他達拉非單獨與聯(lián)合阿法骨化醇治療ED合并低血清25-羥維生素D 的臨床對比分析*

楊 康 張賢生

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科（安徽合肥 230022）

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是泌尿外科常見的疾病，ED 對患者的身心健康、自信心、夫妻生活都會產(chǎn)生不良影響。 研究表明，ED 患者的人數(shù)呈現(xiàn)出不斷增長的態(tài)勢，預計到2025 年，全球ED 患者總?cè)藬?shù)將超過3 億[1]，ED 在我國的發(fā)病率也較高[2]。 研究表明ED 的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如高血壓病、糖尿病[3-4]、冠心病[5]等，都是ED 發(fā)生的危險因素[6-7]，最新的研究表明體內(nèi)維生素D 的水平與ED 的發(fā)生有著密切關(guān)系。 維生素D 在肝臟轉(zhuǎn)化為25- 羥維生素D[25-(OH)D]。 25-(OH)D 在人體內(nèi)存在形式穩(wěn)定，半衰期長，被作為衡量人體維生素D 含量的指標。 對于ED 合并低血清25-(OH)D 患者的治療方法，臨床報道并不多，本研究采用兩種不同方法治療ED 合并低血清25-(OH)D 患者，對治療效果及不良反應進行比較、分析。

資料與方法

一、一般資料

選取安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2011 年8 月到2021 年3 月在泌尿外科門診就診的ED 合并低血清25-(OH)D 患者，全部249 例患者根據(jù)就診順序隨機分為A、B 兩組，A 組112 例，B 組137 例。 納入標準：(1)所有參與研究患者年齡≥40 歲，病程≥1 年；(2)所有參與研究的患者均已婚或有固定性伴侶， 每月至少4 次性生活；(3)配偶或性伴侶對性生活存在不滿意，但尚未產(chǎn)生抵制消極情緒， 如埋怨、 性冷漠等；(4)IIEF-5 評分≤21 分， 肝腎功能、 電解質(zhì)均正常；(5) 治療前血清25-(OH)D＜30 ng/ml；(6)近6 月未接受過免疫抑制劑、維生素D 類藥物治療；(7)對研究知情同意,且簽署知情同意書。 排除標準：(1)伴有嚴重的神經(jīng)及精神疾病、心理疾病、激素水平異常的患者；(2)伴有嚴重肝腎功能不全、高血壓病、冠心病、糖尿病以及對研究用藥過敏的患者；(3)存在泌尿生殖系統(tǒng)炎癥、性欲異?；蚱渌幥o異常勃起等性功能障礙疾病的患者；(4) 伴有生殖器外傷、手術(shù)史，生殖器發(fā)育異?；蛏称骰蔚幕颊撸?5)有長期酗酒史或濫用藥物史的患者；(6) 既往有骨代謝異常疾病史或有高鈣血癥、高磷酸鹽血癥、高鎂血癥的患者。 治療前兩組相關(guān)指標：A 組年齡43-59 歲， 平均53.25+5.29 歲，病程2-5 年，平均3.01+1.84 年,體重指數(shù)(BMI)25.4-29.3 kg/m2,平均27.89+2.58 kg/m2，吸煙83 例，占比74.11%；IIEF-5 值6-18 分，平均10.82±3.17 分；血糖(GLU)3.99-5.87 mmol/L，平均4.72±0.89 mmol/L；總膽固醇(TC)3.01-5.58 mmol/L，平均4.11±1.03 mmol/L；甘油三酯(TG)0.69-1.42 mmol/L，平均1.14±0.28 mmol/L；血清25-(OH)D 水平10.3-22.5ng/mL，平均16.94±3.52ng/mL；血清睪酮(T)水平5.37-17.54nmol/L,平均11.05±3.28nmol/L。B 組年齡41-58 歲，平均52.73+5.16 歲，病程2-4 年，平均2.97+1.72 年,BMI24.9-28.8kg/m2,平均27.53+2.79kg/m2，吸煙105 例， 占比76.64%；IIEF-5 值5-17 分， 平 均10.14±3.25 分；GLU4.03-5.79mmol/L，平均4.67±0.94mmol/L；TC 2.93-5.49 mmol/L， 平 均3.95 ±1.12 mmol/L；TG 0.61-1.49 mmol/L，平均1.09±0.32 mmol/L；25-(OH)D 水平10.9-23.6 ng/mL， 平 均17.08±3.74 ng/mL；T 水 平5.75-18.07 nmol/L,平均10.89±3.57 nmol/L。兩組患者一般資料比較（P＞0.05，表1），臨床資料比較（P＞0.05,表2）差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床資料比較

二、治療方法

A 組口服阿法骨化醇軟膠囊1 粒（每粒含維生素D制劑阿法骨化醇0.25ug），每日1 次，連續(xù)服用45 天；性生活前1 小時內(nèi)口服他達拉非20mg。B 組性生活前1 小時內(nèi)口服他達拉非20mg。囑所有患者治療期間勿服用其他藥物，避免飲酒，吸煙患者每日吸煙不超過20 支。

三、觀察指標

所有患者治療前后分別評估IIEF-5 值。 分別對比治療前后兩組患者血清25-(OH)D 及T 水平,同時評估兩組患者治療期間的不良反應。 將治療效果分為顯效、有效和無效三類，顯效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升≥5 分；有效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升2-4 分；無效為IIEF-5 分值＜22 分，與治療前比較上升≤1 分或甚至低于治療前的分值。治療總有效率=治療顯效率+治療有效率。

四、統(tǒng)計學方法

所得數(shù)據(jù)均采用SPSS24 統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以“±s”表示，組內(nèi)及組間比較行t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組內(nèi)及組間比較采用x2檢驗；檢驗標準設置為a=0.05。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、療效及不良反應

所有患者均完成治療， 療程結(jié)束后均來院復診，結(jié)果如下：A 組顯效44 人，有效54 人，無效14 人；B 組顯效20 人，有效72 人，無效45 人。 A 組患者治療后IIEF-5 值平均為19.53±2.16 分；血清25-(OH)D 平均為40.17±5.32 ng/ml；血清T 平均為27.05±5.49 nmol/L。 B組患者治療后IIEF-5 值平均為16.91±3.02 分； 血清25- (OH)D 平均為18.85±3.91 ng/ml； 血清T 平 均 為11.08±3.62 nmol/L。 兩組患者的不良反應主要有頭痛、消化不良、背痛、肌肉酸痛，癥狀均較輕，所有患者均可耐受，無需特殊處理。 具體不良反應情況如下：A 組共有8 名患者治療期間出現(xiàn)不良反應，占比7.14%。 分別為頭痛3 例、消化不良2 例、背痛2 例、肌肉酸痛1 例；B 組共有11 名患者治療期間出現(xiàn)不良反應， 占比8.03%。 分別為頭痛4 例、消化不良3 例、背痛2 例、肌肉酸痛2 例。

二、組內(nèi)比較

兩組患者治療后的IIEF-5 值與治療前比較均有明顯改善， 差異均有統(tǒng)計學意義，t 值分別為7.56（A組）、5.01（B 組），P 值均＜0.05。A 組治療后的血清25-(OH)D 及T 水平與治療前比較均有明顯提高，差異均有統(tǒng)計學意義，t 值分別為9.47、7.31，P 值均＜0.05。 B組治療后的血清25-(OH)D 及T 水平與治療前比較差異 均 無 統(tǒng) 計 學意 義 (t 值 分 別 為1.67、0.35，P 值 均

＞0.05，表3)

表3 兩組患者治療后組內(nèi)比較

三、組間比較

治療后A 組顯效44 人， 有效54 人， 總有效率87.50%。B 組顯效20 人，有效72 人，總有效率67.15%。A 組的顯效率和總有效率明顯高于B 組， 差異有統(tǒng)計學意義，X2=3.94，P＜0.05，A 組血清25- (OH)D 平均為40.17±5.32ng/mL，B 組為18.85±3.91ng/mL，兩組比較差異 有統(tǒng) 計 學 意 義，t=9.35，P＜0.05；A 組 血 清T 平 均 為27.05±5.49nmol/L，B 組為11.08±3.62nmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=8.14，P＜0.05，表4)。

表4 兩組患者治療后組間比較

討 論

近年來，研究發(fā)現(xiàn)低血清25-(OH)D 是ED 發(fā)生的危險因素[8-9]，當血清25-(OH)D 水平低于20ng/ml 時，會增加ED 的發(fā)病率，而當血清25-(OH)D＞35ng/ml 可降低ED 的發(fā)病率[10]。機體處于低血清25-(OH)D 水平時，其抑制血管細胞粘附分子和膜型基質(zhì)金屬蛋白酶的表達作用減弱， 誘導血栓調(diào)節(jié)蛋白及抗凝血酶的表達作用也減弱， 血管內(nèi)皮細胞損傷誘導的血小板活化和聚集作用增強，同時白細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用增強，更容易引起動脈粥樣硬化及血栓形成， 最終導致ED。血清25- (OH)D 水平的降低一方面會通過加重血管內(nèi)皮的氧化應激反應，損傷血管內(nèi)皮細胞，導致陰莖海綿體血管竇中的一氧化氮（NO）合成減少、利用降低，阻礙NO/cGMP 信號通路； 又會增強RhoA/Rho 激酶活性，使得陰莖海綿體平滑肌收縮增強，導致陰莖動脈收縮，使得流入陰莖的血流減少；另一方面還會通過抑制NO 和前列環(huán)素I2的釋放，增加活性氧的產(chǎn)生，引起促炎性細胞因子和血小板粘附分子的表達， 增強了氧化應激作用，損傷血管內(nèi)皮細胞并導致動脈粥樣硬化，最終導致ED 的發(fā)生[11]。 血清25-(OH)D 水平的降低不僅會使血管內(nèi)皮細胞NF-KB 及白介素6 的表達增加，通過誘導機體增強炎癥反應和免疫反應， 使得血管內(nèi)皮細胞功能受到損害，最終導致ED；還會引起血管鈣化。血管平滑肌細胞的增殖是動脈粥樣硬化過程當中的一個階段，25-(OH)D 可以抑制血管平滑肌細胞的增殖，當血清25-(OH)D 水平低時，會引起動脈粥樣硬化增加，最終誘發(fā)因陰莖動脈狹窄而導致的ED[12]。 本次研究結(jié)果表明，對ED 合并低血清25-(OH)D 水平的患者，他達拉非聯(lián)合阿法骨化醇的治療效果優(yōu)于單獨應用他達拉非，我們分析，導致差異的主要原因可能在于單獨應用他達拉非并不能有效提高血清25-(OH)D 的水平，而聯(lián)合用藥則明顯提高了體內(nèi)血清25- (OH)D 的水平,不僅使得低血清25-(OH)D 時陰莖動脈收縮，流入陰莖的血流量減少的情況得到了改善， 還有效減輕了對血管內(nèi)皮細胞的損傷，并減輕了因體內(nèi)血清25-(OH)D 低而導致的炎癥反應和免疫反應，最終改善了患者的癥狀。此外， 阿法骨化醇有促進血管鈣化抑制物胎球蛋白A生成的作用， 補充阿法骨化醇可以起到有效抑制血管壁鈣化的作用，從而緩解了動脈粥樣硬化，減輕了陰莖動脈狹窄，進而改善ED。

低血清25- (OH)D 水平對性腺功能也有抑制作用，血清25-(OH)D 水平與總T 水平及游離T 水平均呈正相關(guān)[13]，血清25-(OH)D 降低的水平與性腺功能減退的水平和血清T 下降的水平呈正相關(guān)。 動物實驗表明，給小鼠喂食缺少維生素D 的食物，其睪丸中睪酮合成酶活性下降，血清和睪丸中的T 水平降低[14]。 給大鼠喂食維生素D312 周后，其體內(nèi)T 的合成顯著增加[15]。另一項研究表明,將小鼠的維生素D 受體基因敲除，小鼠將出現(xiàn)睪丸功能減退，這也表明缺乏維生素D 與睪丸功能減退兩者呈正相關(guān)。 而睪丸功能的減退、血清T 水平的降低則讓ED 發(fā)生的概率大為增加[16]。 通過本次研究，我們發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合用藥組治療后血清T 水平明顯高于治療前，且兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義，表明補充阿法骨化醇能有效提高體內(nèi)T 的含量，使得原本低血清25-(OH)D 對性腺功能的抑制作用大大減少，從而有效改善了ED。

綜上所述， 對于ED 合并低血清25- (OH)D 的患者， 他達拉非聯(lián)合阿法骨化醇治療不但能明顯改善患者低血清25- (OH)D 的狀況， 還能有效提高體內(nèi)T 水平，療效優(yōu)于單獨應用他達拉非，不良反應少且輕微，值得臨床應用。