433例肺血栓栓塞癥患者血液C-反應(yīng)蛋白、抗凝血酶和纖維蛋白原及血液學(xué)變化特點(diǎn)分析

譚 雍，嚴(yán) 敏，程 珍，潘湘濤（蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院，江蘇太倉 215400）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），是一種嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可以致殘和危及生命的并發(fā)癥，近年來有日益增多的趨勢。PTE 和DVT 是一個(gè)疾病過程在機(jī)體不同部位、疾病不同階段的不同表現(xiàn)，而引起PTE 的血栓絕大部分來源于DVT。臨床上PTE發(fā)病急、病情重，死亡率很高。因此深入研究PTE 的發(fā)病機(jī)制、臨床和檢驗(yàn)檢查變化特點(diǎn)對臨床有效預(yù)防、治療有重要意義。本文就433例PTE 患者的C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、抗凝血酶（antithrombin，AT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)B）等凝血指標(biāo)和血液學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行綜合分析，探討與PTE 發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料 2015年1月1日～2019年12月31日蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院住院治療的出院患者共270 983 人次，經(jīng)螺旋CT 肺功能動(dòng)脈造影（computed tomography pulmonary angiogrophy,CTPA）確 診的PTE 患者433例（不包括同一患者多次反復(fù)住院病例）。其中男性259 例、女性174 例，年齡18.0～96.0 歲（平均71.3 歲）。另以同期28 例健康正常人作為對照組，其中男性18 例、女性10 例，年齡28～43 歲（平均38.5 歲）。排除腫瘤栓塞、羊水栓塞和脂肪栓塞等非靜脈血栓栓塞病例。

1.2 研究方法 根據(jù)醫(yī)院VTE 網(wǎng)絡(luò)提供的2015年1月1日～2019年12月31日期間本院出院的住院VTE 病例數(shù)據(jù)，再通過醫(yī)院病案中心調(diào)閱全部相關(guān)病歷，查閱超聲或CTPA，血漿D 二聚體（D-D）、CRP，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ，簡稱AT）、FB 等檢查，以及血紅蛋白（Hb）、白細(xì)胞（WBC）和血小板（PLT）計(jì)數(shù)等檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，有明確診斷依據(jù)的433例PTE 病例納入本研究中。排除腫瘤栓塞、羊水栓塞、脂肪栓塞等非靜脈血栓栓塞病例。全部病例采集病歷號、姓名、性別、年齡、住院科室、原發(fā)疾病、誘發(fā)因素、發(fā)生部位、有無預(yù)防措施、相關(guān)檢驗(yàn)檢查結(jié)果、治療方式及預(yù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組之間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病情況與臨床特征 ①2015～2019年全院出院總病例數(shù)為270 983 人次，其中PTE 433例（1.60‰）,包括單純PTE 350 例（80.83%），PTE并發(fā)DVT 83 例（19.17%）。年齡＜40 歲15 例（3.46%），＞60 歲362 例（83.60%）。按收住或PTE 發(fā)生時(shí)所在科室統(tǒng)計(jì)，非手術(shù)科室（360 /145 491，占0.25%）明顯多于手術(shù)科室（73/125 492，占0.06%），有可比性（χ2=151.29，P＜0.001）。②PTE 發(fā)生部位為雙側(cè)肺動(dòng)脈122 例，右肺動(dòng)脈184 例和左肺動(dòng)脈主干127 例。③原發(fā)疾病主要為惡性腫瘤（106 例）、外傷骨折（87 例）、手術(shù)相關(guān)（69 例）和感染（101 例）等。其次較多的為冠心病、腦梗死、腎病等，少數(shù)為免疫性血小板減少癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、農(nóng)藥中毒等。④存在高危因素患者中，高血壓251 例、吸煙183 例和糖尿病198 例（其中高血壓并發(fā)糖尿病130 例）。⑤誘發(fā)因素主要為因病制動(dòng)或臥床、高凝狀態(tài)和導(dǎo)管相關(guān)等，多數(shù)患者同時(shí)存在多種誘發(fā)或高危因素。⑥PTE 患者只要及時(shí)診斷和治療，預(yù)后一般較好，本組中治愈好轉(zhuǎn)352 例（81.29%），惡化未愈和自動(dòng)出院73例（16.86%），死亡8 例（1.85%）。

2.2 血漿D-D 檢測結(jié)果 有D-D 記錄的432 例，發(fā)病時(shí)D-D 測定值為230.00～80 000.00μg/L，其中升高412 例、正常20 例，無記錄1 例。正常20 例中，入院后復(fù)查比PTE 發(fā)病時(shí)更高的有13 例。本院正常參考值0～550.0μg/L。

2.3 CRP 測定結(jié)果 有CRP 記錄資料的共379 例，CRP 測定結(jié)果為0.3～813.2mg/L，其中CRP 升高288 例、正常91 例，無記錄54 例。本院正常參考值0.1～10.0mg/L。

2.4 AT，F(xiàn)B 及其它凝血指標(biāo)檢測結(jié)果 見表1。AT 降低109 例（25.17%），F(xiàn)B 升高102 例（23.56%），其它凝血指標(biāo)無特殊異常變化。

表1 433例PTE 及各項(xiàng)凝血指標(biāo)檢測結(jié)果（n）

2.5 血液學(xué)指標(biāo)測定結(jié)果 見表2。其中Hb 正常275 例，降低152 例和升高6 例。PLT 正常328 例，降低53 例和升高52 例。WBC 正常293 例，降低35 例和升高105 例。

表2 433例PTE 患者與對照組各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)測定結(jié)果

2.6 相關(guān)分析

2.6.1 CRP與PLT，D-D，AT和FB之間的相關(guān)性分析：CRP 與PLT 和FB 呈正相關(guān)（r=0.102 6，t=2.011 8,P＜0.05；r=0.536 0，t=12.293 6，P＜0.001）；CRP 與AT呈負(fù)相關(guān)（r= - 0.200 5，t= 4.010 0，P＜0.01）。CRP與D-D 無相關(guān)性（r=0.079 1，t=1.551 0,P＞0.05）。

2.6.2 AT 和FB 與PLT，D-D 的相關(guān)性分析：FB與PLT 呈正相關(guān)（r=0.211 0,t=4.220 0，P＜0.01，與D-D 無相關(guān)性（r= -0.065 8,P＞0.05）。AT 與PLT 和D-D 均無相關(guān)性（r=0.079 8，r=0.006 6，均P＞0.05）。

3 討論

血管內(nèi)皮損傷、血流滯緩、血液高凝狀態(tài)是血栓形成的三要素，而有糖尿病、高血壓、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病的患者更易發(fā)生[1]，手術(shù)和腫瘤靶向治療也可增加VTE 的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。美國PTE年發(fā)病率為1.17‰，而國內(nèi)的研究報(bào)道住院患者的發(fā)生率1.45‰[3]，本文為1.60‰，基本一致。本組資料中的PTE 患者栓塞好發(fā)部位、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等均與文獻(xiàn)[1-4]報(bào)道的結(jié)果相一致。另有報(bào)道[4-5]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的PTE 患者病死率高達(dá)25.0%～30.0%，因此臨床上應(yīng)高度重視PTE。

本研究中，95.15%的PTE 患者血漿D-D 升高，而少數(shù)患者雖然PTE 發(fā)生時(shí)D-D 低于正常，但均較入院時(shí)明顯升高，說明動(dòng)態(tài)觀察D-D 的變化對PTE 的診斷有一定意義[6]。另外，D-D 與CRP，AT 和FB 均無相關(guān)性，說明D-D 升高與炎癥反應(yīng)因子和凝血因子之間的關(guān)系不大，并不是PTE 的發(fā)生原因，而是PTE 發(fā)生后的一種表現(xiàn)。

本組資料中，CRP 升高的患者高達(dá)75.99%，提示其可能與PTE 的發(fā)生有關(guān)。有認(rèn)為CRP 與動(dòng)脈血栓有關(guān)，而與VTE 關(guān)系不明確[7]，但更多的證據(jù)顯示CRP 與PTE 是相關(guān)的。本研究中25.17%的患者AT 降低，同時(shí)23.56%的患者FB 升高，而PT，APTT，TT 和INR 均無明顯的變化，這些變化提示AT，F(xiàn)B 與PTE 的發(fā)生有關(guān)；進(jìn)一步分析AT 與CRP 呈負(fù)相關(guān)，而FB 與CRP 呈正相關(guān)，提示由于CRP 的升高而導(dǎo)致AT 的下降和FB 的升高，進(jìn)一步證明AT，F(xiàn)B 是PTE 的發(fā)生原因之一。有報(bào)道[8]顯示在免疫性疾病中炎癥刺激因子CRP，腫瘤壞死因子α（TNFα）與自身IgM 抗體一樣，可以促進(jìn)凝血，導(dǎo)致凝血因子水平升高并形成DVT。FALANGA 等[9]的研究也表明CRP，TNFα，白介素-6（IL-6）刺激FB 等凝血因子在炎癥性疾病中水平升高，導(dǎo)致DVT 形成。CRP水平升高，促使FB很容易地轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，使纖維蛋白水平升高，血黏度升高從而形成DVT[10]。ESMON 等[11]證實(shí)IL-6 和CRP 升高引起PLT 增多和FB 升高，同時(shí)AT 降低。ZHANG 等[12]對182 例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)有微血管并發(fā)癥患者的IL-6，CRP 和FB均高于無血栓組，并且CRP 與FB 呈正相關(guān)。以上文獻(xiàn)結(jié)果均與本研究相一致。可見，CRP 升高后進(jìn)一步引起AT 降低和FB 升高是導(dǎo)致PTE 發(fā)生的重要因素。

PLT 計(jì)數(shù)分別有12.24%的患者降低和12.01%的患者升高，變化不一，這可能與患者所處于的不同炎癥狀態(tài)相關(guān)。通常認(rèn)為嚴(yán)重感染時(shí)PLT 減少、慢性感染（如結(jié)核、骨髓炎或亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等）則PLT 會(huì)升高。2/3 的細(xì)菌性敗血癥患者PLT減少，1/3 患者則明顯減少（＜30.0×109/L）[13]。本研究顯示PLT 與CRP 有較低的相關(guān)關(guān)系，文獻(xiàn)資料[11]也顯示CRP 可以促使PLT 升高，另外PLT 與FB 也呈正相關(guān)，因此也提示PLT 的變化與炎癥有關(guān)，并且PLT 計(jì)數(shù)的升高與PTE 發(fā)生有關(guān)。當(dāng)然，PLT 計(jì)數(shù)減少的患者也可能發(fā)生PTE，已有研究證實(shí)PLT 減少并不能阻止PTE 的發(fā)生[11]。本研究中有5 例免疫性血小板減少癥患者發(fā)生PTE 時(shí)PLT計(jì)數(shù)均低于80.0×109/L，最低1 例為28.0×109/L，說明PLT 減少患者也會(huì)發(fā)生PTE。

Hb 和WBC 的變化不一。本研究中PTE 患者Hb 明顯低于對照組（P＜0.01），這與CRP 升高有關(guān)。我們以往的研究已經(jīng)證實(shí)IL-6 和CRP 升高，導(dǎo)致鐵調(diào)素表達(dá)增多，并引起鐵失利用而最終引起貧血[14-15]。而WBC，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)雖然都高于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從本研究和結(jié)合文獻(xiàn)來看，Hb 和WBC 的變化并不是PTE的發(fā)生原因。至于淋巴細(xì)胞的變化與PTE 的真實(shí)關(guān)系，還有待于進(jìn)一步深入研究。

總之，PTE 患者凝血和血液學(xué)指標(biāo)有一定的異常特征變化，即CRP 升高引起AT 降低、FB 升高和PLT 升高等一系列的變化，并與PTE 的發(fā)生有密切關(guān)系，值得今后進(jìn)一步深入研究。