參芪地黃湯調(diào)節(jié)晚期腎癌患者自身免疫應(yīng)答促進(jìn)舒尼替尼靶向治療療效的研究

陳杏林 夏燁 臧鑫玥 談鳴岳 徐東亮

腎癌是泌尿系統(tǒng)常見腫瘤，占成人惡性腫瘤的3%，位于美國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率的第8位[1]。全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在2018年，全球有400 000人被診斷為腎癌，同時(shí)有175 000人死于腎癌[2]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，1990年至2019年中國(guó)腎癌死亡率以平均每年增長(zhǎng)2.04%的速度波動(dòng)上升[3]。晚期腎癌多已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，除了進(jìn)行腎減瘤術(shù)外，常需要進(jìn)行全身治療。放化療對(duì)腎癌療效有限，IL-2和IFN-α的有效率也不甚樂(lè)觀。相比之下，現(xiàn)階段分子靶向藥物療法是治療晚期腎癌較為有效的方法。舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，是目前普遍使用的分子靶向藥物。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，舒尼替尼可通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成和抗細(xì)胞增殖的作用，從而破壞腫瘤微血管，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)[4]。在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，舒尼替尼最常見的不良反應(yīng)包括手足綜合征、血小板減少、高血壓和甲狀腺功能減退等[5]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療腎癌方面的作用日益顯露，本研究分析了82例晚期腎癌患者的臨床資料，探討了晚期腎癌患者單獨(dú)使用舒尼替尼和參芪地黃湯聯(lián)合舒尼替尼兩種治療方案在臨床療效上的差異，以及參芪地黃湯對(duì)舒尼替尼藥物不良反應(yīng)的影響及對(duì)腎癌患者自身免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究納入2020年2月1日至2022年5月26日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院泌尿中心收治的晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為晚期腎癌；②影像學(xué)資料和病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏；②最近接受過(guò)放療、化療或應(yīng)用其他靶向治療和免疫治療藥物；③合并有凝血功能、免疫功能障礙；④合并有嚴(yán)重高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均簽署了知情同意書。

二、治療方法

所有患者使用隨機(jī)數(shù)字表方法交替隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組給予舒尼替尼標(biāo)準(zhǔn)治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯治療。

對(duì)照組給予舒尼替尼(生產(chǎn)廠商PfizerItaliaS.R.L.，12.5 mg×28粒/盒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130258)治療，舒尼替尼初始治療按標(biāo)準(zhǔn)的4/2方案，即起始劑量為50 mg/d，口服，患者連續(xù)服藥4周后停藥2周，每6周為1個(gè)療程。如果患者出現(xiàn)不良反應(yīng)則需要調(diào)整用藥，Ⅰ或Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)一般不需要調(diào)整劑量，如果患者出現(xiàn)Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)則需要暫停用藥或?qū)⑺幬飫┝空{(diào)整為37.5 mg/d，持續(xù)口服。

試驗(yàn)組則采取舒尼替尼和參芪地黃湯聯(lián)合治療，其中舒尼替尼給藥方法同對(duì)照組。參芪地黃湯方組為黨參15 g，黃芪30 g，茯苓15 g，熟地黃15 g，山藥15 g，山萸肉15 g，牡丹皮15 g，澤瀉15 g，每劑水煎2次，合并2次煎液，約500 ml，分2～3次口服，一日服完。兩組均以6周為1個(gè)療程，每個(gè)療程后進(jìn)行1次安全性評(píng)價(jià)，兩組連續(xù)治療3個(gè)療程后評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng)的情況，同時(shí)檢測(cè)外周血NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化情況。

三、臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RESIST 1.1)進(jìn)行分類[6]，完全緩解(complete response, CR)：所有靶病灶及非靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周；部分緩解(partial response, PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)；PD：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。此外，還有兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)為客觀緩解率(objective response rate, ORR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)，其中ORR是腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，為CR和PR比例之和，ORR=CR+PR；DCR是經(jīng)治療后獲得緩解(PR+CR)和SD的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比，DCR=CR+PR+SD。

兩組患者在治療前均使用CT檢查原發(fā)灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶部位及大小，使用SPECT檢查骨轉(zhuǎn)移情況，治療后復(fù)查CT，比較治療前后情況，參考上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，進(jìn)而評(píng)價(jià)兩種治療方案的臨床療效和不良反應(yīng)的情況。此外，患者治療前1周及治療后1個(gè)月檢測(cè)外周血NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究?jī)山M腎癌患者的臨床數(shù)據(jù)中計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(%)表示，以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，不滿足χ2檢驗(yàn)條件者使用Fisher精確概率法直接計(jì)算P值，必要時(shí)進(jìn)行事后兩兩比較。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

入組晚期腎癌患者共82例，其中男55例，女27例，年齡42～79歲，平均年齡(65.01±1.98)歲。使用隨機(jī)數(shù)字表方法將患者分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組41例，其中男28例，女13例，平均年齡(65.32±2.21)歲；對(duì)照組41例，男27例，女14例，平均年齡(64.79±1.86)歲。兩組患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者一般資料見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

二、兩組患者臨床療效比較

兩組患者均完成3個(gè)療程的臨床治療，治療完成后進(jìn)行結(jié)果評(píng)價(jià)。結(jié)果提示試驗(yàn)組ORR和DCR均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者臨床療效比較(%)

三、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中，我們對(duì)兩組患者不良事件的發(fā)生率進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組同時(shí)并發(fā)3種以上不良反應(yīng)的比例顯著降低(P<0.05)，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生的比例顯著提高(P<0.05)，見表3、4。

表3 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

四、兩組患者治療前后NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療后NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群的水平都得到改善，患者免疫能力增強(qiáng)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在舒尼替尼靶向治療基礎(chǔ)上加用參芪地黃湯后可以顯著提高NK細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞水平，提高CD4+/CD8+比值(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群變化比較(%)

討 論

腎癌又稱腎細(xì)胞癌，是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一。手術(shù)是治療腎癌的首選方法，但腎癌起病隱匿，首診為腎癌晚期的患者較多，就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后不良[7]。近年來(lái)，靶向藥物治療逐漸成為晚期腎癌的一線治療方案[8]。舒尼替尼作為酪氨酸激酶抑制劑代表藥物，具有多途徑、多通路的抗腫瘤效應(yīng)[4]。兩項(xiàng)獨(dú)立分組的Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示舒尼替尼具有較高的治療反應(yīng)率并可顯著延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間， ORR在兩項(xiàng)試驗(yàn)中達(dá)42%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.7個(gè)月[9-10]。在進(jìn)一步開展的針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者的Ⅲ期臨床研究中，研究結(jié)果顯示舒尼替尼療效優(yōu)于IFN-α[11]。但其常見的不良反應(yīng)諸如惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、手足綜合征等亦會(huì)嚴(yán)重影響患者治療依從性及生活質(zhì)量。為減輕靶向藥物治療的不良反應(yīng)，促進(jìn)患者機(jī)體功能恢復(fù)，中醫(yī)藥治療亦作為晚期癌癥治療手段之一[12]。

腎癌屬中醫(yī)“尿血”、“腰痛”和“腎積”等范疇，是本虛標(biāo)實(shí)之證。如《醫(yī)宗必讀》所言：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。腎癌晚期，正氣大虛，癌毒久聚致耗氣傷血，累及五臟，其中脾腎尤甚。故治療應(yīng)以扶正固本為則，通過(guò)補(bǔ)助正氣來(lái)提升免疫器官功能及免疫細(xì)胞表達(dá)[13]，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)免疫抑制、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[14]；以健脾益腎為法，助先天和后天相護(hù)滋生，以固其本。

本研究所用參芪地黃湯具益腎健脾之效，可增強(qiáng)機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制血管新生，調(diào)控細(xì)胞因子，預(yù)防腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[15]。方中黨參益氣生津，其多糖成分具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等藥理作用[16]；黃芪健脾益氣，其多糖、皂苷等成分可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤免疫、影響腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤血管生成等多個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[17]。此外，本方以熟地黃補(bǔ)腎益精，輔以山萸肉養(yǎng)肝腎而澀精,山藥補(bǔ)脾腎而固精，同補(bǔ)腎、肝、脾三陰，是為“三補(bǔ)”；以澤瀉利濕泄?jié)嵋苑朗斓攸S之滋膩，牡丹皮瀉肝火，茯苓滲脾濕以助山藥之益脾，是為“三瀉”。三補(bǔ)三瀉，以補(bǔ)為主，滋補(bǔ)而不留邪, 降泄又不傷正，發(fā)揮扶正固本、益腎健脾之效，從而快速改善患者疼痛乏力、惡心嘔吐、血小板減少等癥狀。

本研究在聯(lián)合舒尼替尼用藥的基礎(chǔ)上，加用參芪地黃湯輔助治療晚期腎癌患者，以期提高藥物臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的ORR分別為60.98%和31.71%，DCR分別為87.80%和53.66%，試驗(yàn)組ORR和DCR顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者主要不良反應(yīng)為乏力、頭痛、惡心嘔吐、皮疹和手足綜合征。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，試驗(yàn)組結(jié)果表明聯(lián)用方案可以增加NK細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)外周血中CD3+、CD4+T細(xì)胞的表達(dá)，降低CD8+T細(xì)胞表達(dá)，相對(duì)提高CD4+/CD8+比值，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞活性。

綜上所述，參芪地黃湯聯(lián)合舒尼替尼治療晚期腎癌可顯著提高臨床療效，降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有效提升患者生活質(zhì)量，并能調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答，改善各項(xiàng)免疫指標(biāo)。今后可進(jìn)一步探究其背后機(jī)理，為腎癌晚期中醫(yī)藥聯(lián)合治療提供依據(jù)。