早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)辨證分型與肌骨超聲表現(xiàn)相關(guān)性研究

何奕坤，沈佳瑩，吳凡，楊光輝，潘新，胥曉芳，邱振偉

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆宰陨砻庖咝约膊?，多表現(xiàn)為滑膜關(guān)節(jié)炎癥、骨及軟骨的破壞，致殘率極高。研究發(fā)現(xiàn)，本病在發(fā)病1年內(nèi)即會(huì)出現(xiàn)輕度功能喪失，2年內(nèi)會(huì)伴隨骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄等，早期RA（early rheumatoid arthritis，ERA）患者病情若未得到有效控制，會(huì)發(fā)生不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞。但部分ERA患者的癥狀缺少特征性，在一定程度上影響早期診斷和治療。近年來(lái)，肌骨超聲技術(shù)在風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用迅速，具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力，對(duì)于RA的診治評(píng)估具有優(yōu)勢(shì)。因此，可遵循“治未病”思路，挖掘超聲顯像與風(fēng)濕疾病中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性。本研究以ERA患者為研究對(duì)象，觀察ERA臨床證型與肌骨超聲的相關(guān)性，為ERA準(zhǔn)確辨證、審因論治提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月－2020年8月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診ERA患者160例。其中寒濕痹阻證患者61例，女性48例（78.69%），男性13例（21.31%），平均年齡（45.21±1.73）歲；濕熱痹阻證患者31例，女性25例（80.65%），男性6例（19.35%），平均年齡（46.57±1.63）歲；寒熱錯(cuò)雜證患者 68例，女性58例（85.29%），男性 10例（14.71%），平均年齡（45.63±1.58）歲。各證型患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2018-605-34-01）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照ERA分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。病程≤1年，且滿(mǎn)足以下5項(xiàng)中的3項(xiàng)：①14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中至少3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)關(guān)節(jié)炎；②腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)至少一處關(guān)節(jié)腫脹；③晨僵≥30 min；④類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性；⑤抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP）陽(yáng)性。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南》將ERA分為3種證型。①寒濕痹阻證：肢體關(guān)節(jié)冷痛、腫脹或重著，局部皮色不紅，觸之不熱，晨僵，關(guān)節(jié)屈伸不利，遇寒痛劇，得熱痛減，局部畏寒怕風(fēng)；或惡風(fēng)發(fā)熱，肌膚麻木不仁；或口淡不渴，惡風(fēng)寒，陰雨天加重，肢體沉重；舌質(zhì)淡或淡紅，苔薄白或白膩，脈弦緊或沉緊或浮緩。②濕熱痹阻證：四肢關(guān)節(jié)或肌肉局部紅腫，重著，疼痛如燎，局部膚溫升高，下肢關(guān)節(jié)尤甚，晨僵，活動(dòng)受限，或關(guān)節(jié)積液，屈伸不利，或伴發(fā)熱，口苦口黏，口渴不欲飲；或惡風(fēng)發(fā)熱，有汗不解，心煩口渴，便干溲黃，舌紅，苔黃膩或燥，脈滑數(shù)或弦滑。③寒熱錯(cuò)雜證：肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，局部觸之發(fā)熱但自覺(jué)畏寒，關(guān)節(jié)屈伸不利；自覺(jué)發(fā)熱，但局部觸之不熱，全身熱象不顯，舌淡苔白或黃，或黃白兼見(jiàn)，脈弦數(shù)。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)職稱(chēng)中醫(yī)醫(yī)師辨證，若遇分歧則由第三位具有高級(jí)職稱(chēng)中醫(yī)醫(yī)師最終判定。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡25～50歲；③患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、肝、腎、腦、內(nèi)分泌系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎诎槠渌L(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肌炎；③妊娠期、哺乳期女性；④精神病患者。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于入組當(dāng)日抽取患者空腹靜脈血 5 mL，檢測(cè)血清紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、RF、抗CCP水平。

1.6.2 疾病活動(dòng)指標(biāo)

1.6.3 超聲探測(cè)方法

由一位資質(zhì)5年以上有肌骨超聲操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)患者行超聲檢查。為減少偏倚，患者中醫(yī)證型及臨床癥狀對(duì)超聲醫(yī)師保密。

采用Esaote Mylab Twice超聲診斷儀LA523高頻線(xiàn)陣探頭（4～13 MHz）檢查，采用7關(guān)節(jié)超聲評(píng)分系統(tǒng)（US7）進(jìn)行超聲判定。檢測(cè)優(yōu)勢(shì)側(cè)（如患者兩側(cè)均有受累，則選取癥狀較重的一側(cè)）腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)2（MCP2）、掌指關(guān)節(jié)3（MCP3）、近端指間關(guān)節(jié)2（PIP2）、近端指間關(guān)節(jié)3（PIP3）、跖趾關(guān)節(jié)2（MTP2）、跖趾關(guān)節(jié)5（MTP5）7個(gè)關(guān)節(jié)，級(jí)別數(shù)為分值，US7評(píng)分即優(yōu)勢(shì)側(cè)關(guān)節(jié)分值數(shù)總和。評(píng)分內(nèi)容：①滑膜炎（0～3級(jí)）：0級(jí)，無(wú)滑膜增厚；1級(jí)，輕度滑膜增厚（增厚的滑膜僅位于骨的周緣三角區(qū)）；2級(jí)，中度滑膜增厚（增厚的滑膜由周緣三角區(qū)延伸至中部，但不延伸到骨骺端）；3級(jí)，重度滑膜增厚（增厚的滑膜由周緣三角區(qū)延伸至中部及骨骺端）。②腱鞘滑膜炎和骨侵蝕按無(wú)有計(jì)為 0級(jí)或 1級(jí)。腱鞘滑膜炎是指腱鞘內(nèi)低回聲增厚組織伴積液和多普勒血流信號(hào)，骨侵蝕是指2個(gè)垂直平面的關(guān)節(jié)腔內(nèi)骨皮質(zhì)不連續(xù)。在檢測(cè)滑膜炎及腱鞘滑膜炎時(shí)脈沖重復(fù)頻率調(diào)至最低，為0.7～1.0 kHz。③多普勒血流信號(hào)（0～3級(jí)）：0級(jí)，無(wú)血流信號(hào)；1級(jí)（輕度），少量點(diǎn)狀血流信號(hào)；2級(jí)（中度），有連續(xù)血流信號(hào)，面積小于關(guān)節(jié)腔的50%；3級(jí)（重度），血流信號(hào)的面積超過(guò)關(guān)節(jié)腔的50%。1～3級(jí)為陽(yáng)性，滑膜炎陽(yáng)性率/多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率（%）＝陽(yáng)性關(guān)節(jié)數(shù)÷關(guān)節(jié)總數(shù)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同證型患者 C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)評(píng)分比較

不同證型ERA患者CRP、ERS、DAS28比較顯示，濕熱痹阻證＞寒熱錯(cuò)雜證＞寒濕痹阻證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同證型ERA患者CRP、ESR及DAS28比較（±s）

2.2 不同證型患者類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平比較

ERA濕熱痹阻證患者RF、抗CCP水平高于其他證型（＜0.05），寒濕痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證患者RF、抗CCP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同證型ERA患者RF、抗CCP水平比較（±s，IU/mL）

2.3 不同證型患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率比較

ERA濕熱痹阻證患者滑膜炎陽(yáng)性率、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率均高于其他證型（＜0.05），寒濕痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證患者滑膜炎陽(yáng)性率、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同證型ERA患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率比較[個(gè)（%）]

2.4 不同證型患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)半定量分級(jí)比較

ERA寒濕痹阻證患者在滑膜炎級(jí)別方面與濕熱痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。寒濕痹阻證患者3級(jí)滑膜炎及多普勒血流信號(hào)比例較其他證型偏低，滑膜炎、多普勒血流信號(hào)0級(jí)、1級(jí)比例較另兩證型高，表明寒濕痹阻證ERA患者的滑膜炎、血流信號(hào)等級(jí)較低。濕熱痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)半定量分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同證型ERA患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)半定量分級(jí)比較[個(gè)（%）]

2.5 不同證型患者腱鞘滑膜炎、骨侵蝕半定量分級(jí)比較

ERA寒濕痹阻證患者在腱鞘滑膜炎方面明顯低于其他證型（＜0.05），濕熱痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。ERA濕熱痹阻證患者骨侵蝕比例明顯高于其他證型（＜0.05），寒濕痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 不同證型ERA患者腱鞘滑膜炎、骨侵蝕半定量分級(jí)比較[個(gè)（%）]

2.6 不同證型患者7關(guān)節(jié)超聲評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分比較

ERA患者寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證US7評(píng)分分別為（7.47±1.29）分、（11.53±2.25）分、（9.08±2.01）分，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。

2.7 C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)評(píng)分與肌骨超聲指標(biāo)相關(guān)性分析

ERA患者的CRP、ESR、DAS28與肌骨超聲滑膜炎、腱鞘滑膜炎、骨侵蝕、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率呈正相關(guān)（＜0.05），其中CRP、ESR、DAS28與滑膜炎、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率相關(guān)性較高；CRP、ESR、DAS28與US7評(píng)分呈正相關(guān)（＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 ERA患者肌骨超聲指標(biāo)與CRP、ESR、DAS28相關(guān)性分析（r）

3 討論

RA是主要累及外周小關(guān)節(jié)的全身免疫性系統(tǒng)性疾病，1年內(nèi)初發(fā)的RA稱(chēng)為ERA。ERA屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，病因病機(jī)復(fù)雜，其辨證分型受醫(yī)生主觀因素影響，既往RA研究多關(guān)注血液中免疫指標(biāo)或炎癥指標(biāo)與中醫(yī)辨證相關(guān)性，忽視了RA關(guān)節(jié)改變，ERA相關(guān)研究較少。有研究顯示，骨侵蝕在RA病程早期即可出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)RA骨侵蝕和滑膜炎癥，準(zhǔn)確評(píng)估疾病顯得尤為重要。肌骨超聲作為RA影像學(xué)檢查方法之一，逐漸被風(fēng)濕科醫(yī)生認(rèn)可，該方法可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者疾病情況，其定量技術(shù)也在不斷推進(jìn)，可對(duì)RA關(guān)節(jié)病變進(jìn)行量化評(píng)估，尤其對(duì)ERA病情判斷更為精確、客觀。US7評(píng)分包括檢測(cè)滑膜炎、腱鞘滑膜炎及骨侵蝕等，涉及患側(cè)7個(gè)關(guān)節(jié)是RA最常侵犯的關(guān)節(jié)，且細(xì)分了受檢切面，評(píng)分具有代表性，以其作為肌骨超聲的評(píng)價(jià)方法，將超聲手段發(fā)展為中醫(yī)望診的有效延伸內(nèi)容，可納入中醫(yī)辨證的客觀指標(biāo)中。

《素問(wèn)?痹論篇》有“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，RA初期多由氣候劇變，冷熱交錯(cuò)，冒雨涉水，勞汗當(dāng)風(fēng)或調(diào)護(hù)不慎導(dǎo)致風(fēng)寒濕邪乘虛侵入，氣血痹阻，進(jìn)而瘀積關(guān)節(jié)導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛等，或以寒濕、濕熱、寒熱交阻經(jīng)絡(luò)多見(jiàn)，因此 ERA病理因素仍以邪氣為主。本研究結(jié)果顯示，ERA濕熱痹阻證患者疾病相關(guān)活動(dòng)指標(biāo)CRP、ESR、DAS28及免疫抗體RF、抗CCP均高于寒濕痹阻證、寒熱錯(cuò)雜證。肌骨超聲顯示，濕熱痹阻證患者滑膜炎、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率、骨侵蝕及 US7評(píng)分較高，表明濕熱痹阻證患者較其他 2種中醫(yī)證型病情更為活躍，易造成骨侵蝕，疾病預(yù)后不佳，需積極治療，與既往研究結(jié)果一致?！杜R證指南醫(yī)案》有“濕熱流著，四肢痹痛”，濕邪進(jìn)入體內(nèi)，阻礙氣血運(yùn)行，瘀而化熱，熱動(dòng)血行，濕熱膠結(jié)，火熱易于動(dòng)血，血流運(yùn)行加速，血供增加，因此ERA濕熱痹阻證患者病情活動(dòng)表現(xiàn)明顯，炎癥活躍易導(dǎo)致骨侵蝕；而寒熱錯(cuò)雜證肌骨超聲除骨侵蝕外，滑膜炎、多普勒血流信號(hào)、腱鞘滑膜炎半定量分級(jí)與濕熱痹阻證相當(dāng)，因均存在熱邪，“因熱致炎，因熱致痹”之說(shuō)得以驗(yàn)證，但寒熱錯(cuò)雜證存在寒邪，火熱程度較濕熱輕，故骨侵蝕的發(fā)生率較低；而寒濕痹阻證與其他證型比較，血清學(xué)結(jié)果及肌骨超聲表現(xiàn)上滑膜炎級(jí)別較輕，骨侵蝕發(fā)生少，這與寒性凝滯、缺少熱邪存在、血行相對(duì)遲緩而使炎癥程度較低有關(guān)。本研究進(jìn)一步觀察患者的血清學(xué)指標(biāo)與肌骨超聲中滑膜炎、腱鞘滑膜炎、骨侵蝕、多普勒血流信號(hào)陽(yáng)性率及US7評(píng)分之間相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)二者間均呈正相關(guān)，且CRP、ESR、DAS28與滑膜炎、多普勒血流信號(hào)相關(guān)性較高。由此可見(jiàn)，肌骨超聲影像學(xué)指標(biāo)與RA疾病活動(dòng)密切相關(guān)。

綜上所述，肌骨超聲表現(xiàn)與ERA中醫(yī)辨證分型密切相關(guān)，臨床可用肌骨超聲輔助辨證，為中醫(yī)診治ERA拓寬思路，使中醫(yī)辨證更加精準(zhǔn)。