恩扎盧胺治療前列腺癌的研究進展*

李 緒 蒲九州 劉 帥 董治龍

蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所（甘肅蘭州 730000）

恩扎盧胺作為第二代雄激素受體阻斷劑， 于2012年8 月31 日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局 （U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于治療化療后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC） 患者， 于2014 年9 月10日被批準用于未接受化療的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC） 患者一線治療，現(xiàn)已批準用于mCRPC、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌

（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，nm-CRPC）和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者。 本文將結合恩扎盧胺在前列腺癌（prostate cancer，PCa）不同疾病階段中的臨床應用研究， 對恩扎盧胺治療前列腺癌的研究進展作一綜述。

一、恩扎盧胺治療前列腺癌的藥理機制

恩扎盧胺是基于PCa 模型中雄激素受體（androgen receptor，AR）過度激活機制而研發(fā)的非甾體類藥物，可與雄激素競爭性結合AR，抑制AR 向核內(nèi)移位，影響AR 與DNA 結合及基因轉(zhuǎn)錄表達。 恩扎盧胺通過靶向上述AR 通路的3 個關鍵階段， 干擾共刺激分子的募集，進而抑制癌細胞增殖并促進其凋亡[1]。 相比第一代藥物比卡魯胺， 恩扎盧胺與AR 具有更高的親和力[1]，是比卡魯胺的5-8 倍，且沒有激動劑活性[2]。 研究證實，對于是否進行過化療[3]，和是否伴有轉(zhuǎn)移的患者[4]，恩扎盧胺都具有顯著的抗腫瘤活性。 Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示出其對血清前列腺特異性抗原 （prostate specific antigen，PSA）的顯著控制力，且患者對其耐受性良好[1]。

二、恩扎盧胺治療mHSPC 患者

mHSPC 對雄激素剝奪治療 （androgen deprivation therapy，ADT）敏感，早期接受ADT 有助于降低患者出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫風險。 ARCHES[5]研究是一項隨機、雙盲、Ⅲ期試驗，入組1150 名（恩扎盧胺組574 名，安慰劑組576 名）患者，主要觀察影像學無進展生存期。在ARCHES[5]研究中，恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療mHSPC 患者能降低61%（HR=0.39，95%CI：0.30-0.50，P＜0.001） 的影像學進展和死亡風險， 在不同前列腺體積、是否前期多西他賽治療和不同風險分層[6]亞組中也能夠顯著延長影像學無進展生存時間（radiographic progression-free survival，rPFS）。 ARCHES 研究事后分析[7]顯示恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療mHSPC 患者，可改善發(fā)生骨轉(zhuǎn)移（伴有或不伴有淋巴結轉(zhuǎn)移）患者的rPFS，但對出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的療效可能有限。 無論腫瘤轉(zhuǎn)移情況如何， 恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療都能提高患者PSA 緩解率，延遲PSA 進展。 在另一項開放標簽、隨機化、Ⅲ期試驗——ENZAMET[8]研究中，恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療能顯著改善患者3 年PSA 無進展生存率（67%vs37%，HR=0.39，95%CI：0.33-0.47；P＜0.001）和臨床 無 進 展 生 存 率 （68%vs41% ，HR=0.40，95%CI：0.33-0.49，P＜0.001），與單純ADT 治療相比，3 年總生存率顯著提高（80%vs 72%，HR=0.67，P＜0.002）。 恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療， 使患者總生存期 （overall survival,OS）獲益明顯[9]，且明顯延遲嚴重疼痛出現(xiàn)時間，降低包括高腫瘤負荷患者的疼痛程度，延緩生活質(zhì)量惡化，使其具有更高的生活質(zhì)量（quality of life,QOL）[10]。 綜上，恩扎盧胺對mHSPC 患者療效顯著， 能夠延緩疾病進展，降低死亡風險，應盡早給予恩扎盧胺治療。

三、恩扎盧胺治療nmCRPC 患者

恩雜魯胺可顯著延遲nmCRPC 患者疾病進展及PSA 進展，并延長患者無轉(zhuǎn)移生存時間（metastasis-free survival，MFS）、PSA 倍增時間（prostate specific antigen doubling time，PSADT）以及開啟新的治療時間，明顯提高患者QOL 并改善疾病預后。PROSPER 研究[11]旨在對比恩扎盧胺與安慰劑治療nmCRPC 患者的療效及安全性，入組1401 名患者均接受促性腺激素釋放激素激動劑治療或既往接受過雙側睪丸切除術， 且PSADT≤10月、PSA≥2ng/ml，其中1395 名（恩扎盧胺組930 名vs安慰劑組465 名） 患者接受了不少于1 次研究藥物治療。 結果顯示恩扎盧胺聯(lián)合ADT 治療PSADT≤10 月的nmCRPC 患者， 能降低71%的轉(zhuǎn)移和死亡風險（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35，P＜0.001）， 延 遲33.3 月（37.2 月vs 3.9 月，HR=0.07，P＜0.001）出現(xiàn)PSA 進展[11]。對PSADT≤6 月的患者，恩扎盧胺同樣具有很好療效[12]。對PROSPER 研究進一步隨訪也發(fā)現(xiàn)，恩扎盧胺延長患者MFS 和中位OS（67 月vs 56.3 月），延遲開始新的抗腫瘤治療時間（66.7 月vs 19.1 月，HR=0.29）[13]。 恩扎盧胺降低患者27%的死亡風險 （HR=0.73，95%CI：0.61-0.89，P=0.001）[14]，且其療效在試驗亞組中普遍一致。 恩扎盧胺治療nmCRPC 患者療效顯著，因此，對于常規(guī)影像技術診斷的nmCRPC 患者，應盡早使用恩扎盧胺治療。

四、 恩扎盧胺治療未化療的mCRPC 患者

當前中國mCRPC 患者的一線治療方案集中在新型內(nèi)分泌藥物治療和多西他賽化療。 在此之前，已對作為新型內(nèi)分泌藥物之一的恩扎盧胺進行過大量研究。PREVAIL[15]研究顯示： 恩扎盧胺延長中位OS 2.2 月（32.4 月vs 30.2 月）， 在第22 月時能降低29%（HR=0.71，95%CI：0.60-0.84，P＜0.001）的死亡風險，并且顯著提高rPFS，使更高比例患者PSA 下降幅度超過50%（78%vs0.3%，P＜0.001）， 使嚴重不良事件延遲9 月出現(xiàn)。PREVAIL 研究的拓展分析[16]顯示：恩扎盧胺減少68%的影像學進展和死亡風險（HR=0.32，95%CI：0.28-0.37，P＜0.0001），在中位rPFS 和中位OS 上具有明顯優(yōu)勢。恩扎盧胺降低23%（HR=0.77，95%CI：0.67-0.88，P=0.0002）的死亡風險。 恩扎盧胺對有骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或僅有淋巴結轉(zhuǎn)移的患者都有積極療效，在不同骨轉(zhuǎn)移負荷的患者中都觀察到rPFS 獲益， 但是對于骨骼轉(zhuǎn)移病灶≥4且伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者未發(fā)現(xiàn)OS 獲益[17]。Armstrong 等[18]對患者進行5 年以上的隨訪研究顯示：在安慰劑組后續(xù)接受多西他賽（65%）、 阿比特龍（54%）、 恩扎盧胺（43%）治療的情況下，恩扎盧胺組仍能減少17%的死亡風險（HR=0.83，95%CI：0.75-0.93，P＜0.001），延長中位OS 5 月。 長期隨訪顯示，恩扎盧胺能使未化療的mCRPC 患者顯著獲益，可作為mCRPC 患者一線用藥。

五、恩扎盧胺治療化療后的mCRPC 患者

盡管化療顯著延長了患者生存時間，但中位OS 仍不理想。 新型內(nèi)分泌治療藥物恩扎盧胺為化療后的mCRPC 患者帶來了希望。 AFFIRM[19]研究顯示：恩扎盧胺治療化療后進展的mCRPC 患者，能延長中位OS 4.8月 （18.4 月vs13.6 月）， 降低37%（HR=0.63，95%CI：0.53-0.75，P＜0.001）的死亡風險，生存獲益明顯。 在PSA下降≥50%的比例、 軟組織緩解率、QOL 改善率、至PSA 上升時間、rPFS、 至第一次出現(xiàn)骨骼相關事件時間、 至嚴重不良反應出現(xiàn)時間等方面具有明顯優(yōu)勢[19]。恩扎盧胺為PCa 患者的治療帶來了更多選擇， 可以作為化療后mCRPC 的后線用藥之一。

六、恩扎盧胺治療PCa 的常見不良反應

恩扎盧胺治療PCa 常見的不良反應包括：疲勞、背痛、便秘、關節(jié)痛[16]。 一些研究發(fā)現(xiàn)恩扎盧胺增加癲癇、高血壓、心血管疾病、記憶障礙、體重減輕[13]和不寧腿綜合征[20]等發(fā)病率，亦有光毒性皮疹[21]、急性心肌炎[22]、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lungdisease,ILD）[23]等少見不良反應報導。 來自真實世界的研究指出，單用恩扎盧胺較應用阿比特龍聯(lián)合潑尼松更易發(fā)生疲勞， 且程度更嚴重[24]，長達12 月的觀察性研究也得出同樣結論[25]。 恩扎盧胺具有增加心血管不良事件的潛在可能， 使患者短期死亡率增加[26]，也是PROSPER[14]研究中最常見導致患者死亡的嚴重不良事件。 Armstrong 等[18]認為心血管危險事件的增加與患者使用恩扎盧胺的生存獲益取得平衡。 其原因可能與恩扎盧胺一線治療時間更長有關。鑒于以上研究和分析， 在患者使用恩扎盧胺期間需注意隨訪，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應并予以診治。

七、展望

恩扎盧胺對處于不同疾病階段的PCa 患者都有明顯治療作用，但仍不可避免出現(xiàn)耐藥性和疾病進展。 臨床實踐中聯(lián)合3,3'-二吲哚甲烷、 褪黑素等治療可能改善PCa 細胞對恩扎盧胺的敏感性，推遲耐藥性出現(xiàn)。 未來 可 深 入 開 展PCa 中BCL-2、IKKB、YAP1、ACAT1、MAP3K11、PSMD12、KIF-15、AR-V7 等 與 恩 扎 盧 胺 耐藥性發(fā)生及恩扎盧胺誘導PCa 細胞神經(jīng)內(nèi)分泌分化的基礎研究，以加強恩扎盧胺對PCa 患者的療效，減少不良反應發(fā)生。 現(xiàn)有Ⅱ期研究和單中心回顧分析顯示恩扎盧胺聯(lián)合針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑（阿替利珠單抗、替雷利珠單抗等）治療mCRPC 患者有效，不良反應可控；亦有Ⅲ期研究顯示恩扎盧胺聯(lián)合PARP抑制劑（TALA 等）治療mCRPC 患者具有抗腫瘤活性，且安全性可控。 雖然現(xiàn)有研究提示，恩扎盧胺聯(lián)合針對PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑或聯(lián)合PARP 抑制劑可能具有較好的療效，但仍需多中心大樣本隨機、對照研究證實。 恩扎盧胺與其他治療的聯(lián)合應用將為PCa患者帶來曙光。