基于數(shù)據(jù)挖掘探析中藥治療狼瘡性腎炎的用藥規(guī)律※

盧程程，錢南南，王億平，王 東

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)伴發(fā)的腎損害稱為狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)，也是SLE患者死亡的主要原因之一，25%～50%的SLE患者接受診斷時即合并腎損害[1]。LN目前主要使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療，但激素、免疫抑制劑治療不良反應(yīng)較多。近年也有血漿置換、干細(xì)胞移植及一些生物制劑治療，但存在費(fèi)用昂貴、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、無法堅持治療等問題[2]。目前臨床研究表明，中醫(yī)藥治療LN有較好效果，中西醫(yī)結(jié)合治療LN具有良好的發(fā)展前景。筆者總結(jié)治療LN的中醫(yī)文獻(xiàn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析治療LN的中藥組方規(guī)律、配伍特點(diǎn)，以期為LN的中醫(yī)臨床用藥提供參考依據(jù)，從而發(fā)揮中醫(yī)藥治療LN的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機(jī)檢索2010—2021年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(Wanfang)等國內(nèi)大型數(shù)據(jù)庫中中藥治療LN的文獻(xiàn)，搜索主題詞為“狼瘡性腎炎”和“中醫(yī)”和“中藥”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合LN診斷標(biāo)準(zhǔn);運(yùn)用中藥復(fù)方(包括湯劑、顆粒劑、丸劑等劑型)治療LN，且有完整的藥物組成和劑量;文獻(xiàn)類型為中西醫(yī)結(jié)合隨機(jī)對照試驗(yàn)，病例數(shù)≥30例，臨床治療總有效率高于對照組且≥75%;文獻(xiàn)若涉及不同證型只納入其基本方;同一課題發(fā)表多篇文獻(xiàn)，只選取1篇;文章重復(fù)者選擇其發(fā)表的最新篇。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 中藥組成記錄不完善;治療方案包含其他治療措施(如灌腸、針灸等);治療方劑雖方名不同但藥物組成卻相同的相似文獻(xiàn);個案報道、動物實(shí)驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的篩選 由研究者檢索文獻(xiàn)后將文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理器中，通過閱讀題目及摘要，根據(jù)本研究納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，將數(shù)據(jù)匯入Microsoft Excel 2010中，最后建立數(shù)據(jù)庫。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理以《中華人民共和國藥典》[3]及《中藥學(xué)》[4]為參考依據(jù)，對處方中出現(xiàn)的中藥名稱、性味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如將同藥異名的雙花規(guī)范為金銀花，山萸肉規(guī)范為山茱萸，仙靈脾規(guī)范為淫羊藿;產(chǎn)地不同的川牛膝、懷牛膝規(guī)范為牛膝，淮山藥、山藥規(guī)范為山藥。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 對所有符合研究要求的中藥導(dǎo)入Microsoft Excel 2010進(jìn)行歸納排序。利用SPSS Statistics 23.0進(jìn)行頻數(shù)分析，并對頻數(shù)大于8次的中藥進(jìn)行高頻藥物聚類分析，采用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori算法對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;對頻數(shù)前31味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并根據(jù)藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 治療LN的高頻中藥 根據(jù)本研究納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)75篇，復(fù)方80首，中藥134味，藥物總使用頻次881次。其中使用頻率大于10%的藥物共31味，使用頻率最高的10味中藥分別是生地黃、黃芪、牡丹皮、丹參、茯苓、甘草、白花蛇舌草、山茱萸、山藥、熟地黃。高頻中藥使用頻次及頻率見表1。

表1 治療狼瘡性腎炎的高頻中藥分析

2.2 治療LN的中藥四氣五味與歸經(jīng)頻次分析 對納入的134味中藥進(jìn)行四氣五味及歸經(jīng)的頻次分析，見表2～4。治療LN的中藥四氣主要為寒、平、微寒，五味中前3位為甘、苦、辛，結(jié)果見表2、3;歸經(jīng)主要?dú)w肝經(jīng)，其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)，見表4。

表3 治療狼瘡性腎炎的中藥的五味頻次分析

表4 治療狼瘡性腎炎的中藥的歸經(jīng)頻次分析

2.3 治療LN的中藥類別分析 根據(jù)《中藥學(xué)》[4]將134味中藥分為16類，使用頻次前4類為補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥，四者占全部藥物頻次的85.47%。見表5。

表5 治療狼瘡性腎炎的中藥類別分析

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori模塊分析對使用頻次前31味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，SPSS Statistics 23.0算出相應(yīng)P值，篩選出常用中藥的聯(lián)系，設(shè)定參數(shù)支持度＞62%，置信度＞90%，提升度≥1，所有數(shù)據(jù)均P＜0.01。共得到常用2味中藥對10組，3味中藥對17組，4味中藥對2組。其中2味中藥對墨旱蓮-女貞子支持度為75.00%，置信度為96.67%;3味中藥對枸杞子-女貞子-墨旱蓮支持度為72.50%，置信度94.83%;4味中藥對墨旱蓮-女貞子-知母-枸杞子置信度最高，達(dá)98.04%，支持度為63.75%。具體見表6～8。

表6 治療狼瘡性腎炎的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(2味中藥對)

表7 治療狼瘡性腎炎的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(3味中藥對)

表8 治療狼瘡性腎炎的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則(4味中藥對)

2.5 聚類分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 23.0對31味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，使用組間聯(lián)絡(luò)法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，在皮爾遜相關(guān)性為20位置時，可聚為5類。第1類是茯苓、山藥、熟地黃、山茱萸、澤瀉、女貞子、墨旱蓮、枸杞子、牡丹皮，第2類為丹參、知母，第3類為川芎、紅花、黃芪、黨參、益母草，第4類為甘草、當(dāng)歸，第5類為生地黃、白花蛇舌草、赤芍。具體見圖1。

圖1 治療狼瘡性腎炎的中藥的藥物譜系圖

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0數(shù)據(jù)分析軟件對使用頻次前31味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，通過粗線、細(xì)線表示藥物之間鏈接的強(qiáng)弱程度。鏈接數(shù)設(shè)置為0～4 000時，可得到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2;鏈接數(shù)設(shè)置為2 000～3 000時，可得到核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。

圖2 治療狼瘡性腎炎的中藥的藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 治療狼瘡性腎炎的中藥的核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

在中醫(yī)典籍中并無LN的記載，但據(jù)其發(fā)熱、頰部紅斑、關(guān)節(jié)痛、水腫等臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)“日曬瘡”“水腫”“陰陽毒”“溫毒發(fā)斑”等范疇?！督饏T要略·百合狐惑陰陽毒脈證治》指出:“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血……陰毒之為病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，該病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以腎陰虛為主，標(biāo)實(shí)以熱毒、瘀血為主。余承惠教授認(rèn)為，LN的病機(jī)以腎虛為本，濕熱、瘀毒等邪毒侵犯于腎，是該病的發(fā)病原因，腎虛和熱毒交織導(dǎo)致病情進(jìn)展[5]。歐亞龍教授認(rèn)為，瘀血為該病發(fā)病的關(guān)鍵因素[6]。先天稟賦不足，外感熱毒之邪傷及腎府，腎絡(luò)瘀阻，發(fā)為該病。黃世林教授認(rèn)為該病乃溫毒犯腎所致[7]。素體脾腎虧虛，遇外感溫毒之邪或溫毒內(nèi)發(fā)，熱燥傷陰，陰血不足以濡養(yǎng)腎府而致瘀阻脈絡(luò)，故該病多陰虛、瘀血夾雜。

從藥物頻數(shù)分析結(jié)果可以看出，現(xiàn)代醫(yī)家治療LN的主要中藥有生地黃、黃芪、牡丹皮、丹參、茯苓、甘草、白花蛇舌草、山茱萸、山藥、熟地黃。其中，生地黃是使用頻次最高的中藥，生地黃味甘、苦，性微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有滋陰清熱、涼血補(bǔ)血功效，可抗炎、抑制免疫，延緩腎纖維化等[8]。從四氣五味頻數(shù)分析結(jié)果可以得出，四氣中使用頻率最多為寒，其次為平，而后為微寒、溫;五味前3位分別是甘、苦、辛，甘能補(bǔ)益和中緩急，苦能燥能堅，辛能散能行，說明該病治療時注重補(bǔ)益，兼祛實(shí)邪。寒涼為陰，甘寒或甘涼可以化陰，因此甘寒或甘涼具有養(yǎng)陰清熱作用;苦屬陰，寒亦屬陰，因此苦寒具有清熱堅腎、補(bǔ)腎陰作用[9]。歸經(jīng)方面，高頻中藥主要?dú)w于肝、腎、脾經(jīng)。王孟庸教授認(rèn)為，該病基本病機(jī)為肝、脾、腎虧虛，又有熱毒、血瘀阻滯經(jīng)絡(luò)，正虛邪實(shí)，治療時主張辨別標(biāo)本虛實(shí)，辨證論治[10]。張雯等[11]認(rèn)為，LN與肝、脾、腎密切相關(guān)，病機(jī)與正虛、瘀血、熱毒相關(guān)，臨床表現(xiàn)寒熱錯雜，虛實(shí)互見。崔裕如[12]研究發(fā)現(xiàn)，熱毒熾盛證多見于疾病初期、急性活動期，脾腎陽虛證多見于疾病后期，脾腎氣虛證、肝腎陰虛證和氣陰兩虛證常見于疾病的慢性期。該病患者多為慢性穩(wěn)定期，證型以肝腎陰虛、脾腎氣虛、氣陰兩虛多見。張鐸教授認(rèn)為，LN急性活動期以熱毒熾盛、氣營兩燔為主要表現(xiàn)，治以清熱解毒、滋陰涼血為主;緩解期以氣陰兩虛為主要表現(xiàn)，治以益氣養(yǎng)陰為主;穩(wěn)定期以脾腎氣虛、陰陽兩虛為主要表現(xiàn)，治以滋陰溫陽、健脾補(bǔ)腎為主[13]。

從藥物功效頻數(shù)分析結(jié)果看，補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥使用最多，補(bǔ)虛藥中使用最多的是黃芪、甘草、熟地黃、山藥、當(dāng)歸。補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陰藥使用頻次較高，說明LN本虛多見陰虛、血虛、氣虛。清熱藥中使用頻率最高的是生地黃，其次是牡丹皮、白花蛇舌草，結(jié)合其藥性可得出該病的治法除清熱化瘀外，還注重滋陰。近代關(guān)于藥物四氣的研究證實(shí)，清熱藥多具有解熱、消炎、抗病毒、提高機(jī)體免疫力及鎮(zhèn)靜、利尿、抗癌等作用[14]。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可以得出，墨旱蓮-女貞子滋陰降火，紅花-川芎活血祛瘀，墨旱蓮-女貞子-知母-枸杞子補(bǔ)益肝腎，可以看出現(xiàn)代醫(yī)家治療LN時補(bǔ)益藥多與清熱藥及活血化瘀藥配伍。其中，墨旱蓮與其他藥物關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，是治療LN的重要藥物，墨旱蓮與女貞子的支持度最高，為75.00%。現(xiàn)代研究證實(shí)，墨旱蓮有調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用[15]。墨旱蓮與女貞子同用又名二至丸，二至丸可增強(qiáng)免疫，如姚干等[16]發(fā)現(xiàn)，二至丸可明顯提高免疫力低下小鼠脾淋巴細(xì)胞的增殖能力、腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-12的水平，表明二至丸可能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞因子及其mRNA表達(dá)水平調(diào)節(jié)免疫。

根據(jù)聚類分析結(jié)果，皮爾遜相關(guān)性為20位置時，可聚為5類。第1類是茯苓、山藥、熟地黃、山茱萸、澤瀉、女貞子、墨旱蓮、枸杞子、牡丹皮，本組藥物主要為六味地黃丸加減，主要功效為滋腎益肝、養(yǎng)陰益氣;第2類為丹參、知母，主要功效為清熱活血;第3類為川芎、紅花、黃芪、黨參、益母草，主要功效為活血化瘀兼以補(bǔ)虛;第4類為甘草、當(dāng)歸，主要功效為補(bǔ)脾益氣;第5類為生地黃、白花蛇舌草、赤芍，主要功效為清熱養(yǎng)陰。從上述結(jié)果可得出，這5類主要為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、清熱藥，這也與該病病機(jī)相符。李興銳等[17]應(yīng)用活血化瘀方藥(白花蛇舌草、黃芪、丹參、半枝蓮、知母、益母草、川芎、當(dāng)歸、桃仁、甘草)治療LN患者，治療組有效率為93.1%，治療后血漿白蛋白上升，24 h尿蛋白定量下降，且優(yōu)于對照組(P＜0.05)。邊靜等[18]應(yīng)用益血降濁解毒湯(黃芪、丹參、川芎、澤蘭、莪術(shù)、生地黃、淫羊藿、山茱萸、大黃)配合環(huán)磷酰胺沖擊治療LN活動期患者，發(fā)現(xiàn)該方不僅可減少蛋白尿，改善腎臟微循環(huán)，抗腎小球纖維化，還可治療和控制LN的發(fā)生和發(fā)展。王璟等[19]采用金匱腎氣丸干預(yù)LN小鼠，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠腎臟結(jié)構(gòu)破壞及炎癥出血減輕，血清抗ds-DNA抗體含量明顯降低，且優(yōu)于對照組(P＜0.05)。

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果，鏈接數(shù)設(shè)置為2 000～3 000，得出的圖形反映了整體的用藥規(guī)律，并得出組成中藥核心處方，即山藥、生地黃、甘草、牡丹皮、白花蛇舌草、茯苓、黃芪、丹參、山茱萸、熟地黃，該藥物組合是以清熱養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎為治法。

綜上所述，治療LN時，近代醫(yī)家多以標(biāo)本兼治為中心思想。藥物多采用甘寒、甘淡、苦寒之品，且歸經(jīng)為肝、脾、腎經(jīng)。常用藥物為黃芪、山藥、熟地黃、墨旱蓮、枸杞子、甘草、茯苓、山茱萸、白花蛇舌草、生地黃、牡丹皮、丹參、川芎，主要為補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥。多選用藥性平穩(wěn)之類，極少使用藥性劇烈的大熱、大寒之品，蓋因該病本虛，不宜使用耗氣傷津之品進(jìn)一步損傷根基。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘探討了近代醫(yī)家治療LN的用藥規(guī)律，以期為該病的治療提供思路。不足之處在于，本研究屬于回顧性研究，選用的數(shù)據(jù)資料有限，且未對該病分期治療的用藥進(jìn)行分組鑒別，尚需要大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，以期為LN的治療及中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展提供新的方向。