血清胸苷激酶1對甲狀腺癌診斷價值的meta分析

劉慧軒 何雅軍

暨南大學附屬廣州紅十字會醫(yī)院檢驗科，廣州 510220

甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率不斷攀升。2016年的流行病學調(diào)查顯示：年齡、性別、地區(qū)、放射線接觸史、碘攝入、家族史等都與甲狀腺癌有關［1］。女性患甲狀腺癌的風險較男性高，且隨著年齡的增長患病率也不斷增高。雖然與其他腫瘤相比，甲狀腺癌比較溫和，但仍給患者帶來不小的心理壓力，嚴重威脅了人們的健康。另外，甲狀腺癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)在治療及預后方面有顯著差異。因此，早期診斷是改善患者預后、提高患者存活率及生存質(zhì)量的重要措施。近年來，因血清學檢查取材方便、檢查結(jié)果易于判別，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中逐漸受到重視。其中，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)血清胸苷激酶1（serum thymidine kinase 1，S-TK1）與甲狀腺癌存在相關關系。但不同研究之間結(jié)果偏差較大，S-TK1 在甲狀腺癌診斷中的作用仍存在爭議。因此，本研究匯總了國內(nèi)外關于S-TK1 診斷甲狀腺癌的相關研究，通過meta 分析的方法，系統(tǒng)評價S-TK1在甲狀腺癌中的診斷價值。

資料與方法

1、文獻來源

計算機檢索PubMed、Web of Science、知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，收集有關S-TK1 檢測在甲狀腺癌診斷中應用的文獻，檢索年限從建庫至2021年4月，同時搜索入選文獻的參考文獻，以獲取更完整的資料。文獻檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，中文檢索詞包括S-TK1、血清胸苷激酶1、甲狀腺癌、甲狀腺腫瘤、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)；英文檢索 詞 包 括TK1、thymidine kinase 1、thyroid cancer、thyroid neoplasms等。

2、文獻納入及排除標準

納入標準：研究S-TK1 在甲狀腺癌診斷中應用的所有文獻；文獻須有組織病理學和/或手術(shù)診斷作為金標準，研究中有正常對照組或甲狀腺良性腫瘤對照組；文獻中可以直接獲取或計算得出四格表資料，包括真陽性數(shù)（true positive，TP）、假陽性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）及真陰性數(shù)（true positive，TN）。

排除標準：排除文摘、綜述、講座和評述類的文獻；排除不符合以上納入標準的文獻；排除重復發(fā)表的研究。

3、文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價

⑴通過閱讀文獻摘要，按照納入標準及排除標準進行初篩，然后通讀可能納入的文獻全文進行二次篩選，確定最終的納入文獻。⑵對每篇納入文獻的基本信息提取匯總，包括作者、發(fā)表年份、研究總例數(shù)、惡性例數(shù)、良性例數(shù)、四格表資料。⑶使用RevMan 5.3中的診斷性試驗準確性質(zhì)量評價工具［2］對納入meta 分析的文獻進行質(zhì)量評價，從病例選擇、待評價試驗、金標準、病例流程和進展情況4 方面進行評價［3］。

4、統(tǒng)計學方法

應用MetaDiSc 1.4 中的總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curves，SROC）平面圖及Spearman相關系數(shù)評估閾值效應。異質(zhì)性分析采用Cochrane-Q檢驗和I2檢驗，當P＜0.05 或I2＞50%，提示研究結(jié)果間存在顯著的異質(zhì)性，需采用隨機效應模型進行分析；否則采用固定效應模型進行分析。合并效應量，得出靈敏度、特異度、似然比、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及95%置信區(qū)間（coincidence interval，CI），計算合并后的受試者工作特征曲線下面積（summary receiver operating character curve area under curve，SROC AUC）。

結(jié) 果

1、檢索結(jié)果

檢索并初步閱讀文獻摘要，排除不符合所研究主題的文獻后，篩選出15 篇可能符合納入標準的文獻；二次篩選排除了綜述及會議文章3 篇。排除了無法從文中獲得四格表資料的文獻2 篇。排除了同一研究數(shù)據(jù)重復發(fā)表的文獻2篇。最終共有8篇文獻納入研究，包括甲狀腺癌組820例、對照組831例，納入文獻的基本信息見表1。

表1 S-TK1對甲狀腺癌診斷價值meta分析的納入文獻基本信息

2、納入文獻質(zhì)量評估

本meta 分析最終的納入文獻質(zhì)量整體較高，所有文獻均屬于診斷性研究而非回顧性研究，大部分研究都納入了標準的研究對象，并采用術(shù)后病理作為診斷甲狀腺癌的金標準。但是未能有效避免以下偏倚：診斷試驗判讀偏倚、檢出偏倚、排除標準偏倚。

3、閾值效應與異質(zhì)性檢驗

S-TK1 診斷甲狀腺癌的SROC 如圖1 所示。結(jié)果不呈“肩臂狀”分布，表明不存在由閾值效應所致的異質(zhì)性。Spearman 相關系數(shù)=-0.571，P=0.139，也表明不存在閾值效應。

合并DOR森林圖見圖2，合并DOR值為11.16（95%CI5.44～22.88），做Cochrane-Q檢驗和I2檢驗得Q=55.00，P＜0.001 和I2=87.3%。這表明存在非閾值效應引起的異質(zhì)性，考慮可能與各研究的病例選擇、STK1 檢測方法、是否預先確定截值、診斷的標準等因素有關，但亞組分析結(jié)果表明其并非導致異質(zhì)性的因素，因此采用隨機效應模型進行分析。

圖2 S-TK1診斷甲狀腺癌合并DOR森林圖

4、合并效應量

各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析（圖3）。合并后靈敏度為73%（95%CI0.70～0.76，601/820），特異度為75%（95%CI0.72～0.78，624/831），陽性似 然 比 為3.63（95%CI2.24～5.90），陰 性 似 然 比0.34（95%CI0.25～0.45）。合并后的SROC AUC 為0.84，靈敏度與特異度交點最大值（Q值）為0.77（圖1）。

圖1 S-TK1診斷甲狀腺癌的SROC平面圖

圖3 血清胸苷激酶1診斷甲狀腺癌合并靈敏度及特異度森林圖

討 論

近年來甲狀腺癌的發(fā)病率不斷攀升，作為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其早期診斷的手段備受關注。目前甲狀腺癌的主要篩查手段是影像學及細針穿刺活檢，其靈敏度與特異度都較高，盡管如此仍有不低的誤診率，且細針穿刺活檢為有創(chuàng)操作，實施起來比較受限。血清腫瘤標志物由于標本容易獲取、操作簡單、可重復性強，在甲狀腺癌診斷方面逐漸受到重視。

胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）也稱細胞質(zhì)胸苷激酶，通過促進胸腺嘧啶核苷合成參與DNA 的合成，其水平與DNA 合成呈正比，是評估增殖細胞增殖程度的重要標志［4］。正常情況下血清中TKl含量極低，但機體出現(xiàn)大量細胞增殖時其濃度會升高。當腫瘤細胞惡性增殖時，DNA 的合成增加會使S-TK1 同步增長，可見S-TK1 的升高與腫瘤細胞生長狀態(tài)密切相關。因此，S-TK1 是一種可用于腫瘤早期篩查、診斷、監(jiān)測及預后評估的標志物。

目前關于S-TK1 在甲狀腺癌中診斷價值的研究并不多，且有些研究涉及的病例數(shù)較局限。本研究通過對S-TK1 診斷甲狀腺癌進行系統(tǒng)分析后，結(jié)果顯示：靈敏度為73%，特異度為75%，表明S-TK1 診斷甲狀腺癌時有27%的漏診率及25% 的誤診率；陽性似然比為3.63＞1，說明S-TK1 陽性時患者有患甲狀腺癌的可能性；陰性似然比0.34＜1，說明S-TK1 陰性時不能排除患者患甲狀腺癌的可能；SROC AUC 為0.84，表明S-TK1 作為診斷甲狀腺癌的標志物時有較高的診斷效能。

本meta 分析檢索國內(nèi)外各大文獻數(shù)據(jù)庫，符合文獻納入標準的均為中文文獻，未發(fā)現(xiàn)國外的相關研究。入選文獻采取的檢測方法及儀器不同，且每篇文獻所用截值存在差異，可能會影響檢測結(jié)果導致誤差。未來的研究應嘗試比較不同儀器與方法對分析S-TK1 診斷甲狀腺癌的影響。同時，應繼續(xù)評價在不同截值的情況下S-TK1的診斷價值，評估S-TK1在甲狀腺癌不同診療階段的預測能力。

綜上所述，S-TK1 對甲狀腺癌有較好的診斷效能，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷甲狀腺癌，對甲狀腺癌診斷有一定的臨床指導意義。