免疫營養(yǎng)在食管癌圍術(shù)期應(yīng)用的研究現(xiàn)狀

洪耿德 方楠 鄧穎 高玲 陳冬平 黃瑜芳

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣州 510095；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院保健病區(qū)，廣州 510095；3廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，廣州510095

食管癌是常見惡性腫瘤和腫瘤主要死因之一，據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計，2020 年其在我國的發(fā)病率和死亡率分別為13.8/10 萬和12.7/10 萬，在中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡情況中分別排名第6 位和第4 位［1］。食管癌根治術(shù)是可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但即使在現(xiàn)代麻醉手段和微創(chuàng)手術(shù)廣泛應(yīng)用的當(dāng)下，食管癌圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率仍很高。導(dǎo)致其發(fā)生的影響因素有多種，其中，腫瘤相關(guān)營養(yǎng)不良，與患者的免疫功能和卡氏評分降低相關(guān)，可能增加患者的術(shù)后并發(fā)癥，延長住院時間，甚至降低總體生存率等［2-4］。合理的營養(yǎng)治療可為食管癌患者提供充足的營養(yǎng)儲備，提升手術(shù)耐受力。根據(jù)2021 年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南，免疫營養(yǎng)分為免疫營養(yǎng)素和生態(tài)免疫營養(yǎng)。與傳統(tǒng)營養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)配方相比，免疫營養(yǎng)素和生態(tài)免疫營養(yǎng)這2 種免疫營養(yǎng)分別含有特定營養(yǎng)素和生態(tài)制劑，能改善患者營養(yǎng)狀況、提高免疫能力和維持腸道菌群的平衡，近年來成為研究熱點［5］。下面就其在食管癌圍術(shù)期的臨床研究做一綜述。

食管癌患者圍術(shù)期的營養(yǎng)狀況

食管癌患者因局部梗阻導(dǎo)致攝食減少和系統(tǒng)性炎癥所致的分解代謝增加，在確診時營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)79%［4，6］。我國惡性腫瘤營養(yǎng)狀況調(diào)查顯示，92.1%食管癌患者的患者主觀整體評估（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）評分＞2 分，2～3 分（輕）、4～8 分（中）和≥9 分（重度營養(yǎng)不良）分別占總體的12.9%、40.6%和38.6%［7］。食管癌患者的營養(yǎng)狀況跟年齡、性別、TNM分期、治療方式、民族、地區(qū)、受教育程度、醫(yī)療保險、職業(yè)、居住地10 大因素有關(guān)。在不同治療方式中，手術(shù)的PG-SGA 評分最高，為（8.23±4.65）分；其次為手術(shù)+放療/化療，為（8.19±5.25）分［7］。

食管癌患者普遍存在肌少癥，術(shù)前禁食、焦慮導(dǎo)致下丘腦-腎上腺-皮質(zhì)軸紊亂［8］。手術(shù)帶來的解剖學(xué)改變和應(yīng)激，所致吻合口瘺、乳糜胸、胃腸黏膜受損［6，9-10］。術(shù)后分解代謝，造成去脂體質(zhì)量下降。因此，接受食管癌切除術(shù)的患者營養(yǎng)消耗較非手術(shù)患者多，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加，如果不加以干預(yù)，食管癌手術(shù)患者將有營養(yǎng)風(fēng)險甚至營養(yǎng)不良。據(jù)報道，相比于術(shù)前體質(zhì)量下降≤10%的患者，下降≥10%的術(shù)后5 年生存率較低，營養(yǎng)風(fēng)險為術(shù)后不良結(jié)局的獨立危險因素［11］。

為此，食管癌圍術(shù)期的營養(yǎng)管理至關(guān)重要。2017 年，Steenhagen 等［9］就此做一綜述，闡述“術(shù)前營養(yǎng)不良增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，進而加重術(shù)后營養(yǎng)不良”，給患者帶來短期和長期相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)注重食管癌患者的營養(yǎng)管理。

免疫營養(yǎng)（免疫營養(yǎng)素和生態(tài)免疫營養(yǎng)）的概述

早在1810 年，有學(xué)者開始關(guān)注免疫營養(yǎng)學(xué)，直到1960 年至1970 年初才深入研究12］。免疫營養(yǎng)素，也稱免疫調(diào)節(jié)型營養(yǎng)或免疫增強營養(yǎng)，是指含有更多比例免疫調(diào)節(jié)成分的腸內(nèi)營養(yǎng)，包括特定的營養(yǎng)物質(zhì)［如ω-3多聚不飽和脂肪酸（ω-3 polyunsaturated fatty acid，ω-3 PUFA）、?；撬?、核苷酸］、氨基酸（如谷氨酰胺和精氨酸）、抗氧化劑和微量元素［13-14］。ω-3 PUFA 中含有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，均具有抗炎作用。谷氨酰胺是腸道黏膜上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的主要能源物質(zhì)，能增強腸粘膜屏障和提升免疫能力。精氨酸參與鳥氨酸循環(huán)，減少氮排泄和體質(zhì)量減輕程度。當(dāng)機體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激時，谷氨酰胺和精氨酸大量消耗，需要加以補充［15-16］。

1996年，Bengmark［17］提出“生態(tài)營養(yǎng)”的概念，生態(tài)營養(yǎng)在傳統(tǒng)EN 的基礎(chǔ)上添加生態(tài)制劑（包括益生菌、益生元和合生元）。益生菌是含有足夠數(shù)量的特定活菌，通過定植或植入能改變宿主特定區(qū)域的細(xì)菌種群，有產(chǎn)生氨基酸和微量元素、降低腸道pH 值抑制病原菌的過度生長、刺激腸黏膜相關(guān)淋巴組織等功能［17］。常見的益生菌包括乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬［18］。益生元是能選擇性刺激結(jié)腸有益菌生長的一種不可消化的功能性膳食成分，在結(jié)腸中發(fā)酵產(chǎn)生一系列生理作用，如增加雙歧桿菌的數(shù)量，促進短鏈脂肪酸的產(chǎn)生和微量元素的吸收，增加IgA產(chǎn)生和介導(dǎo)細(xì)胞因子從而增加機體免疫功能［18］。常見的益生元有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖和母乳低聚糖［18］。合生元是益生菌和益生元的適當(dāng)組合，具有益生菌和益生元的雙重作用［18］。

到了1998 年，Bengmark［19］基于“生態(tài)制劑增強腸道免疫功能”的理論，將“生態(tài)營養(yǎng)”的概念擴展到“生態(tài)免疫營養(yǎng)”。

免疫營養(yǎng)在食管癌圍術(shù)期的應(yīng)用

加速康復(fù)外科是以患者為中心，以外科為主導(dǎo)，結(jié)合麻醉、護理、營養(yǎng)、心理等多學(xué)科團隊，旨在減少手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激、維護患者生理功能、促進術(shù)后康復(fù)。目前該理念已應(yīng)用于食管癌患者圍術(shù)期的管理中，其中營養(yǎng)管理貫穿術(shù)前術(shù)后［3］。2021 年歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學(xué)會指南和CSCO 指南推薦消化道腫瘤患者圍術(shù)期使用免疫營養(yǎng)素/生態(tài)免疫營養(yǎng)［20-21］。然而，其證據(jù)來源不是針對食管癌的研究，因此我們有必要就免疫營養(yǎng)素/生態(tài)免疫營養(yǎng)在食管癌圍術(shù)期的應(yīng)用進行探討。

1、免疫營養(yǎng)素在食管癌圍術(shù)期的應(yīng)用

目前，國內(nèi)外食管癌圍術(shù)期進行免疫營養(yǎng)素的相關(guān)研究較為豐富。國外學(xué)者大部分進行的是前瞻性隨機對照研究，而國內(nèi)研究基本是回顧性的。總的來說，這些研究主要涉及的方面有：（1）營養(yǎng)評價，主要包括免疫指標(biāo)、炎性反應(yīng)、人體組成成分和體能等；（2）免疫營養(yǎng)應(yīng)用的時機，主要包括術(shù)前、術(shù)后或圍術(shù)期［22-42］；（3）患者是否進行新輔助治療。

1.1、免疫營養(yǎng)素對免疫能力的影響 從免疫指標(biāo)來看，免疫營養(yǎng)素能提升免疫能力。張哲峰（32 例）等［37］、Takeuch（i34例）等［42］、Sakura（i30例）等［43］結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后外周血淋巴細(xì)胞百分比、T 細(xì)胞數(shù)增加。Kanekiyo（40例）等［38］結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后視黃醇結(jié)合蛋白增加，表明免疫營養(yǎng)素能增加氨基酸的提供，促進肝臟蛋白質(zhì)的合成。Li（103 例）等［44］結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后第3 d CD8/CD3 降低、CD4/CD8 升高，術(shù)后第30 d 免疫球蛋白A（IgA）、自然殺傷（NK）細(xì)胞均升高，而對照組術(shù)后第3/7 d 免疫球蛋M（IgM）顯著增加。說明試驗組術(shù)后7 d 內(nèi)，產(chǎn)生較好的細(xì)胞、體液免疫和非特異性細(xì)胞免疫，可能對炎癥反應(yīng)有積極的調(diào)節(jié)作用，術(shù)后第30 d，有更好的腸道功能。這些研究表明，免疫營養(yǎng)素增加肝臟合成快速轉(zhuǎn)換蛋白，促進宿主防御機制的激活，從而改善免疫系統(tǒng)的功能和短期預(yù)后。

1.2、免疫營養(yǎng)素對炎性反應(yīng)的影響 從炎性反應(yīng)來看，免疫營養(yǎng)素并不一定減少炎癥因子和術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生。Kubota（55 例）等［39］結(jié)果顯示，試驗組術(shù)后感染并發(fā)癥降低，6 個月短期存活率升高。而Sultan（129 例）等［40］、Mudge（139 例）等［45］結(jié)果略有不同，其試驗組ω-3 脂肪酸（ω-3FA）術(shù)前術(shù)后均升高，而單核細(xì)胞或活化T 淋巴細(xì)胞的HLA-DR、感染并發(fā)癥無明顯差異。Ryan（53 例）等［25］、Matsuda（87 例）等［26］學(xué)者將免疫營養(yǎng)素的時間延長至術(shù)后21 d，炎癥因子（IL-8、IL-10）降低，但C 反應(yīng)蛋白（cresponse protein，CRP）、白細(xì)胞和術(shù)后炎性并發(fā)癥如系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發(fā)生無差異［25-26］。這些研究表明，免疫營養(yǎng)素能增加術(shù)后血漿特定營養(yǎng)素ω-3FA 的濃度，特定營養(yǎng)素可轉(zhuǎn)化為白三烯B5，影響促炎和抗炎因子的平衡，但對大手術(shù)全身急性反應(yīng)的影響并不明顯。

1.3、免疫營養(yǎng)素對人體成分和體能的影響 從人體成分和體能來看，免疫營養(yǎng)素也不一定維持體質(zhì)量。Ryan等［25］、Matsuda 等［26］結(jié)果顯示試驗組術(shù)后前3 周體質(zhì)量沒有減少，說明免疫營養(yǎng)素能維持身體成分。而Healy（191 例）等［46］將應(yīng)用免疫營養(yǎng)素的時間延長到術(shù)后1 個月，試驗組術(shù)后去脂體質(zhì)量、肌肉力量等均無明顯差異，術(shù)后6 個月，兩組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、去脂體質(zhì)量和脂肪量均明顯下降，說明免疫營養(yǎng)素的補充無明顯優(yōu)勢。

1.4、免疫營養(yǎng)素應(yīng)用時機的影響 以上研究應(yīng)用免疫營養(yǎng)素的時間除了Matsuda等［26］在術(shù)后應(yīng)用，其余均在術(shù)前就開始應(yīng)用，并不能一致得出結(jié)論。然而，有一系列回顧性研究［27-35，47-48］均在術(shù)后應(yīng)用免疫營養(yǎng)素，均得出免疫營養(yǎng)素能提升免疫功能、降低術(shù)后并發(fā)癥的一致結(jié)論。

1.5、免疫營養(yǎng)素對新輔助治療的影響 進行食管癌手術(shù)治療的患者，部分術(shù)前會進行新輔助治療。徐延昭（65 例）等［24］對新輔助治療進行亞組分析，試驗組新輔助化療后1周（術(shù)前2～3周）至術(shù)前1 d口服瑞能，這期間體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、肱三頭肌皮褶厚度、上臂圍增加，術(shù)前及術(shù)后營養(yǎng)及免疫指標(biāo)（白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞）上升最快，術(shù)后肺炎發(fā)生率下降。而Aiko等［22，49］表明術(shù)前放化療降低了圍術(shù)期的免疫功能，術(shù)前免疫營養(yǎng)素治療可能對新輔助治療+手術(shù)的食管癌患者沒有好處。另一項研究排除了新輔助治療的食管癌患者，結(jié)果也不能說明術(shù)后早期免疫營養(yǎng)素對免疫有作用［22］。這些研究表明，無論是否有新輔助治療，免疫營養(yǎng)素不一定對食管癌切除術(shù)患者有積極作用。

除了以上幾個方面，有學(xué)者探討老年食管癌患者使用免疫營養(yǎng)素的有效性［28，33，35，37］。也有學(xué)者針對有營養(yǎng)風(fēng)險（NRS≥3分）的食管癌患者（80例）進行分析［23］。結(jié)論均是免疫營養(yǎng)素的應(yīng)用能改善食管癌患者術(shù)后的免疫能力，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。此外，游欣（72 例）等［27］、何通和胥波（102 例）［31］對免疫營養(yǎng)素在食管癌術(shù)后腸粘膜屏障功能的影響進行分析，得出試驗組的腸粘膜損傷標(biāo)志物（DAO、Occludin、ZO-1、claudin-1）含量、腸黏膜通透性指標(biāo)（尿乳果糖/甘露醇比值）比對照組低，說明術(shù)后應(yīng)用免疫營養(yǎng)素有助于修復(fù)腸道黏膜的完整性。這些研究表明，無論是年齡≥60 歲還是具有營養(yǎng)風(fēng)險的食管癌患者，免疫營養(yǎng)素均能正向調(diào)節(jié)患者的免疫能力和腸道屏障。

綜上，無論是從營養(yǎng)評價指標(biāo)、應(yīng)用營養(yǎng)的時間還是有無新輔助治療，免疫營養(yǎng)素的應(yīng)用仍存在爭議。有學(xué)者曾就此問題進行meta 分析，發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)免疫營養(yǎng)并不能減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率或提高免疫狀態(tài)［13，36］。上述臨床研究結(jié)果不一，可能原因如下：一是納入標(biāo)準(zhǔn)不一致，比如腫瘤的分期以及是否排除新輔助治療，是否進行營養(yǎng)篩查及營養(yǎng)評估；其次為是否在給予足夠的營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上應(yīng)用免疫營養(yǎng)素；三是各項研究結(jié)局事件主次不同，導(dǎo)致觀察指標(biāo)不一；四是樣本量不足，可能需進一步要擴大樣本量才能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)；五是各研究組所應(yīng)用的免疫營養(yǎng)素產(chǎn)品所含的特定營養(yǎng)素比例不一，營養(yǎng)治療難以界定是哪一種特定營養(yǎng)素起作用。

2、生態(tài)免疫營養(yǎng)在食管癌圍術(shù)期的應(yīng)用

相比免疫營養(yǎng)素在食管癌圍術(shù)期的研究，生態(tài)免疫營養(yǎng)的研究相對少些，但研究指標(biāo)除了關(guān)注炎性指標(biāo)、人體成分外，還探討了腸道功能、腸道菌群結(jié)構(gòu)的改善，體現(xiàn)生態(tài)免疫營養(yǎng)的優(yōu)勢所在。

2.1、生態(tài)免疫營養(yǎng)對炎性反應(yīng)的影響 從炎性指標(biāo)來看，生態(tài)免疫營養(yǎng)減少炎性反應(yīng)，但不能減少術(shù)后感染率。Abe（189 例）等［50］顯示，圍術(shù)期（術(shù)前5 d，術(shù)后4 h 至術(shù)后14 d）聯(lián)合使用谷氨酰胺、纖維和低聚糖，SIRS 持續(xù)時間縮短，淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值恢復(fù)，CRP值降低。Faber（64例）等［51］結(jié)果顯示試驗組（治療前4周的營養(yǎng)干預(yù)）血清前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）水平明顯降低。而Abe 等［50］、Tanaka（64 例）等［52］兩組術(shù)后感染率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是樣本量不足、對照組的設(shè)置、術(shù)后感染不完全與炎性反應(yīng)或腸道細(xì)菌易位有關(guān)。

2.2、生態(tài)免疫營養(yǎng)對人體成分的影響 從人體成分變化看，生態(tài)免疫營養(yǎng)能夠維持體質(zhì)量和BMI。試驗組出入院體質(zhì)量無明顯變化，或出院時BMI 改善［53-54］。Faber 等［51］試驗組體質(zhì)量顯著增加、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group）評分改善，并對3個月內(nèi)體質(zhì)量丟失（weight loss，WL）進行亞組分析，在WL≥5%組，基礎(chǔ)CRP 水平明顯高于0%～5%WL 組，提示≥5%WL 組患者的炎癥狀態(tài)更為嚴(yán)重。同時，體質(zhì)量與血清PGE2水平呈顯著負(fù)相關(guān)。這些研究提示營養(yǎng)干預(yù)有助于維持體質(zhì)量，保持肌肉功能，減少炎性反應(yīng)。

2.3、生態(tài)免疫營養(yǎng)對腸道功能的影響 從改善腸道功能角度看，應(yīng)用生態(tài)免疫營養(yǎng)能改善術(shù)后胃腸道功能。施賽磊和甄福喜（58 例）［54］、周晶晶（120 例）等［55］結(jié)果顯示，試驗組腹瀉、腹脹等不良反應(yīng)降低，胃腸道恢復(fù)情況改善。但朱麗娜（50 例）等［53］與此結(jié)果略有不同，表現(xiàn)為腹瀉較對照組無明顯差異，可能與手術(shù)應(yīng)激和抗生素的常規(guī)應(yīng)用破壞了腸道菌群平衡有關(guān)。Tanaka（64例）等［52］結(jié)果顯示，術(shù)前、術(shù)后第1 ～21天服用合生元，術(shù)后腸道pH、SIRS持續(xù)時間、因腹部癥狀中斷或減少腸內(nèi)營養(yǎng)的發(fā)生率降低。Liu（192例）等［56］正進行相關(guān)的臨床試驗，與其他研究不同的是益生菌使用時間（術(shù)后2周至8周）。這些研究表明，生態(tài)免疫營養(yǎng)總體上能促進術(shù)后胃腸道蠕動和恢復(fù)，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，減少炎性反應(yīng)的發(fā)生。

2.4、生態(tài)免疫營養(yǎng)對腸道菌群的影響 從改善腸道菌群結(jié)構(gòu)來看，生態(tài)免疫營養(yǎng)能增加糞便有益菌數(shù)，減少有害菌數(shù)，減少細(xì)菌移位和菌血癥的發(fā)生。Tanaka 等［52］結(jié)果顯示，術(shù)后第7 天，糞便有益菌數(shù)（乳酸桿菌、雙歧桿菌）、總有機酸和乙酸濃度增加，有害菌數(shù)（假單胞菌、腸桿菌科、腸球菌）降低。然而，該試驗未對細(xì)菌移位的情況進行探索。Yokoyama（42 例）等［57］分析了手術(shù)切除前、消化道吻合后的空腸腸系膜淋巴結(jié)和血、糞便的細(xì)菌，結(jié)果顯示對照組細(xì)菌檢出率、中性粒細(xì)胞顯著高于試驗組。表明了生態(tài)免疫營養(yǎng)的使用降低手術(shù)細(xì)菌易位和菌血癥的發(fā)生率，從而減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

以上研究均能說明生態(tài)免疫營養(yǎng)能維持食管癌患者手術(shù)期間的腸道菌群平衡，維持腸屏障功能，促進術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)，從而減少炎性反應(yīng)，避免體質(zhì)量下降的發(fā)生率。相比免疫營養(yǎng)素的臨床研究，生態(tài)免疫營養(yǎng)的研究方案增加了腸道功能和腸道菌群結(jié)構(gòu)的評估，也得出生態(tài)制劑的添加有益于食管癌患者術(shù)后胃腸道的恢復(fù)。

總結(jié)與展望

腫瘤營養(yǎng)治療在我國日益受重視，食管癌圍術(shù)期的營養(yǎng)管理至關(guān)重要。目前，免疫營養(yǎng)在食管癌圍術(shù)期的營養(yǎng)治療中，免疫營養(yǎng)素的研究較豐富，但其有效價值仍存在較大爭議。生態(tài)免疫營養(yǎng)的研究主要集中在炎癥指標(biāo)和胃腸道功能的改善。相比于免疫營養(yǎng)素，生態(tài)免疫營養(yǎng)能維持腸道菌群健康環(huán)境、增強腸道黏膜屏障、促進術(shù)后腸道恢復(fù)從而減少術(shù)后并發(fā)癥。未來幾個方向值得探索：一是生態(tài)免疫營養(yǎng)中生態(tài)制劑（益生菌、益生元、合生元）的種類、劑量以及三者與免疫營養(yǎng)的配伍；二是生態(tài)免疫營養(yǎng)作用于食管癌患者圍術(shù)期的最佳給予時機（術(shù)前、術(shù)后或圍術(shù)期）及持續(xù)時間；三是考慮患者的個體差異，不同營養(yǎng)狀況的人群是否均能獲益?？傊?，免疫營養(yǎng)素和生態(tài)免疫營養(yǎng)各有優(yōu)劣，未來在食管癌圍術(shù)期方面的應(yīng)用研究尚有很大空間。