外周血NLR聯(lián)合PLR對動脈粥樣硬化性腦梗死診斷及預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的價(jià)值研究

袁 丹，郭曉敏，劉 波（陜西省人民醫(yī)院.神經(jīng)內(nèi)二科；.超聲科，西安 710068）

動脈粥樣硬化性腦梗死（atherosclerotic cerebral infarction，ACI）是神經(jīng)科最常見的缺血性腦血管疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)[1]。動脈粥樣硬化病變（atherosclerosis，AS）是ACI 的重要原因，約30%的ACI 患者是由于不穩(wěn)定的頸動脈斑塊破裂繼發(fā)血栓引起[2]。炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展和隨后的斑塊破裂的各個(gè)階段都起著作用[3]。研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一種簡單、易得的復(fù)合炎癥標(biāo)志物，與心腦血管的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4-5]?？赡茏鳛榕R床判斷動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和發(fā)展的生物標(biāo)志物[6]。血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）作為動脈粥樣硬化炎癥的新型標(biāo)志物，既可反映凝血功能的亢進(jìn)，也可反映炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，已被確定為心血管疾病的預(yù)測因素[7]。本研究嘗試探究聯(lián)合NLR 與PLR 在診斷ACI 與預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的價(jià)值，旨在為臨床提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取陜西省人民醫(yī)院2020年1月～2021年1月ACI 患者共54 例，男性37 例，女性17 例，年齡36～79 歲，平均年齡62.69±9.62 歲。選取同期健康體檢者65 例作為對照組，男性38 例，女性27 例，年齡31～83 歲，平均年齡65.71±10.75歲。兩組研究對象之間性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018 版》的ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②首次發(fā)?。虎郯l(fā)病至入院時(shí)間＜3 天；排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血患者；②近半年內(nèi)有嚴(yán)重感染、嚴(yán)重外傷、手術(shù)、使用免疫制劑或糖皮質(zhì)激素病史；③精神疾病患者；④嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者；⑤既往血液病、腫瘤病史；⑥近60 天內(nèi)服用降脂藥物；⑦不能配合完成研究者。所有入組研究對象均簽署知情同意書并且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 儀器與試劑 Supersonic Imagine Aixplore 彩色多普勒超聲儀（法國）；SYSMEX XN-2000 分析儀及配套試劑（日本）；Beckman Coulter AU5800 全自動生化分析儀及配套試劑（美國），所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 方法 血細(xì)胞測定：所有研究對象均于早晨空腹采集肘靜脈血3ml 于抗凝管中，采用SYSMEX XN-2000 全自動血液分析儀檢測中性粒細(xì)胞數(shù)（NEU）、淋巴細(xì)胞數(shù)（LYM）和血小板計(jì)數(shù)（PLT），計(jì)算NLR（NLR=中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值），PLR（PLR=血小板絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值）；血脂測定：所有研究對象均于早晨空腹采集肘靜脈血3ml，采用Beckman Coulter AU5800 全自動生化分析儀檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL），操作嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行。對每例入組患者行頸動脈超聲檢查，記錄斑塊的位置、大小及回聲、斑塊表面以及彩色多普勒血流信息。穩(wěn)定斑塊：斑塊內(nèi)部回聲為強(qiáng)回聲，伴或不伴有聲影。易損斑塊：內(nèi)部回聲為弱回聲，或等回聲，或內(nèi)部回聲不均勻。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；采用受試者工作（ROC）曲線分析診斷價(jià)值；通過多因素Logistic 回歸分析NLR，PLR 與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死組與對照組患者檢驗(yàn)指標(biāo)對比 見表1。用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析兩組患者TC，TG，LDL-C水平，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，腦梗死組HDL-C水平低于對照組(P＜0.05)，腦梗死組NLR，PLR水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。

表1 兩組一般臨床資料比較(±s)

表1 兩組一般臨床資料比較(±s)

項(xiàng)目腦梗死組（n=54）對照組（n=65）t 值P 值TC（mmol/L ）4.06±0.923.99±1.220.3690.713 TG（mmol/L ）1.39±0.501.40±1.10-0.0330.974 HDL（mmol/L ）0.97±0.191.16±0.32-3.8930.000 LDL-C（mmol/L）2.38±0.752.22±0.911.0280.306 NLR3.16±0.172.23±0.124.7230.000 PLR133.45±5.02111.04±7.562.1500.034

2.2 NLR，PLR 單獨(dú)及聯(lián)合診斷價(jià)值 見圖1。繪制NLR，PLR 以及二者聯(lián)合診斷ACI 的ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)NLR，PLR 聯(lián)合診斷的AUC 0.779（95%CI 為0.677～0.881），最佳診斷敏感度為50.0%，特異度為96.2%，優(yōu)于NLR，PLR 單獨(dú)的診斷價(jià)值。NLR 診斷ACI 的AUC 為0.764（95%CI 為0.658～0.871），當(dāng)血清NLR＞3.236 時(shí)，其診斷敏感度為59.4%，特異度為88.5% ；PLR 診斷ACI 的AUC 為0.762（95%CI 為0.661～0.863），當(dāng)PLR＞103.615 時(shí)，其診斷敏感度為90.6%，特異度為63.5%。

圖1 NLR，PLR 單獨(dú)、聯(lián)合診斷ACI 的ROC 曲線

2.3 不同穩(wěn)定性斑塊患者TC，TG，HDL，LDL-C，外周血NLR 及PLR水平比較 見表2。三組患者TC，TG，HDL 和LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；不同穩(wěn)定性斑塊患者外周血NLR，PLR水平相比，易損斑塊患者NLR，PLR水平＞穩(wěn)定斑塊患者＞無斑塊患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 不同穩(wěn)定性斑塊患者NLR，PLR水平比較(x ± s)

2.4 影響斑塊穩(wěn)定性的多元Logistic 回歸分析 見表3。經(jīng)Logistic 回歸分析，NLR 是易損性斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），PLR 不是易損性斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 不同頸動脈粥斑塊性質(zhì)影響因素的多元Logistic 回歸分析

3 討論

動脈粥樣硬化（AS）是缺血性腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理機(jī)制，是一種慢性炎癥過程，由修飾的脂蛋白、炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用引起，多種炎性細(xì)胞參與了AS 的發(fā)生和發(fā)展[9]。外周血NLR，PLR 作為系統(tǒng)性炎癥新的生物標(biāo)志物，因其簡單、易得、廉價(jià)等優(yōu)勢，在進(jìn)一步明確與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度及對ACI 的診斷價(jià)值尤為重要。

中性粒細(xì)胞通過與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如髓過氧化物酶（MPO）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等，促進(jìn)了脂質(zhì)沉積，并可攻擊內(nèi)皮下基底膜，導(dǎo)致纖維帽變薄，進(jìn)而發(fā)生斑塊破裂、血栓形成[10]。在缺血性卒中發(fā)生時(shí)，中性粒細(xì)胞釋放的神經(jīng)毒性物質(zhì)導(dǎo)致側(cè)支組織破壞，血腦屏障破壞[11]。在AS 的形成過程中，內(nèi)皮的損傷啟動了動脈粥樣硬化過程，同時(shí)刺激血小板活化、聚集，并誘導(dǎo)激活炎癥反應(yīng)。應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞的重新分布以及凋亡均可引起淋巴細(xì)胞減少，進(jìn)而促進(jìn)斑塊的形成[12]。以上機(jī)制表明中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)大約20%的缺血性卒中起源于頸動脈斑塊[13]，易損斑塊更與缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，易損斑塊表現(xiàn)為：①斑塊破裂或潰瘍型斑塊；②存在脂質(zhì)核心或斑塊內(nèi)出血；③超微血管成像技術(shù)提示斑塊內(nèi)存在新生血管[14]。研究表明[15]，在頸動脈高度狹窄的患者中，缺血性卒中的發(fā)生與斑塊特征是密切相關(guān)的，如潰瘍性斑塊、斑塊內(nèi)出血（IPH）和纖維帽破裂（FCR），這些斑塊特征有助于對斑塊風(fēng)險(xiǎn)和梗死嚴(yán)重程度的分層，并且無論管腔狹窄程度如何，易損斑塊的破裂都會觸發(fā)血栓栓塞以及隨后缺血性事件的發(fā)生。

本研究討論了外周血NLR，PLR 與ACI 及頸部血管斑塊易損性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACI 患者外周血NLR，PLR 呈高水平狀態(tài)，提示NLR，PLR 升高參與ACI 的發(fā)生發(fā)展，在ROC 回歸分析中得出聯(lián)合應(yīng)用NLR，PLR 有助于ACI 的早期診斷。既往研究表明[12,16]，NLR，PLR 作為全身炎癥標(biāo)志物，在預(yù)測心肌梗死和冠心病(CAD)高風(fēng)險(xiǎn)具有較高的價(jià)值。陳紹輝等[17]發(fā)現(xiàn)外周血NLR，PLR 的升高與急性腦梗死具有相關(guān)性，與我們研究結(jié)果一致，這將有利于對腦梗死的早期診斷和監(jiān)測，指導(dǎo)臨床開展早期治療。本研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊組的NLR，PLR水平高于穩(wěn)定斑塊組，提示外周血NLR，PLR水平的升高可能是評估斑塊易損性質(zhì)的一個(gè)重要標(biāo)志，并且發(fā)現(xiàn)外周血NLR水平的升高是頸動脈易損性斑塊的危險(xiǎn)因素。有關(guān)炎性細(xì)胞與頸動脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)，既往有很多研究證明。在對頸內(nèi)動脈狹窄的人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外周血NLR 與PLR水平的升高與癥狀性頸內(nèi)動脈狹窄顯著相關(guān)，并可作為頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測因子[13]。YüKSEL 等[18]通過對頸動脈狹窄患者的NLR水平進(jìn)行研究，提出NLR 的升高可作為評價(jià)非鈣化頸動脈斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，NLR水平的增高促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，并進(jìn)一步影響著斑塊的產(chǎn)生，提示外周血NLR水平的升高對易損斑塊的預(yù)測價(jià)值具有重要意義。另有研究發(fā)現(xiàn)[19]外周血PLR水平的升高與心腦血管不良事件的發(fā)生明顯相關(guān)。急性缺血性卒中患者較高的PLR 值反映了斑塊脫落的高風(fēng)險(xiǎn)以及斑塊的不穩(wěn)定性[20]。

綜上所述，NLR，PLR 與動脈粥樣硬化斑塊的形成及易損性密切相關(guān)，同時(shí)聯(lián)合測定兩者的水平，對ACI 的診斷價(jià)值更高，這對臨床的早期識別及治療具有重要意義，但本研究屬于橫斷面、單中心研究，未對患者進(jìn)行后續(xù)隨訪，NLR，PLR水平與ACI 的預(yù)后及復(fù)發(fā)的關(guān)系尚未明確，需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步探究。