基于“內(nèi)外合邪”辨治新月體型IgA腎病

羅思言，宣銘楊，方呂貴，李深，饒向榮

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)，北京 102618

IgA腎病是指由IgA抗體在系膜區(qū)沉積所致免疫性腎小球疾病，是臨床常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一。2016年IgA腎病牛津病理分級進(jìn)行了重大更新，在分級參數(shù)中加入新月體，即MEST-C評分。盡管新月體的數(shù)量與臨床疾病過程和轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)聯(lián)尚無定論，但已有研究顯示，新月體的比例越高，其臨床預(yù)后越差。若50%以上的腎小球形成新月體，則稱之為新月體腎炎，臨床多數(shù)表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎（rapid progressive glomerlular nephritis，RPGN），常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)進(jìn)展為終末期腎衰竭。新月體型IgA腎病歸屬于Ⅱ型新月體腎炎，即免疫復(fù)合物型新月體腎炎，目前尚無特效藥物，而因缺少臨床有效的證據(jù)支持，且隨著腎功能下降，不良反應(yīng)發(fā)生率隨之提高，因此免疫抑制劑的使用受限。迄今中醫(yī)對IgA腎病新月體形成的病因病機(jī)缺少認(rèn)識，對新月體型IgA腎病的辨治更無探討。為此，筆者將新月體型IgA腎病的臨床辨治作一探討，為臨床相關(guān)治療提供參考。

1 病因病機(jī)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，新月體型IgA腎病的發(fā)病受家族遺傳、表觀遺傳、感染等多種因素影響。其中，由呼吸道和胃腸道黏膜感染引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，凝集素和替代途徑形成的C5b-9膜攻擊復(fù)合物，持續(xù)損傷腎小球基底膜，導(dǎo)致壁上層細(xì)胞增生，為IgA腎病新月體的形成提供了基礎(chǔ)條件?；谇捌趯gA腎病發(fā)病的稟賦、素體和病機(jī)變化認(rèn)識，結(jié)合臨床證候特點(diǎn)，筆者認(rèn)為，新月體型IgA腎病是在IgA腎病固有病理變化基礎(chǔ)上，正氣不足，內(nèi)外合邪，相干為病。本病臨床可因新月體形成的數(shù)量和種類不同，以及患者稟賦差異，而有輕重緩急之分，其病機(jī)、證候、臨床表現(xiàn)亦有所不同。

1.1 正虛為基，易于感邪

《靈樞?百病始生》有“卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人”。IgA腎病患者雖多為年輕人，或因稟賦有異，加之起居不慎、攝食不節(jié)，漸致臟腑虧虛。肺衛(wèi)不固，風(fēng)濕熱毒邪氣極易經(jīng)由皮毛、咽喉侵襲入里；脾胃不足，健運(yùn)失司，濕熱內(nèi)生，日久稽留不去，伏于腎絡(luò)，或因新感外邪而誘發(fā)，或因正氣不足而加重，導(dǎo)致腎臟受損不斷加重，成為本病反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈的原因之一。近年來，“臟腑風(fēng)濕”“伏邪”等誘發(fā)IgA腎病及加重的內(nèi)在特征性機(jī)制已引起關(guān)注。既往研究認(rèn)為，由呼吸道和胃腸道黏膜慢性感染導(dǎo)致的黏膜分泌型IgA（sIgA）錯(cuò)誤歸巢并進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致血清異常糖基化 IgA1（Gd-IgA1）增多，由此產(chǎn)生的特異性自身抗體與之結(jié)合，形成免疫復(fù)合物并沉積于腎小球系膜區(qū)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，最終損傷腎臟，是引發(fā)IgA腎病的關(guān)鍵過程。sIgA雖然作為黏膜免疫的執(zhí)行者應(yīng)屬人體正氣，但其錯(cuò)誤地進(jìn)入循環(huán)之后，隨之而來的激活自身免疫反應(yīng)并形成免疫復(fù)合物的現(xiàn)象，當(dāng)看作“內(nèi)邪”的征象。

1.2 內(nèi)外合邪，相干為病

IgA腎病多因內(nèi)邪深伏于腎，致腎失開闔，出現(xiàn)血尿、蛋白尿；久則三焦氣化失司，氣血津液運(yùn)行失常，濕濁、瘀血阻滯腎絡(luò)，故IgA腎病患者多合并腎絡(luò)病變?！督饏T要略?臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》有“夫病痼疾加以卒病”。新月體形成是在IgA腎病基礎(chǔ)上復(fù)感外邪，衛(wèi)外不固則風(fēng)熱入侵；或因長期好食肥甘厚膩，飲食不節(jié)，致脾胃失調(diào)，滋生濕熱。風(fēng)熱、濕熱與體內(nèi)既有之內(nèi)邪搏結(jié)，蘊(yùn)成毒瘀，損及腎絡(luò)，終致血溢脈外，故見大量血尿，尿沉渣中可見紅細(xì)胞管型等新月體腎炎表現(xiàn)?！稖夭『暇帯酚小皟?nèi)外相合者，其人脾胃素有濕邪，客邪既從表入，伏邪又從內(nèi)發(fā)也”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，患者本身日益加重的腎小球免疫復(fù)合物負(fù)荷，加上可活化的巨噬細(xì)胞通過釋放組織因子募集更多巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球內(nèi)新月體生成，再經(jīng)釋放轉(zhuǎn)化生長因子β，促進(jìn)新月體形成和進(jìn)展。

2 治療

新月體型IgA腎病證屬虛實(shí)夾雜，以邪實(shí)為主，治當(dāng)扶正祛邪為基本原則，尤以祛邪為主。臨證首辨病情輕重，再辨正邪側(cè)重，對IgA腎病“痼疾”和形成的新月體“卒病”、內(nèi)邪與外邪分別進(jìn)行針對性治療。此外，亦可根據(jù)患者體質(zhì)及所聯(lián)合使用的西藥等進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

2.1 輕癥：肺腎同治

新月體型IgA腎病患者多為年輕人，若腎臟穿刺及時(shí)，新月體形成發(fā)現(xiàn)較早且數(shù)量不多，臨床表現(xiàn)為低至中等程度蛋白尿，但血尿可較為明顯，而腎功能未明顯受損。此時(shí)中醫(yī)治療與一般的IgA腎病類似，臨證當(dāng)“肺腎同治”，方以玉屏風(fēng)散益肺氣以固護(hù)衛(wèi)表，溯本清源；金銀花、連翹、蒲公英等宣肺氣以祛風(fēng)清解，阻邪內(nèi)擾；穿山龍、鬼箭羽、白花蛇舌草等利腎以澄流復(fù)舊，保護(hù)腎功能，延緩病情進(jìn)展。對于有明顯外感風(fēng)熱而表現(xiàn)發(fā)熱、咽喉腫痛者，可加僵蠶、薄荷、大青葉等以加強(qiáng)疏風(fēng)清熱、解毒利咽之功；若中焦?jié)駸巅帐⒄?，可加木香、黃連以理氣燥濕清熱。

2.2 重癥：和解少陽，隨癥變法

《難經(jīng)》“三焦者，水谷之道路，氣之所終始也”，“三焦者，原氣之別使也，主通行三氣，經(jīng)歷五臟六腑”。隨著病情進(jìn)展，新月體型IgA腎病逐漸加重，風(fēng)濕熱、瘀血、濁毒等病理產(chǎn)物蘊(yùn)結(jié)，阻塞腎絡(luò)，迫血妄行，致全身氣機(jī)逆亂，氣血津液運(yùn)行嚴(yán)重障礙，病情急速進(jìn)展，腎功能迅速惡化，除可見大量蛋白尿、血尿外，血肌酐快速上升，屬臟腑功能失調(diào)，三焦氣機(jī)逆亂，正氣虛衰而濁毒肆虐，致上閉下壅。《溫?zé)嵴摗贰靶傲羧?，亦如傷寒中少陽病也。彼則和解表里之半，此則分消上下之勢，隨證變法”，提示此時(shí)應(yīng)循“和解”之法，可選柴胡劑、當(dāng)歸芍藥散等疏利三焦，調(diào)節(jié)膽腑，三焦通則津液，血液運(yùn)行歸于正途，膽腑調(diào)則周身氣機(jī)重回運(yùn)轉(zhuǎn)，可藉此獲得驅(qū)邪扶正之效。臨床亦可隨癥變法：若因濕濁、毒瘀彌漫三焦，見面色黧黑、周身浮腫、血肌酐居高不下者，可參考蒲輔周經(jīng)驗(yàn)，以和解兼用通下之法，佐以大黃蕩滌腸胃、推陳致新；如瘀熱互結(jié)而見高熱、煩躁、舌質(zhì)紅絳、血尿明顯者，可和解兼用，清營涼血化瘀，即何廉臣“清膽涼營”之法，合用犀角地黃湯、清瘟敗毒飲等。此外，本病重證患者臨床常合用免疫抑制劑，若因長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素而見盜汗、心煩、失眠等不良反應(yīng)，可加生地黃、石膏、太子參等滋陰潤燥。

2.3 緩解期：顧護(hù)脾腎，調(diào)和氣血，祛濕瀉濁

大多數(shù)重型新月體型IgA腎病治療后，可遺留不同程度的腎功能不全、蛋白尿和輕度血尿。本期治療目的主要是保護(hù)殘存腎功能，盡量延緩尿毒癥的發(fā)生。具體治法包括扶正和祛邪兩端，扶正主要顧護(hù)脾胃，既維護(hù)氣機(jī)升降出入，又抑制水濕或濕濁生成。濕熱久羈，耗傷腎陰，故常用滋腎之品，如熟地黃、墨旱蓮之類；陽虛者，酌以溫而不燥之品，如菟絲子、淫羊藿及肉蓯蓉等，大辛大熱之品（如肉桂、附子）等應(yīng)慎用。調(diào)暢氣血亦為此階段重要方法，可助力透達(dá)內(nèi)邪，防其遺復(fù)。由于在緩解期，邪實(shí)主要表現(xiàn)為濕熱、濁毒和瘀血，故活血化瘀、利濕瀉濁為常法。

3 典型病例

患者，男，33歲。2014年7月10日無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿，尿頻尿急、尿不暢，右側(cè)腰痛，夜尿3～4次，納差，無發(fā)熱咽痛，未及時(shí)診治。2014年7月 15日于外院泌尿科就診，查尿常規(guī)示“紅細(xì)胞5+、尿蛋白4+、白細(xì)胞3+”，診斷為“泌尿系感染”，經(jīng)抗生素治療后，患者癥狀有所減輕，但仍有尿血，小便不利，腰腹部脹痛，煩躁不安，口干不喜飲，納差，偶有惡心，大便黏滯不暢。平素喜食膏粱厚味，素體肥胖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）約30。既往高血壓病史 2年余，服硝苯地平、富馬酸比索洛爾，血壓控制不理想[最高可達(dá)到160/110 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）]。2014年7月25日入中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院住院，2014年7月25－27日血肌酐分別為544.5、565.9、580 μmol/L?？淘\：右側(cè)腰腹部脹痛不適，尿頻尿急，尿色黃赤，夜尿3～4次，口干口苦，視物模糊，時(shí)有頭暈頭痛，偶有胸悶氣短，心前區(qū)憋悶不適，無肩背部放射痛，食欲不佳，納少，有時(shí)惡心干嘔，夜寐欠佳，大便尚調(diào)、日行 1～2次。舌黯紅，苔白略膩，脈沉細(xì)弦。西醫(yī)診斷：腎小球腎炎，高血壓。中醫(yī)診斷：尿血，證屬濕熱蘊(yùn)毒、三焦氣化失司。治以調(diào)暢三焦、清熱利濕解毒為主。處方：太子參20 g，柴胡9 g，黃芩15 g，法半夏9 g，枳殼10 g，茯苓20 g，車前草30 g，金銀花10 g，白花蛇舌草30 g，大黃（后下）6 g，桃仁10 g，當(dāng)歸20 g，小薊20 g，茜草15 g，地榆20 g，淡竹葉10 g。7劑，每日1劑，水煎，分早晚飯后溫服。

2014年7月31日行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢。腎活檢病理示：抗腎小球基底膜抗體陰性。免疫熒光示：3G，IgA++，IgM+，C3++，系膜區(qū)團(tuán)塊狀、顆粒樣沉積。光鏡示：腎穿刺組織可見22個(gè)腎小球；腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，部分小球毛細(xì)血管袢破壞，其中7個(gè)細(xì)胞性、4個(gè)細(xì)胞纖維性、3個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體形成。病理診斷符合“新月體型IgA腎?。∕1E1SOT1C2）”。2014年8月2日復(fù)查血肌酐546 μmol/L。予甲基強(qiáng)的松龍每日0.5 g靜脈注射，連續(xù)3 d，環(huán)磷酰胺隔日0.2 g靜脈注射。中藥守方繼服21劑。

2014年8月5日復(fù)查血肌酐415 μmol/L，24 h尿蛋白定量9.1 g。2014年8月13日復(fù)查生化示：血肌酐331 μmol/L，24 h尿蛋白定量6.725 g，病情相對平穩(wěn)，出院門診隨訪。

2014年8月26日復(fù)查血肌酐314.60 μmol/L，24 h尿蛋白定量3.13 g。刻下：肉眼血尿明顯緩解，左前胸不適基本消失，余癥皆改善，舌淡，苔薄白，脈弦細(xì)滑。證屬氣滯血瘀、濕熱蘊(yùn)毒，治以益氣活血、清熱解毒利濕為主。方藥：黃芪20 g，白術(shù)10 g，防風(fēng)9 g，當(dāng)歸10 g，川芎12 g，赤芍20 g，茯苓20 g，澤瀉15 g，車前草15 g，大黃9 g，金銀花10 g，蛇莓20 g，白花蛇舌草30 g，穿山龍15 g，生地黃20 g，大青葉30 g，三七粉（沖服）3 g，地榆20 g。7劑，每日1劑，水煎，分早晚飯后溫服。

2014年8月26日－2016年4月27日，中藥守方加減，持續(xù)服用。

2015年5月18日門診復(fù)查血肌酐131 μmol/L，激素逐漸撤減。間斷使用環(huán)磷酰胺沖擊6次，累計(jì)使用共12 g。

2016年1月21日復(fù)查24 h尿蛋白定量0.35 g，撤停激素。2016年3月9日復(fù)查血肌酐182 μmol/L，尿蛋白±。2016年4月27日復(fù)查血肌酐154 μmol/L。

按：本案患者最初急性發(fā)病，正邪抗?fàn)巹×?，三焦功能障礙，全身氣機(jī)逆亂，臟腑功能皆受影響。此時(shí)應(yīng)明確病理診斷，中西醫(yī)結(jié)合治療，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展，既要避免腎功能受到進(jìn)一步損害，又要保護(hù)未受到累及的臟腑?；颊咂剿叵彩掣嗔缓裎叮伢w肥胖，濕熱內(nèi)生，循經(jīng)入腎，阻滯腎絡(luò)，瘀血內(nèi)結(jié)，故見血尿等；濕熱、瘀血內(nèi)伏血脈，久蘊(yùn)成毒，濕熱蘊(yùn)毒，阻滯三焦，致三焦氣化失司。故治以調(diào)暢三焦、清熱利濕解毒為主。方中太子參益氣養(yǎng)陰，柴胡、黃芩、法半夏和解三焦，金銀花清熱燥濕，茯苓、車前草、淡竹葉利水滲濕通淋，枳殼理氣燥濕、協(xié)助通便，當(dāng)歸、小薊、地榆、茜草涼血止血，白花蛇舌草利濕泄?jié)?；此外，患者兼見血尿、小便不利、腰腹部脹痛不適、煩躁不安、口干不喜飲，正合《傷寒論?辨太陽病脈證并治》“熱結(jié)膀胱，其人如狂，血自下……少腹急結(jié)”的桃核承氣湯證，故佐以大黃、桃仁通腑、下瘀熱。患者病情相對緩解后，免疫抑制治療結(jié)束，遺留腎功能不全，遂以健脾益腎、解毒利濕瀉濁為主，方用益氣清解方合益腎緩衰方加減。本案治療期間，中藥在不同階段體現(xiàn)的作用不同：免疫抑制治療期間，主要“減毒增效”；免疫抑制治療停止后，遺留腎功能衰竭，中藥以益氣活血降濁延緩腎衰進(jìn)展，保護(hù)腎功能，避免反復(fù)外感。

既往研究表明，對于血肌酐超過580 μmol/L的新月體型IgA腎病患者，常規(guī)免疫抑制方案很難使患者擺脫透析。本案患者經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療，避免了腎臟進(jìn)入替代治療的臨床結(jié)局，由此中西醫(yī)結(jié)合于治療新月體型IgA腎病的潛在優(yōu)勢可窺見一斑。

4 結(jié)語

新月體屬IgA腎病進(jìn)展過程中的變證，結(jié)合臨床實(shí)踐，筆者認(rèn)為IgA腎病固有的內(nèi)邪與外入之風(fēng)熱、濕熱相合，蘊(yùn)成毒瘀，是IgA腎病新月體產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。毒瘀傷腎，終致腎氣衰敗，為新月體型 IgAN發(fā)展的根本病機(jī)。治療原則為扶正祛邪、調(diào)暢三焦。臨證應(yīng)分緩急輕重，靈活用藥。輕癥時(shí)當(dāng)益氣固表、肺腎同治，以阻外邪內(nèi)合，加重病情；重癥當(dāng)和解少陽、解毒祛濕。緩解期主要以健脾補(bǔ)腎、調(diào)和氣血，防其復(fù)發(fā)。