自擬化痰通絡(luò)方治療腦梗死恢復(fù)早期痰瘀阻絡(luò)證療效及對腦血流動(dòng)力學(xué)和血管神經(jīng)修復(fù)因子的影響

夏毅，徐進(jìn)友，王海東，陸倩

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

腦梗死是由多種原因?qū)е戮植磕X組織區(qū)域血液供應(yīng)出現(xiàn)障礙，致使腦組織出現(xiàn)缺血、缺氧性病變或壞死，主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損癥狀。隨著生活方式改變及社會(huì)壓力等因素，其發(fā)病率呈不斷增長趨勢。腦梗死恢復(fù)早期是促進(jìn)患者腦組織修復(fù)及功能重建的關(guān)鍵時(shí)期，良好的恢復(fù)對降低殘疾率、提高生活質(zhì)量有重要意義。腦梗死恢復(fù)期病理變化主要表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)使血腦屏障遭受破壞及免疫激活、神經(jīng)抑制因子造成繼發(fā)性神經(jīng)損傷。西醫(yī)主要采用康復(fù)治療，針對危險(xiǎn)因素及癥狀進(jìn)行積極預(yù)防，但僅部分患者有效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦梗死是多種因素導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行失常，內(nèi)生風(fēng)、火、痰、瘀等產(chǎn)物，致瘀痰互生，阻遏氣機(jī)，氣機(jī)逆亂，引發(fā)中風(fēng)。自擬化痰通絡(luò)方由化痰通絡(luò)飲化裁而成，具有化痰祛濕、活血通絡(luò)功效。本研究采用自擬化痰通絡(luò)方治療腦梗死恢復(fù)早期痰瘀阻絡(luò)證患者，觀察臨床療效，并分析其對腦血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月－2020年4月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院和江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診及住院腦梗死恢復(fù)早期患者120例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各60例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表1。本研究符合赫爾辛基宣言中關(guān)于醫(yī)學(xué)倫理研究建議。

表1 腦梗死恢復(fù)早期患者一般資料2組比較

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI確診。腦梗死后第3～4周為恢復(fù)早期。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》制定痰瘀阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：半身不遂、口眼歪斜、舌強(qiáng)語蹇或失語、肢體麻木；次癥：頭暈?zāi)垦?、痰多且黏；舌脈：舌質(zhì)紫黯并有瘀點(diǎn)瘀斑，苔厚膩，脈弦滑。符合主癥、次癥各2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬恢復(fù)早期；②符合中醫(yī)痰瘀阻絡(luò)證辨證標(biāo)準(zhǔn)；③依從性較好，配合治療；④患者及家屬知曉研究內(nèi)容，自愿簽訂知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非首次發(fā)生腦梗死者；②短暫性腦缺血發(fā)作者或無癥狀性腦梗死者；③合并嚴(yán)重肝、腎疾病或惡性腫瘤患者；④對本研究藥物或成分過敏者；⑤發(fā)病后出現(xiàn)吞咽障礙者。

1.6 治療方法

2組均予吸氧、控制血壓（血壓≤140/90 mm Hg，1 mm Hg＝0.133 kPa）、控制血糖（空腹血糖＜7 mmol/L、糖化血紅蛋白＜6.5%）、預(yù)防腦水腫（靜脈滴注甘露醇250 mL）、維持水電解質(zhì)酸堿平衡（根據(jù)尿量及體溫補(bǔ)充生理鹽水），并予阿托伐他汀鈣片（20 mg/片，輝瑞制藥有限公司，批號1337244）、阿司匹林腸溶片（100 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號BJ14332）各1片，每晚1次，口服。觀察組在此基礎(chǔ)上予自擬化痰通絡(luò)方（茯苓、丹參、赤芍各15 g，白術(shù)、天麻、桃仁、紅花、大黃、鉤藤各10 g，法半夏、香附各9 g，膽南星6 g），每日1劑，加水800 mL，武火煮沸后改文火煎煮30 min，煎至200 mL，每次100 mL，分早晚口服。2組均7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 神經(jīng)功能缺損評分

參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）于治療前后對2組進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分，共15個(gè)項(xiàng)目，分值0～45分，得分越高表明神經(jīng)功能越差。

1.7.2 Barthel指數(shù)

于治療前后對 2組進(jìn)行 Barthel指數(shù)評價(jià)，共14個(gè)項(xiàng)目，分值0～100分，得分越低表明日常生活能力越差。

1.7.3 腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

于治療前后采用腦血管多普勒儀（德國 DWL，型號 CE0123）測定 2組病變側(cè)大腦動(dòng)脈靜息狀態(tài)下血流平均流速（Vm1）、高濃度吸氧下血流平均流速（Vm2）、最大峰值流速（Vs）、血管阻力指數(shù)（RI）、血管搏動(dòng)指數(shù)（PI），計(jì)算腦血管儲(chǔ)備（CVR）。CVR（%）＝（Vm2－Vm1）÷Vm1×100%。

1.7.4 血管神經(jīng)修復(fù)因子及血清指標(biāo)

于治療前后采集2組患者空腹外周肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min后取血清。ELISA檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）水平；采用黃嘌呤氧化酶法測定超氧化物歧化酶（SOD）水平，硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛（MDA）水平。嚴(yán)格按照試劑盒（武漢優(yōu)爾生商貿(mào)有限公司）說明書操作。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》制定療效標(biāo)準(zhǔn)。NIHSS減分率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。NIHSS減分率≥81%為痊愈，56%≤NIHSS減分率≤80%為顯效，11%≤NIHSS減分率≤55%為有效，NIHSS減分率＜11%為無效。總有效率（%）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

觀察組總有效率為 96.67%（58/60），對照組為86.67%（52/60），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

表2 2組腦梗死恢復(fù)早期患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 2組治療前后神經(jīng)功能缺損評分、Barthel指數(shù)比較

與本組治療前比較，2組治療后NIHSS評分降低、Barthel指數(shù)升高（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組（＜0.05）。見表3。

表3 2組腦梗死恢復(fù)早期患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)治療前后比較（±s，分）

2.3 2組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后Vs、CVR升高，RI、PI降低（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組Vs、CVR高于對照組，RI、PI低于對照組（＜0.05）。見表4。

表4 2組腦梗死恢復(fù)早期患者腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)治療前后比較（±s）

2.4 2組治療前后血管神經(jīng)修復(fù)因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后 VEGF、BDNF水平升高，NSE、VCAM-1水平降低（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組VEGF、BDNF高于對照組，NSE、VCAM-1低于對照組（＜0.05）。見表5。

表5 2組腦梗死恢復(fù)早期患者血管神經(jīng)修復(fù)因子治療前后比較（±s）

2.5 2組治療前后超氧化物歧化酶、丙二醛水平比較

與本組治療前比較，2組治療后SOD水平升高，MDA水平下降（＜0.05）；2組治療后比較，觀察組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組（＜0.05）。見表6。

表6 2組腦梗死恢復(fù)早期患者SOD、MDA水平治療前后比較（±s）

3 討論

腦梗死救治后由于殘疾與神經(jīng)功能缺損，導(dǎo)致患者喪失獨(dú)立生活能力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而有效的治療對降低致殘率具有積極作用。腦卒中后，患者大腦功能與組織結(jié)構(gòu)仍可進(jìn)行重組，神經(jīng)組織可出現(xiàn)多種可塑性變化，受損的神經(jīng)功能可得到不同程度恢復(fù)，有效治療可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，影響神經(jīng)的可塑性。目前神經(jīng)可塑性已成為卒中后患者康復(fù)的重要理論依據(jù)，為神經(jīng)功能損傷恢復(fù)提供新的研究方向。中醫(yī)對腦梗死恢復(fù)期康復(fù)治療可通過疏經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀等方法，有效緩解患者臨床癥狀，降低神經(jīng)功能損傷并提高生活質(zhì)量。腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，痰、瘀、風(fēng)、火、虛均為病理因素，多因素互相作用致陰陽失調(diào)、氣血逆亂，發(fā)為本病，肝腎陰虛、氣血衰少為致病之本?！端貑?調(diào)經(jīng)論篇》有“血之與氣并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)反則生，不反則死”，《素問?生氣通天論篇》有“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”。痰濕壅盛，滯于脈道，血行不暢，凝滯為瘀，致經(jīng)絡(luò)阻滯，又久病從瘀，阻于腦絡(luò)，痰瘀互結(jié)，神機(jī)郁閉，發(fā)為中風(fēng)。《明醫(yī)雜著》有“中風(fēng)偏枯、麻木、酸痛、不舉諸證，以血虛、死血、痰飲為言”，說明痰瘀閉塞于腦絡(luò)，是中風(fēng)的根本病因。腦血管疾病應(yīng)遵循痰瘀同治原則，祛瘀通絡(luò)應(yīng)兼顧化痰，化痰之余必顧及活血。因此，治療卒中痰瘀阻絡(luò)證應(yīng)以熄風(fēng)化痰、活血通絡(luò)為主要治法。

自擬化痰通絡(luò)方中法半夏燥濕化痰，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，二者合用可健脾燥濕、理氣散結(jié)，是為君藥；天麻、鉤藤平肝熄風(fēng)，膽南星清熱化痰、熄風(fēng)定驚，大黃通腑瀉濁，丹參涼血活血，桃仁、紅花活血通絡(luò)，共為臣藥；赤芍活血通經(jīng)、祛瘀行滯，茯苓健脾除濕，以絕生痰之源，助白術(shù)健脾之效，共為佐藥；香附疏肝理氣，為使藥。諸藥合用，共奏化痰熄風(fēng)、活血通絡(luò)之功。本研究顯示，觀察組治療后總有效率為 96.67%，高于對照組的 86.67%。觀察組NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，提示觀察組可有效降低神經(jīng)功能損傷，提高患者日常生活能力。藥理學(xué)研究顯示，桃仁可改善機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)及抗凝血，丹參的活性成分丹參酮可保護(hù)血腦屏障，改善微循環(huán)，白術(shù)具有抗凝、擴(kuò)張血管的作用，使自擬化痰通絡(luò)方在擴(kuò)血管、抗血小板聚集、改善血液循環(huán)、保護(hù)腦組織等方面發(fā)揮優(yōu)勢。

本研究顯示，觀察組治療后Vs、CVR水平高于對照組，RI、PI低于對照組，VEGF、BDNF、SOD水平高于對照組，NSE、MDA、VCAM-1水平低于對照組，提示自擬化痰通絡(luò)方可改善患者腦血流動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)血管神經(jīng)修復(fù)因子，促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)。藥理研究顯示，白術(shù)具有調(diào)節(jié)血糖、降脂的作用。天麻可祛風(fēng)通絡(luò)、化痰熄風(fēng)，對擴(kuò)張腦血管、增加腦組織供血具有積極作用，同時(shí)還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制氧化應(yīng)激、提高缺血腦神經(jīng)耐受缺血缺氧能力，從而降低腦神經(jīng)脂質(zhì)過氧化損傷，實(shí)現(xiàn)其對腦神經(jīng)的保護(hù)作用。丹參可擴(kuò)張血管，抑制炎性細(xì)胞因子釋放，還可抑制血小板聚集，有效預(yù)防血栓形成，對腦神經(jīng)細(xì)胞具有一定保護(hù)作用。腦梗死患者恢復(fù)早期，受損的腦組織炎癥細(xì)胞仍在釋放活性氧，基質(zhì)金屬蛋白酶、促炎因子等物質(zhì)促使神經(jīng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，致使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響神經(jīng)功能恢復(fù)。當(dāng)活性氧生成超過機(jī)體抗氧化系統(tǒng)清除能力時(shí)，蓄積的活性氧通過促使脂質(zhì)過氧化，并損傷細(xì)胞膜功能，引起神經(jīng)細(xì)胞膜損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)與腦水腫發(fā)生。SOD是生物體系中抗氧化酶系的重要組成部分，可催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過氧化氫，在氧化與抗氧化平衡中發(fā)揮重要作用。MDA為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物之一，可反映細(xì)胞膜、細(xì)胞受損程度。觀察組治療后 SOD水平高于對照組、MDA水平下降，表明自擬化痰通絡(luò)方可減輕腦梗死患者脂質(zhì)過氧化損傷，利于神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。研究顯示，VEGF對促進(jìn)病灶區(qū)血管的修復(fù)、新生具有積極作用，同時(shí)對病灶周圍與半暗帶具有一定刺激作用，促使新生血管產(chǎn)生，進(jìn)而利于神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，通過抑制神經(jīng)凋亡起到神經(jīng)保護(hù)作用。BDNF主要通過與酪氨酸激酶B結(jié)合發(fā)揮作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性與神經(jīng)發(fā)生。Labeyrie等研究顯示，BDNF具有營養(yǎng)神經(jīng)作用，對改善神經(jīng)可塑性具有積極作用，從而誘導(dǎo)神經(jīng)再生，刺激神經(jīng)存活。VCAM-1對血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附性具有重要介導(dǎo)作用，其表達(dá)水平與內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度密切相關(guān)。本研究顯示，觀察組治療后BDNF、VEGF高于對照組，VCAM-1水平低于對照組，表明自擬化痰通絡(luò)方可有效調(diào)節(jié)腦梗死患者血管神經(jīng)修復(fù)因子，改善神經(jīng)重塑性，進(jìn)而利于神經(jīng)組織與功能修復(fù)。

綜上所述，自擬化痰通絡(luò)方可通過改善患者病變側(cè)大腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)血管修復(fù)因子，從而有效減輕腦梗死恢復(fù)早期痰瘀阻絡(luò)證患者神經(jīng)功能缺損程度，并促進(jìn)神經(jīng)組織與功能的修復(fù)，提高其日常生活能力。