肝素聯(lián)合波立維抗凝方案在Rex手術(shù)治療小兒肝外門(mén)靜脈梗阻中的應(yīng)用及療效分析

張金山 李龍

首都兒科研究所普外科,北京 100020

Rex手術(shù)可重建門(mén)靜脈入肝血流，從生理上矯治肝外門(mén)靜脈梗阻引發(fā)的門(mén)靜脈高壓和入肝血流減少，是當(dāng)前治療小兒肝外門(mén)靜脈梗阻(extra-hepatic portal venous obstruction，EHPVO)最理想的手術(shù)方法[1-3]。但Rex手術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)8%～40%，復(fù)發(fā)的主要原因包括分流血管血栓形成、分流血管狹窄和肝內(nèi)門(mén)靜脈狹窄[4-10]。術(shù)后給予抗凝治療有利于預(yù)防分流血管血栓形成，但當(dāng)前對(duì)于抗凝治療策略意見(jiàn)尚不一致。首都兒科研究所自2018年開(kāi)始對(duì)所有接受Rex手術(shù)治療的EHPVO患兒于術(shù)后采用肝素抗凝治療，出院后繼續(xù)口服波立維6個(gè)月。本研究通過(guò)對(duì)比經(jīng)抗凝治療和未經(jīng)抗凝治療的Rex手術(shù)者療效，進(jìn)一步評(píng)價(jià)該抗凝方案在Rex手術(shù)治療小兒EHPVO中的應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

一、臨床資料

2010年1月至2019年9月本院共51例患兒因EHPVO引發(fā)上消化道出血，在本院接受門(mén)靜脈系統(tǒng)靜脈間置、門(mén)靜脈主干-門(mén)靜脈左支分流術(shù)治療[11]。其中男32例，女19例;手術(shù)時(shí)年齡2.1～17.8歲，年齡中位數(shù)5.3歲;所有患兒肝功能正常。病例納入標(biāo)準(zhǔn)： ①均成功接受門(mén)靜脈系統(tǒng)靜脈間置、門(mén)靜脈主干-門(mén)靜脈左支分流術(shù)，排除因Rex手術(shù)分流血管選擇引發(fā)的療效差異； ②均為首次接受Rex手術(shù)，既往無(wú)其他門(mén)體分流術(shù)或Rex手術(shù)史，排除既往分流手術(shù)對(duì)本次手術(shù)療效的影響； ③均由同一術(shù)者完成手術(shù)，采用相同術(shù)后管理方案； ④隨訪(fǎng)1年以上(包括1年)，并留存所有隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。

二、研究方法

抗凝方案為術(shù)后當(dāng)天靜脈滴入肝素(10 U·kg-1·h-1)直至術(shù)后第7天，此后口服波立維(1 mg·kg-1·d-1)6個(gè)月。經(jīng)該抗凝方案治療者歸入抗凝組，未經(jīng)該抗凝方案治療者歸入未抗凝組。本研究51例中，抗凝組12例，未抗凝組39例。兩組性別、手術(shù)時(shí)年齡、食管胃底靜脈曲張發(fā)生率、脾功能亢進(jìn)發(fā)生率和脾臟大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。本研究獲得首都兒科研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(SHERLL2020038)。

術(shù)后對(duì)所有患兒進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)時(shí)間1.3～11.2年(平均4.8年)。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括：①B超和CT檢查評(píng)估脾臟大小、分流血管通暢情況； ②超聲監(jiān)測(cè)分流血管直徑和血流速度； ③血常規(guī)、血生化檢查； ④上消化道造影評(píng)估食管胃底靜脈曲張情況； ⑤臨床觀察有無(wú)上消化道出血表現(xiàn)。

表1 兩組EHPVO患兒術(shù)前一般情況Table 1 General preoperative profiles of anticoagulant and non-anticoagulant groups 分組例數(shù)性別(男∶女)手術(shù)時(shí)年齡(歲,x±s)食管胃底靜脈曲張發(fā)生率脾功能亢進(jìn)發(fā)生率脾長(zhǎng)(cm,x±s)脾厚(cm,x±s)抗凝組128∶47.0±4.350%(3/6)92%(11/12)14.8±2.54.5±0.9未抗凝組3924∶156.3±2.963%(19/30)58%(19/33)14.1±2.84.4±1.1統(tǒng)計(jì)量0.000-0.1890.3743.196-0.730-0.329P值1.000 0.8500.6580.074 0.470 0.744 注 EHPVO:小兒肝外門(mén)靜脈梗阻

采用以下指標(biāo)評(píng)估預(yù)后: ①術(shù)后出現(xiàn)嘔血或黑便定義為術(shù)后再次發(fā)生上消化道出血，比較抗凝組與未抗凝組再出血發(fā)生率； ②以術(shù)后首次出現(xiàn)嘔血或黑便的時(shí)間定義為再出血首發(fā)時(shí)間，比較兩組再出血首發(fā)時(shí)間的差異； ③術(shù)后采用超聲和CT評(píng)估分流血管通暢情況和吻合口直徑，若直徑小于4 mm或未見(jiàn)分流血管則定義為分流血管狹窄或血栓形成，亦可根據(jù)再次手術(shù)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行最后診斷，比較抗凝組與未抗凝組的分流血管通暢率(即無(wú)分流血管血栓或狹窄的比例)； ④根據(jù)手術(shù)前后血小板水平評(píng)估脾功能亢進(jìn)情況，若血小板低于100×109/L，且超聲或CT發(fā)現(xiàn)脾大，則定義為脾功能亢進(jìn)；當(dāng)術(shù)后血小板恢復(fù)正常(>100×109/L)，且超聲或CT發(fā)現(xiàn)脾臟較術(shù)前縮小，則定義為脾功能亢進(jìn)緩解；比較兩組脾功能亢進(jìn)緩解率； ⑤上消化道造影明確手術(shù)前后食管胃底靜脈曲張情況，比較兩組術(shù)后食管胃底靜脈曲張緩解率；食管胃底靜脈曲張通常采用上消化道造影或食道胃鏡檢查明確。盡管上消化道造影的準(zhǔn)確性不如食道胃鏡檢查高，但其創(chuàng)傷和痛苦較小，因此本院將其作為門(mén)診復(fù)查和診斷食管胃底靜脈曲張的常用方法； ⑥術(shù)后1年超聲測(cè)量分流血管直徑(D)和最大血流速度(Vmax)，根據(jù)公式分流血管入肝血流量(flow volume,FV)(mL/min)=k(0.57)×Vmax(cm/s)×1/4×3.14×60(s)×D2(cm2)計(jì)算FV。標(biāo)準(zhǔn)門(mén)靜脈血流量(standard portal venous flow,SPVF)的計(jì)算：SPFV(mL/min)=30.1×年齡(yrs)-1.06×身高(cm)+3.31×體重(kg)[12]。根據(jù)上述指標(biāo)計(jì)算分流血管血流指數(shù)(bypass venous flow index，BVFI)，BVFI=FV/SPVF。對(duì)比兩組BVFI的差異。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

本研究51例患兒中，未抗凝組8例術(shù)后出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)。術(shù)后首次出現(xiàn)上消化道出血的時(shí)間為術(shù)后1～24個(gè)月(平均12個(gè)月)。8例術(shù)后再出血患兒中，6例超聲和CT未見(jiàn)分流血管，考慮為分流血管血栓形成(圖1A)，2例超聲和CT檢查均可見(jiàn)分流血管，但分流血管吻合口狹窄；其他43例術(shù)后超聲和CT檢查顯示分流血管血流通暢(圖1B)，未見(jiàn)分流血管血栓和分流血管狹窄。

圖1 EHPVO患兒Rex術(shù)后CT圖像 注 A：CT未見(jiàn)分流血管； B：CT顯示分流血管通暢

本研究30例術(shù)前脾功能亢進(jìn)，術(shù)后脾功能亢進(jìn)緩解21例?？鼓M術(shù)后脾功能亢進(jìn)緩解率91%，未抗凝組術(shù)后脾功能亢進(jìn)緩解率58%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.100)。未抗凝組3例術(shù)前無(wú)脾功能亢進(jìn)者術(shù)后出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)，其中2例為術(shù)后復(fù)發(fā)患兒，1例術(shù)后分流血管通暢。14例術(shù)前食管胃底靜脈曲張患兒中，6例術(shù)后食管胃底靜脈曲張緩解，抗凝組緩解率33%；未抗凝組緩解率46%；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)?？鼓MBVFI顯著高于未抗凝組(P=0.003)。詳見(jiàn)表2。

討 論

分流血管血栓形成被認(rèn)為是導(dǎo)致Rex術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因[13-15]。抗凝治療被認(rèn)為是一種預(yù)防術(shù)后分流血管血栓和治療門(mén)靜脈血栓的有效方法，對(duì)于伴有凝血機(jī)制異常(如抗凝血物質(zhì)缺乏)的患兒，術(shù)后抗凝治療尤為重要[5，7，16-18]。然而目前對(duì)于Rex手術(shù)的抗凝治療方案尚不統(tǒng)一。Rex術(shù)后抗凝治療的爭(zhēng)議主要包括抗凝治療時(shí)機(jī)(術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后)、抗凝藥物劑量、抗凝藥物選擇、抗凝治療持續(xù)時(shí)間等。每個(gè)開(kāi)展Rex手術(shù)的醫(yī)院抗凝治療方案不盡相同，多為本中心的常規(guī)方案，但暫無(wú)統(tǒng)一方案。美國(guó)芝加哥Ann & Robert H.Lurie兒童醫(yī)院移植外科作為世界上開(kāi)展Rex手術(shù)最早和數(shù)量最多的中心之一，采用術(shù)中一次性給予肝素100 U/kg或持續(xù)給予肝素使活化凝血時(shí)間(activated clotting time,ACT)達(dá)180 s，術(shù)后肝素抗凝3天，此后口服波立維至術(shù)后6個(gè)月的抗凝方案[19]。然而，術(shù)中抗凝治療有增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后恢復(fù)期口服波立維可能刺激胃黏膜誘發(fā)消化道出血。借鑒該方案，我們?cè)谂R床實(shí)踐中采用肝素靜脈抗凝7天和波立維口服6個(gè)月的方法進(jìn)行抗凝治療。

由于采用不同的血管作為搭橋血管導(dǎo)致Rex手術(shù)的預(yù)后存在明顯差異[20]。另外，以往手術(shù)操作亦可能導(dǎo)致分流血管卷曲和成角，阻止血流通過(guò)分流血管進(jìn)入肝內(nèi)，進(jìn)而引發(fā)分流血管血栓形成[21]。為了避免不同分流血管、既往分流手術(shù)、既往Rex手術(shù)及手術(shù)技術(shù)對(duì)Rex手術(shù)預(yù)后的影響，本研究選擇同一術(shù)者執(zhí)刀且行同一種Rex手術(shù)的病例進(jìn)行研究，即首次Rex手術(shù)、既往無(wú)分流手術(shù)史者。

本研究發(fā)現(xiàn)，未抗凝組患兒術(shù)后再出血發(fā)生率和分流血管血栓形成或狹窄的發(fā)生率明顯高于抗凝組，表明肝素聯(lián)合波立維抗凝方案能有效改善分流血管通暢情況，避免Rex術(shù)后再出血。影響門(mén)靜脈入肝血流量的因素包括：流出道、肝內(nèi)血管阻力和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[22]。流出道受肝靜脈結(jié)構(gòu)的影響，肝內(nèi)血管阻力與肝臟質(zhì)量和肝臟大小有關(guān)，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)與脾臟體積和側(cè)支血管的形成有關(guān)[22-23]。因此，監(jiān)測(cè)門(mén)靜脈血流量(或分流血管血流量)能夠?qū)Ω闻K、脾臟和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。分流血管通暢是Rex手術(shù)成功的關(guān)鍵，但決定分流效果的因素不僅是分流血管通暢與否，更重要的是能分流多少門(mén)靜脈血液進(jìn)入肝臟。因此研究分流血管的血流量比明確其通暢與否、分流血管直徑和血流速度更有意義。然而，如何定義血流的好與壞需與標(biāo)準(zhǔn)門(mén)靜脈血流量相對(duì)比。本研究采用超聲測(cè)量的分流血管直徑和流速計(jì)算FV，并利用SPFV進(jìn)行校正，最終用BVFI評(píng)價(jià)分流血管的分流好壞。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，抗凝組的BVFI顯著高于未抗凝組，可見(jiàn)肝素聯(lián)合波立維抗凝治療能顯著改善分流血管入肝血流，這是預(yù)后良好的根本原因。

由于小兒EHPVO發(fā)病率較低，本研究病例數(shù)僅51例，其中抗凝組12例，未抗凝組39例。因病例數(shù)較少，盡管在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理時(shí)，根據(jù)病例數(shù)量、數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布以及方差齊性與否，采用了相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，但難免存在因樣本數(shù)量少引發(fā)的統(tǒng)計(jì)偏倚問(wèn)題。鑒于此，為進(jìn)一步評(píng)估該抗凝方案在Rex手術(shù)治療方面的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值，仍需在未來(lái)研究中增加病例數(shù)量進(jìn)一步研究。

綜上所述，肝素聯(lián)合波立維抗凝治療方案通過(guò)改善分流血管入肝血流量，能有效降低Rex術(shù)后再出血發(fā)生率，緩解脾功能亢進(jìn)，是改善Rex手術(shù)對(duì)小兒EHPVO療效的重要方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索、論文調(diào)查設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集與分析和論文結(jié)果撰寫(xiě)為張金山，論文討論分析為張金山和李龍

表2 抗凝組與未抗凝組預(yù)后指標(biāo)差異Table 2 Postoperative prognostic profiles between anticoagulant and non-anticoagulant groups 分組例數(shù)再出血發(fā)生率分流血管通暢率脾功能亢進(jìn)緩解率食管胃底靜脈曲張緩解率BVFI(x±s)分流血管直徑(mm,x±s)a分流血管流速(cm/s,x±s)a抗凝組120%(0/12)100%(12/12)91%(10/11)33%(1/3)5.71±5.898.1±3.143.9±25.6未抗凝組3920.5%(8/39)79.5%(31/39)58%(11/19)46%(5/11)1.1±1.527.0±2.435.8±28.4統(tǒng)計(jì)量2.9192.9193.616--2.987-0.920-1.533P值0.1730.1730.1001.000 0.003 0.358 0.125 注 a:分流血管直徑和流速為超聲檢測(cè)的結(jié)果,超聲見(jiàn)分流血管血栓或未見(jiàn)血流者不在統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi);BVFI:分流血管血流指數(shù)(bypass ve-nous flow index),是表示分流血管分流能力的指標(biāo)。