腎細(xì)胞癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力的決定因素

轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，腫瘤侵襲對轉(zhuǎn)移擴(kuò)散傳播至關(guān)重要。目前國內(nèi)外對腎癌癌栓的基礎(chǔ)性研究工作較少，此篇研究從腎癌癌栓的角度出發(fā)，探討腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的決定因素，給我們臨床實踐工作帶來了新的啟示。該項研究前瞻性地統(tǒng)計了近十年間德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心腎癌腫瘤項目中的83例多種族且為嚴(yán)重侵襲性腫瘤切除術(shù)后的患者，其對樣本進(jìn)行了較全面的組織學(xué)分析，開發(fā)了評估腎癌癌栓轉(zhuǎn)移的動物模型，并且利用功能實驗來定義腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。該研究分為兩個部分，第一部分通過比較腫瘤血栓和相對應(yīng)的原發(fā)腫瘤，聚焦評估侵襲決定因素；第二部分通過比較轉(zhuǎn)移患者和未轉(zhuǎn)移患者的腫瘤血栓，探索轉(zhuǎn)移能力的決定因素。

該研究中有一個新穎且值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)：由即時早期基因(immediate early genes, IEGs)驅(qū)動的侵襲呈現(xiàn)一種可逆的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)。通過分析侵襲性腫瘤血栓和原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)錄譜，發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的基因大部分是IEGs，包括有編碼AP-1復(fù)合體的基因(FOSB、FOS、JUNB)、EGR1、EGR3、IER2、ATF3和NR4A2等。這些基因的表達(dá)作為一種對外部信號的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)，由AP1和EGR轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動的細(xì)胞可塑性依賴于環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的表達(dá)。該研究證實在腎細(xì)胞癌細(xì)胞系中增加CREB的活性確實可以增加IEGs的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。結(jié)合腫瘤血栓在血管內(nèi)流體力學(xué)特征，該研究得出以下結(jié)論：CREB/AP-1驅(qū)動IEGs的表達(dá)，在腫瘤血栓細(xì)胞遷移中可作為一種應(yīng)對血管內(nèi)流體剪切力的可逆適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)。該研究進(jìn)一步分析了腫瘤血栓與腎細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)基于腫瘤血栓特征評估腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后更精確。這些發(fā)現(xiàn)將為腎癌患者癌栓治療提供新的治療策略，在臨床實踐中得到很好的應(yīng)用。