肝素聯(lián)合波立維抗凝方案在Rex手術(shù)治療小兒肝外門靜脈梗阻中的應用及療效分析

張金山 李龍

首都兒科研究所普外科,北京 100020

Rex手術(shù)可重建門靜脈入肝血流，從生理上矯治肝外門靜脈梗阻引發(fā)的門靜脈高壓和入肝血流減少，是當前治療小兒肝外門靜脈梗阻(extra-hepatic portal venous obstruction，EHPVO)最理想的手術(shù)方法[1-3]。但Rex手術(shù)后復發(fā)率達8%～40%，復發(fā)的主要原因包括分流血管血栓形成、分流血管狹窄和肝內(nèi)門靜脈狹窄[4-10]。術(shù)后給予抗凝治療有利于預防分流血管血栓形成，但當前對于抗凝治療策略意見尚不一致。首都兒科研究所自2018年開始對所有接受Rex手術(shù)治療的EHPVO患兒于術(shù)后采用肝素抗凝治療，出院后繼續(xù)口服波立維6個月。本研究通過對比經(jīng)抗凝治療和未經(jīng)抗凝治療的Rex手術(shù)者療效，進一步評價該抗凝方案在Rex手術(shù)治療小兒EHPVO中的應用價值。

材料與方法

一、臨床資料

2010年1月至2019年9月本院共51例患兒因EHPVO引發(fā)上消化道出血，在本院接受門靜脈系統(tǒng)靜脈間置、門靜脈主干-門靜脈左支分流術(shù)治療[11]。其中男32例，女19例;手術(shù)時年齡2.1～17.8歲，年齡中位數(shù)5.3歲;所有患兒肝功能正常。病例納入標準： ①均成功接受門靜脈系統(tǒng)靜脈間置、門靜脈主干-門靜脈左支分流術(shù)，排除因Rex手術(shù)分流血管選擇引發(fā)的療效差異； ②均為首次接受Rex手術(shù)，既往無其他門體分流術(shù)或Rex手術(shù)史，排除既往分流手術(shù)對本次手術(shù)療效的影響； ③均由同一術(shù)者完成手術(shù)，采用相同術(shù)后管理方案； ④隨訪1年以上(包括1年)，并留存所有隨訪數(shù)據(jù)。

二、研究方法

抗凝方案為術(shù)后當天靜脈滴入肝素(10 U·kg-1·h-1)直至術(shù)后第7天，此后口服波立維(1 mg·kg-1·d-1)6個月。經(jīng)該抗凝方案治療者歸入抗凝組，未經(jīng)該抗凝方案治療者歸入未抗凝組。本研究51例中，抗凝組12例，未抗凝組39例。兩組性別、手術(shù)時年齡、食管胃底靜脈曲張發(fā)生率、脾功能亢進發(fā)生率和脾臟大小比較，差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。本研究獲得首都兒科研究所倫理委員會批準(SHERLL2020038)。

術(shù)后對所有患兒進行隨訪，隨訪時間1.3～11.2年(平均4.8年)。隨訪內(nèi)容包括：①B超和CT檢查評估脾臟大小、分流血管通暢情況； ②超聲監(jiān)測分流血管直徑和血流速度； ③血常規(guī)、血生化檢查； ④上消化道造影評估食管胃底靜脈曲張情況； ⑤臨床觀察有無上消化道出血表現(xiàn)。

表1 兩組EHPVO患兒術(shù)前一般情況Table 1 General preoperative profiles of anticoagulant and non-anticoagulant groups 分組例數(shù)性別(男∶女)手術(shù)時年齡(歲,x±s)食管胃底靜脈曲張發(fā)生率脾功能亢進發(fā)生率脾長(cm,x±s)脾厚(cm,x±s)抗凝組128∶47.0±4.350%(3/6)92%(11/12)14.8±2.54.5±0.9未抗凝組3924∶156.3±2.963%(19/30)58%(19/33)14.1±2.84.4±1.1統(tǒng)計量0.000-0.1890.3743.196-0.730-0.329P值1.000 0.8500.6580.074 0.470 0.744 注 EHPVO:小兒肝外門靜脈梗阻

采用以下指標評估預后: ①術(shù)后出現(xiàn)嘔血或黑便定義為術(shù)后再次發(fā)生上消化道出血，比較抗凝組與未抗凝組再出血發(fā)生率； ②以術(shù)后首次出現(xiàn)嘔血或黑便的時間定義為再出血首發(fā)時間，比較兩組再出血首發(fā)時間的差異； ③術(shù)后采用超聲和CT評估分流血管通暢情況和吻合口直徑，若直徑小于4 mm或未見分流血管則定義為分流血管狹窄或血栓形成，亦可根據(jù)再次手術(shù)發(fā)現(xiàn)進行最后診斷，比較抗凝組與未抗凝組的分流血管通暢率(即無分流血管血栓或狹窄的比例)； ④根據(jù)手術(shù)前后血小板水平評估脾功能亢進情況，若血小板低于100×109/L，且超聲或CT發(fā)現(xiàn)脾大，則定義為脾功能亢進；當術(shù)后血小板恢復正常(>100×109/L)，且超聲或CT發(fā)現(xiàn)脾臟較術(shù)前縮小，則定義為脾功能亢進緩解；比較兩組脾功能亢進緩解率； ⑤上消化道造影明確手術(shù)前后食管胃底靜脈曲張情況，比較兩組術(shù)后食管胃底靜脈曲張緩解率；食管胃底靜脈曲張通常采用上消化道造影或食道胃鏡檢查明確。盡管上消化道造影的準確性不如食道胃鏡檢查高，但其創(chuàng)傷和痛苦較小，因此本院將其作為門診復查和診斷食管胃底靜脈曲張的常用方法； ⑥術(shù)后1年超聲測量分流血管直徑(D)和最大血流速度(Vmax)，根據(jù)公式分流血管入肝血流量(flow volume,FV)(mL/min)=k(0.57)×Vmax(cm/s)×1/4×3.14×60(s)×D2(cm2)計算FV。標準門靜脈血流量(standard portal venous flow,SPVF)的計算：SPFV(mL/min)=30.1×年齡(yrs)-1.06×身高(cm)+3.31×體重(kg)[12]。根據(jù)上述指標計算分流血管血流指數(shù)(bypass venous flow index，BVFI)，BVFI=FV/SPVF。對比兩組BVFI的差異。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

本研究51例患兒中，未抗凝組8例術(shù)后出現(xiàn)嘔血、黑便等上消化道出血表現(xiàn)。術(shù)后首次出現(xiàn)上消化道出血的時間為術(shù)后1～24個月(平均12個月)。8例術(shù)后再出血患兒中，6例超聲和CT未見分流血管，考慮為分流血管血栓形成(圖1A)，2例超聲和CT檢查均可見分流血管，但分流血管吻合口狹窄；其他43例術(shù)后超聲和CT檢查顯示分流血管血流通暢(圖1B)，未見分流血管血栓和分流血管狹窄。

圖1 EHPVO患兒Rex術(shù)后CT圖像 注 A：CT未見分流血管； B：CT顯示分流血管通暢

本研究30例術(shù)前脾功能亢進，術(shù)后脾功能亢進緩解21例?？鼓M術(shù)后脾功能亢進緩解率91%，未抗凝組術(shù)后脾功能亢進緩解率58%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.100)。未抗凝組3例術(shù)前無脾功能亢進者術(shù)后出現(xiàn)脾功能亢進，其中2例為術(shù)后復發(fā)患兒，1例術(shù)后分流血管通暢。14例術(shù)前食管胃底靜脈曲張患兒中，6例術(shù)后食管胃底靜脈曲張緩解，抗凝組緩解率33%；未抗凝組緩解率46%；差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)?？鼓MBVFI顯著高于未抗凝組(P=0.003)。詳見表2。

討 論

分流血管血栓形成被認為是導致Rex術(shù)后復發(fā)的一個重要原因[13-15]?？鼓委煴徽J為是一種預防術(shù)后分流血管血栓和治療門靜脈血栓的有效方法，對于伴有凝血機制異常(如抗凝血物質(zhì)缺乏)的患兒，術(shù)后抗凝治療尤為重要[5，7，16-18]。然而目前對于Rex手術(shù)的抗凝治療方案尚不統(tǒng)一。Rex術(shù)后抗凝治療的爭議主要包括抗凝治療時機(術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后)、抗凝藥物劑量、抗凝藥物選擇、抗凝治療持續(xù)時間等。每個開展Rex手術(shù)的醫(yī)院抗凝治療方案不盡相同，多為本中心的常規(guī)方案，但暫無統(tǒng)一方案。美國芝加哥Ann & Robert H.Lurie兒童醫(yī)院移植外科作為世界上開展Rex手術(shù)最早和數(shù)量最多的中心之一，采用術(shù)中一次性給予肝素100 U/kg或持續(xù)給予肝素使活化凝血時間(activated clotting time,ACT)達180 s，術(shù)后肝素抗凝3天，此后口服波立維至術(shù)后6個月的抗凝方案[19]。然而，術(shù)中抗凝治療有增加術(shù)中出血風險，術(shù)后恢復期口服波立維可能刺激胃黏膜誘發(fā)消化道出血。借鑒該方案，我們在臨床實踐中采用肝素靜脈抗凝7天和波立維口服6個月的方法進行抗凝治療。

由于采用不同的血管作為搭橋血管導致Rex手術(shù)的預后存在明顯差異[20]。另外，以往手術(shù)操作亦可能導致分流血管卷曲和成角，阻止血流通過分流血管進入肝內(nèi)，進而引發(fā)分流血管血栓形成[21]。為了避免不同分流血管、既往分流手術(shù)、既往Rex手術(shù)及手術(shù)技術(shù)對Rex手術(shù)預后的影響，本研究選擇同一術(shù)者執(zhí)刀且行同一種Rex手術(shù)的病例進行研究，即首次Rex手術(shù)、既往無分流手術(shù)史者。

本研究發(fā)現(xiàn)，未抗凝組患兒術(shù)后再出血發(fā)生率和分流血管血栓形成或狹窄的發(fā)生率明顯高于抗凝組，表明肝素聯(lián)合波立維抗凝方案能有效改善分流血管通暢情況，避免Rex術(shù)后再出血。影響門靜脈入肝血流量的因素包括：流出道、肝內(nèi)血管阻力和血流動力學狀態(tài)[22]。流出道受肝靜脈結(jié)構(gòu)的影響，肝內(nèi)血管阻力與肝臟質(zhì)量和肝臟大小有關，血流動力學狀態(tài)與脾臟體積和側(cè)支血管的形成有關[22-23]。因此，監(jiān)測門靜脈血流量(或分流血管血流量)能夠?qū)Ω闻K、脾臟和血流動力學狀態(tài)進行綜合評價。分流血管通暢是Rex手術(shù)成功的關鍵，但決定分流效果的因素不僅是分流血管通暢與否，更重要的是能分流多少門靜脈血液進入肝臟。因此研究分流血管的血流量比明確其通暢與否、分流血管直徑和血流速度更有意義。然而，如何定義血流的好與壞需與標準門靜脈血流量相對比。本研究采用超聲測量的分流血管直徑和流速計算FV，并利用SPFV進行校正，最終用BVFI評價分流血管的分流好壞。通過研究發(fā)現(xiàn)，抗凝組的BVFI顯著高于未抗凝組，可見肝素聯(lián)合波立維抗凝治療能顯著改善分流血管入肝血流，這是預后良好的根本原因。

由于小兒EHPVO發(fā)病率較低，本研究病例數(shù)僅51例，其中抗凝組12例，未抗凝組39例。因病例數(shù)較少，盡管在進行統(tǒng)計學處理時，根據(jù)病例數(shù)量、數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布以及方差齊性與否，采用了相應的統(tǒng)計學方法，但難免存在因樣本數(shù)量少引發(fā)的統(tǒng)計偏倚問題。鑒于此，為進一步評估該抗凝方案在Rex手術(shù)治療方面的長期應用價值，仍需在未來研究中增加病例數(shù)量進一步研究。

綜上所述，肝素聯(lián)合波立維抗凝治療方案通過改善分流血管入肝血流量，能有效降低Rex術(shù)后再出血發(fā)生率，緩解脾功能亢進，是改善Rex手術(shù)對小兒EHPVO療效的重要方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索、論文調(diào)查設計、數(shù)據(jù)收集與分析和論文結(jié)果撰寫為張金山，論文討論分析為張金山和李龍

表2 抗凝組與未抗凝組預后指標差異Table 2 Postoperative prognostic profiles between anticoagulant and non-anticoagulant groups 分組例數(shù)再出血發(fā)生率分流血管通暢率脾功能亢進緩解率食管胃底靜脈曲張緩解率BVFI(x±s)分流血管直徑(mm,x±s)a分流血管流速(cm/s,x±s)a抗凝組120%(0/12)100%(12/12)91%(10/11)33%(1/3)5.71±5.898.1±3.143.9±25.6未抗凝組3920.5%(8/39)79.5%(31/39)58%(11/19)46%(5/11)1.1±1.527.0±2.435.8±28.4統(tǒng)計量2.9192.9193.616--2.987-0.920-1.533P值0.1730.1730.1001.000 0.003 0.358 0.125 注 a:分流血管直徑和流速為超聲檢測的結(jié)果,超聲見分流血管血栓或未見血流者不在統(tǒng)計范圍內(nèi);BVFI:分流血管血流指數(shù)(bypass ve-nous flow index),是表示分流血管分流能力的指標。