高能量密度腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑對(duì)重癥肺部感染患者免疫功能的影響

嚴(yán) 超，林先紅

重癥肺部感染是ICU 患者的主要死亡原因，也是最常見的感染疾病之一[1]。雖然早期及時(shí)進(jìn)行液體復(fù)蘇、重要器官功能支持及抗感染治療已取得較大進(jìn)步，但重癥肺炎患者通常合并急性肺功能損傷甚至急性呼吸窘迫綜合征，部分患者或并發(fā)膿毒癥，病死率升高，對(duì)患者的生命健康造成較大的威脅[2]。臨床認(rèn)為，導(dǎo)致重癥肺部感染的關(guān)鍵因素為機(jī)體臟器的貯備功能低、營(yíng)養(yǎng)不良、基礎(chǔ)免疫功能差、免疫功能失調(diào)等[3]。大部分學(xué)者認(rèn)為免疫功能失衡等在重癥肺部感染疾病治療過程中具有至關(guān)重要的作用[4-5]，因此，提高患者免疫功能對(duì)該病的治療具有積極作用。目前，臨床免疫營(yíng)養(yǎng)支持屬于一種治療危重癥患者的關(guān)鍵措施。高能量密度腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（enteral nutrition，EN）乳劑中的鏈脂肪酸含量較高，實(shí)現(xiàn)迅速供能，降低蛋白質(zhì)的消耗[6]。此外，EN 乳劑以低碳水化合物為主，能為患者提供機(jī)體所需之物，繼而提升自身免疫功能，改善淋巴細(xì)胞亞群失衡[7]。目前，已有研究報(bào)道關(guān)于EN治療重癥肺部感染患者的免疫調(diào)節(jié)作用，但仍缺乏對(duì)高能量密度EN 乳劑的相關(guān)研究，同時(shí)免疫功能相關(guān)指標(biāo)的數(shù)據(jù)并不全面。本研究旨在探討高能量密度EN 乳劑對(duì)重癥肺部感染患者的免疫功能的影響，為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年10月-2021年8月安徽省第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的89 例重癥肺部感染患者作為研究對(duì)象。研究指標(biāo)的主要終點(diǎn)為熱卡達(dá)標(biāo)率，根據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，患者傷后EN 7 d熱卡達(dá)標(biāo)率只有17%左右[8]。本研究對(duì)象采用高能量密度EN 乳劑熱卡達(dá)標(biāo)率提升到60%左右，顯著水平為0.06，研究組和對(duì)照組樣本量比為1:1，得出n1=n2=14。脫漏率預(yù)期約20%，研究組與對(duì)照組的樣本量各大于20 例。本研究使用隨機(jī)數(shù)字表法，對(duì)照組和研究組分配比例為1:1[9]，分為對(duì)照組（n=44）和研究組（n=45）。統(tǒng)計(jì)患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床基線特征，包括性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白和血清總蛋白。在患者轉(zhuǎn)入ICU 48 h內(nèi)，利用氧合指數(shù)評(píng)估患者肺損傷程度，利用急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ和序貫器官衰竭（sequential organ failure assess‐ment，SOFA）評(píng)分評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：2017-010）。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，當(dāng)滿足下列主要標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)或次要標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng)以上，診斷為重癥肺炎者，主要標(biāo)準(zhǔn)為：①需插管行機(jī)械通氣維持氧合；②經(jīng)積極體液復(fù)蘇后仍使用血管活性藥物維持的膿毒癥休克；次要標(biāo)準(zhǔn)為：①呼吸頻率≥30/min；②氧合指數(shù)≤250 mmHg；③血尿素氮≥7.14 mmoL/L；④收縮壓<90 mmHg，需要積極的液體復(fù)蘇；⑤多肺葉浸潤(rùn);⑥具有定向障礙和（或）意識(shí)障礙。年齡在18~70歲之間；對(duì)臨床研究知情了解，研究對(duì)象自己或家屬均自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②入院前受試對(duì)象均已通過化痰、抗炎等對(duì)癥治療者；③伴有免疫功能缺陷者；④腸吸收異常、腸功能紊亂者；⑤入組前3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療者；⑥伴有心、肝、腎等臟器疾病嚴(yán)重且未得到有效控制者；⑦伴有精神異常者；⑧合并肺腫瘤、肺間質(zhì)纖維化以及肺結(jié)核等其他肺部疾病；⑨病例資料不全者。

1.3 方法 所有患者住入ICU 即給予靜脈輸注復(fù)方氨基酸注射液補(bǔ)充蛋白，并經(jīng)鼻胃管給予EN 支持[11]。EN 初始速度為10~25 mL/h，床頭升高30°，飼管溫度維持在37 ℃左右，按照患者胃排空、耐受程度逐漸添加達(dá)到維持量。以相關(guān)指南推薦作為根據(jù)，滿足蛋白與能量的需求量，蛋白需求為1.5~2.0 g/（kg·d），能量需求為22~25 kcal/（kg·d）[12]。復(fù)方氨基酸注射液劑量按照EN 制劑來調(diào)整蛋白的用量，以保證患者總蛋白攝入量達(dá)標(biāo)，其目的量為80%。EN 治療期間血糖控制于7.8~10 mmol/L范圍，每隔4 h 進(jìn)行1 次血糖監(jiān)測(cè)，大于該范圍，采用普通胰島素控制血糖。每隔6 h 進(jìn)行1 次胃殘留量監(jiān)測(cè)，其在150~250 mL 之間酌情增加減，以促使胃動(dòng)力藥的療效[13]。大于250 mL，需暫時(shí)停止喂養(yǎng)，再次小劑量進(jìn)行評(píng)估運(yùn)用。營(yíng)養(yǎng)有關(guān)性腹瀉為每日稀便不少于1 次，稀便量>250 mL/d，將飼管或營(yíng)養(yǎng)液中的污染排除，隨后降低注射速率，并且給予益生菌治療。

對(duì)照組采用常規(guī)EN 制劑鼻飼（能量密度1.0 kcal/mL）治療，對(duì)患者以多餐少量的方式為主，依次添加，以防止發(fā)生腹瀉與胃擴(kuò)張，每日8餐，為了減輕腸胃的壓力，不宜飽腹，同時(shí)密切觀察患者發(fā)生腹瀉、惡心等并發(fā)癥與否[14]。研究組采用高能量密度EN 乳劑鼻飼（能量密度1.5 kcal/mL）治療，高能量密度營(yíng)養(yǎng)乳劑通過鼻胃管滴注，第1天使用劑量為500 mL。如果無反流等不良癥狀，第2天增加至1 000 mL，第3天增加至1 500 mL，并且保持，起始滴注速度為20 mL/h，第2天增加至40 mL/h，第3天為60 mL/h，第4天為80 mL/h，第5天為100 mL/h，最大為125 mL/h，營(yíng)養(yǎng)液維持在37 ℃左右[13]。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)檢測(cè) 在治療前和治療一個(gè)月后，兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下于肘靜脈抽取5 mL 外周靜脈血，離心分離血清。利用GF-2280型全自動(dòng)生化分析儀（武漢百斯康醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測(cè)血紅蛋白、血清白蛋白和血清總蛋白水平。

1.4.2 免疫功能指標(biāo)檢測(cè) 比較兩組患者體液免疫和細(xì)胞免疫指標(biāo)的差異。細(xì)胞免疫：采用流式細(xì)胞儀FACSCalibur（BD，美國(guó)）對(duì)外周血T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比值進(jìn)行檢測(cè)，CD3、CD4 和CD8 抗體購于（賽默飛世爾科技，美國(guó)）。體液免疫：采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（南京碧波生物科技有限公司）對(duì)免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM和IgG（南京碧波生物科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3 臨床指標(biāo)的評(píng) 比較患者的臨床指標(biāo)，包括ICU 入住時(shí)間（反復(fù)入住ICU 的患者，計(jì)算總時(shí)間）、住院時(shí)間以及住院期間的病死率等。

1.4.4 并發(fā)癥的評(píng)估 所有患者均隨訪1 個(gè)月。比較患者治療后并發(fā)癥發(fā)生率，包括胃腸道不適、院內(nèi)感染以及腹瀉、嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0軟件，分類資料以例數(shù)（百分比）表示，再行χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)獲得統(tǒng)計(jì)值；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，再行t檢驗(yàn)獲得統(tǒng)計(jì)值，不符合正態(tài)分布則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)多組差異比較經(jīng)Bonferroni校正確定，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線水平比較 患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床基線特征平衡，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在患者轉(zhuǎn)入ICU 48 h 內(nèi)，患者的病情嚴(yán)重程度，兩者組間也無顯著差異，具有可比性（P>0.05），表1。

表1 兩組患者基線情況比較（±s）

表1 兩組患者基線情況比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P>0.05

組別研究組對(duì)照組例數(shù)45 44性別（男/女）25/20*21/23年齡（歲）60.91±11.82*60.64±11.76病程（d）25.4±5.5*26.2±5.8體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）22.89±1.38*22.86±1.29血紅蛋白（g/L）98.15±9.36*97.23±8.89血清白蛋白（g/L）27.86±2.21*28.10±2.36血清總蛋白（g/L）53.85±5.76*53.91±5.44氧合指數(shù)（mmHg）182.42±25.98*184.12±24.56 APACHEⅡ評(píng)分（分）18.65±8.26*17.98±8.17 SOFA評(píng)分（分）11.78±5.23*11.31±5.11

2.2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較 治療后研究組血紅蛋白、血清白蛋白和血清總蛋白顯著高于對(duì)照組，研究組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)行Bonferroni校正后，組間仍具有差異（P<0.05），表2。

表2 治療前后兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P<0.05，#P<0.001，▲P<0.01；進(jìn)行Bonferroni校正后，△P<0.05

組別研究組對(duì)照組例數(shù)45 44血紅蛋白（g/L）112.82±11.56*△108.28±9.27血清白蛋白（g/L）35.69±3.26#△33.48±3.05血清總蛋白（g/L）60.27±6.31▲△56.69±6.28

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)的比較 治療后，研究組的細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值均顯著高于對(duì)照組，體液免疫指標(biāo)IgA、IgM和IgG水平也均高于對(duì)照組，研究組免疫功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），上述指標(biāo)進(jìn)行Bonferroni校正后，組間仍具有差異（P<0.05），表3。

2.4 兩組臨床指標(biāo)的比較 研究組患者住院時(shí)間、ICU入住時(shí)間均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），進(jìn)行Bon‐ferroni校正后，組間仍具有差異（P<0.05）；兩組住院期間的病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表4。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P<0.01，#P<0.001；進(jìn)行Bonferroni校正后，▲P<0.01

組別研究組對(duì)照組例數(shù)45 44 CD3+(%)55.45±3.66*▲51.35±2.87 CD4+(%)27.29±2.07*▲22.45±1.34 CD8+(%)24.15±1.98*▲21.76±1.54 CD4+/CD8+1.12±0.15#▲1.03±0.12 IgA(mg/L)1.84±0.42#▲1.42±0.31 IgM(mg/L)1.56±0.33#▲1.19±0.18 IgG(g/L)12.26±2.36*▲8.09±1.76

表4 兩組臨床指標(biāo)的比較（±s）

表4 兩組臨床指標(biāo)的比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P<0.001，#P>0.05；住院時(shí)間和ICU入住時(shí)間進(jìn)行Bonferroni校正后，▲P<0.01

組別研究組對(duì)照組例數(shù)45 44住院時(shí)間（d）7.12±4.69*▲10.63±3.59 ICU入住時(shí)間（d）3.41±1.62*▲5.13±2.38住院期間的死亡率[n(%)]1（2.22）#3（6.82）

2.5 并發(fā)癥發(fā)生率的比較 研究組并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

3 討論

重癥肺部感染患者的機(jī)體蛋白質(zhì)損耗，使免疫功能損傷，病情惡化加速，易發(fā)生再次感染及全身衰竭等不良癥狀[15]。因此，開展?fàn)I養(yǎng)療法，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，已成為提高危重癥患者存活率和生活質(zhì)量研究的重要課題[16-17]。相關(guān)研究顯示，科學(xué)有效的營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)重型肺部感染患者的治療、預(yù)后效果顯著[18]。國(guó)內(nèi)外指南均格外重視EN，指出重型肺部感染患者于傷后1~2 d內(nèi)宜采用EN支持，蛋白和能量供給盡可能在2~3 d 內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值的80%[19]。如果EN 無法達(dá)到營(yíng)養(yǎng)需求，應(yīng)于7~10 d 后給予腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，不過重型肺部感染患者EN 治療無法達(dá)到目標(biāo)值是目前臨床上最棘手的問題。其原因?yàn)榇祟惢颊邆笪鸽姽?jié)律紊亂，耐受力差，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致EN治療困難增加[20]。如果營(yíng)養(yǎng)液輸注過快過多，會(huì)引起嘔吐、腹脹、顱內(nèi)壓升高等，從而加重病情[21]。因此，應(yīng)用EN支持過程中，控制患者EN用量病情達(dá)到適宜的營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)值是臨床需考慮的重要問題，因此，部分學(xué)者提出高能量密度EN這一概念[22]。高能量密度營(yíng)養(yǎng)乳劑屬于一種高蛋白、高能量（能量密度1.5 kcal/mL，1 kcal=4.184 kJ）、高中鏈脂肪酸的EN 制劑，可提供大量的能量底物，同時(shí)改善患者低蛋白血癥，降低重癥患者炎癥反應(yīng)[23]。近年來，臨床上出現(xiàn)很多探究高能量密度EN對(duì)危重患者的預(yù)后改善作用，然而，結(jié)論存在差異性。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用高能量密度EN 乳劑治療后，研究組血紅蛋白、血清白蛋白和血清總蛋白顯著高于對(duì)照組，研究組營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。其原因可能為給予EN支持后，可促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，同時(shí)預(yù)防胃腸黏膜脫落，避免胃腸道損害，達(dá)到改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)目的[24]?？梢? 高能量密度EN乳劑的EN支持對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有良好的調(diào)節(jié)作用，與陳曉等[25]研究結(jié)果一致。常規(guī)EN制劑鼻飼用量為滿足重癥肺炎患者營(yíng)養(yǎng)的基本用量，而研究組為基于基本用量所設(shè)置的試驗(yàn)用量，因此，理論上對(duì)照組不應(yīng)產(chǎn)生因低卡供給導(dǎo)致的低蛋白血癥及其他營(yíng)養(yǎng)不良癥狀。人體免疫主要分為細(xì)胞和體液免疫兩大類。T 細(xì)胞參與機(jī)體細(xì)胞免疫過程，CD3+是成熟淋巴細(xì)胞的標(biāo)志物，CD4+T 細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子執(zhí)行輔助性免疫功能，CD8+T 細(xì)胞則直接殺傷靶細(xì)胞從而發(fā)揮抗炎癥作用，CD4+/CD8+T細(xì)胞水平直接反應(yīng)患者的免疫能力[26]。本研究中，治療后，研究組的細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，說明高能量密度EN 乳劑可顯著提高患者細(xì)胞免疫的功能。IgA、IgG及IgM是由漿細(xì)胞分泌的效應(yīng)物質(zhì)，介導(dǎo)特異性體液免疫反應(yīng)[27]。研究組體液免疫指標(biāo)IgA、IgM和IgG水平均高于對(duì)照組，說明高能量密度EN乳劑能顯著提升體液免疫應(yīng)答水平，對(duì)減少感染等并發(fā)癥和改善預(yù)后具有積極作用[28]。研究組住院時(shí)間、ICU入住時(shí)間均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），這與高能量密度EN乳劑改善重癥肺部感染的營(yíng)養(yǎng)狀況，提高免疫功能密不可分。此外，在本研究治療期間，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，經(jīng)治療后明顯好轉(zhuǎn)，安全性較高。

綜上所述，高能量密度EN 乳劑治療重癥肺部感染患者可以改善患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)和免疫功能，而且能縮短病程，并發(fā)癥少，安全性高。同時(shí)，本研究結(jié)果仍有待多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。