灰階超聲影像組學(xué)在診斷乳腺結(jié)節(jié)良惡性中的應(yīng)用價(jià)值

陳劍瓊，肖 榕，周瑋珺，吳芳芳，王 玲

乳腺癌在女性惡性腫瘤中的發(fā)病率最高, 2020年全世界已診斷的女性乳腺癌患者達(dá)到226萬人[1]。準(zhǔn)確判斷乳腺病灶的良惡性將有助于盡早確定有效治療方案、延長乳腺癌患者生命以及避免不必要的過度治療。影像組學(xué)是一種新興的預(yù)測腫瘤良惡性的有效影像綜合分析方法。通過使用數(shù)據(jù)最小化算法及統(tǒng)計(jì)工具分析人類視覺可能無法感知到的影像特征，用精選特征構(gòu)建合適的影像組學(xué)模型診斷惡性腫瘤并幫助判斷預(yù)后[2]，可以有效規(guī)避不同水平醫(yī)師診斷中的主觀性，提高了診斷的規(guī)范性和效率。該研究以乳腺結(jié)節(jié)的灰階超聲圖像為基礎(chǔ)，構(gòu)建乳腺良惡性病灶的影像組學(xué)診斷模型，探討灰階超聲影像組學(xué)在乳腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析2019年3月-2021年4月在本院超聲門診行乳腺超聲檢查并經(jīng)手術(shù)或組織穿刺活檢后病理學(xué)證實(shí)的258例女性患者的361例乳腺結(jié)節(jié)的灰階超聲圖像。乳腺囊性結(jié)節(jié)，超聲檢查前進(jìn)行過結(jié)節(jié)穿刺活檢以及乳腺癌曾接受過新輔助化療者均被排除。361例乳腺結(jié)節(jié)中包含228例良性結(jié)節(jié)及133例惡性結(jié)節(jié)。所有患者均于術(shù)前簽署了知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器本研究所用儀器為德國西門子公司S3000 彩色多普勒超聲診斷儀,采用頻率9～14 MHz的 L14-9線陣探頭。

1.3 方法① 所有患者乳腺灰階超聲圖像均由同一名從事乳腺超聲診斷10年的醫(yī)師采集。該醫(yī)師按固定程序?qū)θ橄龠M(jìn)行細(xì)致掃查，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后仔細(xì)觀察和記錄病灶方位、大小、形態(tài)、邊緣、內(nèi)部及后方回聲、有無鈣化及鈣化類型等，并將最清晰的乳腺結(jié)節(jié)灰階圖像以 DICOM格式存于超聲儀器中。② 從361例乳腺結(jié)節(jié)中隨機(jī)選擇2/3(乳腺良性結(jié)節(jié)152例，惡性結(jié)節(jié)87例)組成研究的訓(xùn)練隊(duì)列，余下1/3(良性結(jié)節(jié)76例，惡性結(jié)節(jié)46例)作為研究的驗(yàn)證隊(duì)列。③ 分別由工作4年和工作10年的超聲醫(yī)師在未知病理結(jié)果的前提下應(yīng)用ITK-SNAP軟件沿腫塊邊緣輪廓獨(dú)立進(jìn)行手動(dòng)分割。

隨機(jī)抽取20個(gè)結(jié)節(jié)，使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評估這兩位超聲醫(yī)師間結(jié)節(jié)分割和影像組學(xué)特征提取的可重復(fù)性。采用10年乳腺超聲檢查經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師的分割結(jié)果用于進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用R軟件(version3.6.1)進(jìn)行所有影像組學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，采用 “glmnet”軟件包進(jìn)行最小絕對收縮和選擇算子(the least absolute shrinkage and Selection operator，LASSO)回歸分析。以乳腺結(jié)節(jié)的組織病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線、曲線下面積(area under the curve, AUC)、靈敏度、特異度等指標(biāo)用于評估影像組學(xué)模型的區(qū)分能力。利用R軟件建立預(yù)測模型，使用“Calibration Curves”包繪制校準(zhǔn)曲線。Hosmer-Lemeshow good of fit test用于檢測校準(zhǔn)曲線的校準(zhǔn)度。應(yīng)用ICC進(jìn)行重復(fù)性分析(觀察者間的變異性)：① 利用Matlab平臺提取高維的影像組學(xué)特征，包括臨床認(rèn)知特征(主要描述結(jié)節(jié)表型，比如邊緣、形狀、體積等)、密度特征(描述圖像中體積元素灰度直方圖及分布圖)、紋理特征(反映結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的同質(zhì)性及異質(zhì)性)和小波特征(通過小波分解進(jìn)一步獲得高階的密度及質(zhì)地特征)。② 先采用最小冗余最大相關(guān)性特征選擇法(the minimum redundancy maximum relevance，mRMR)載入全部特征并從中篩選有意義的非冗余特征。再使用LASSO從已經(jīng)篩選的影像組學(xué)特征中選擇最優(yōu)特征子集構(gòu)建影像組學(xué)診斷模型。 ③ 評價(jià)影像組學(xué)模型的診斷性能采用了受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，計(jì)算影像組學(xué)模型的受試者工作特征曲線下面積、準(zhǔn)確性、靈敏度、特異性及約登指數(shù)(youden’s index，YI)。在獨(dú)立的驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)一步測試生成的診斷模型，同樣繪制驗(yàn)證隊(duì)列影像組學(xué)模型ROC曲線、校準(zhǔn)曲線，并計(jì)算相關(guān)性能指標(biāo)，評估驗(yàn)證隊(duì)列影像組學(xué)模型的性能。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征每個(gè)乳腺結(jié)節(jié)通過Matlab平臺共提取所有乳腺結(jié)節(jié)超聲原始灰階圖像影像組學(xué)特征，其中9個(gè)形態(tài)特征、42個(gè)直方圖特征、11個(gè)灰度區(qū)域大小矩陣(gray-level size zone matrix，GLSZM)特征、10個(gè)haralick特征、144個(gè)灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)特征及180個(gè)灰度游程矩陣(gray-level run-length matrix，GLRLM)特征。

因圖像特征數(shù)量大而隊(duì)列規(guī)模相對較小，在訓(xùn)練隊(duì)列中，先使用mRMR特征選擇法保留30個(gè)與目標(biāo)變量最具有相關(guān)性并且特征間冗余度最小的特征，然后利用LASSO邏輯回歸方法從中精選出與病灶良惡性相關(guān)的15個(gè)系數(shù)非零的影像組學(xué)特征(2個(gè)直方圖特征、4個(gè)紋理特征、9個(gè)小波特征)作為診斷因子 (表1)。確定特征個(gè)數(shù)后，利用LASSO對特征數(shù)據(jù)進(jìn)行10倍交叉驗(yàn)證。通過所選特征加權(quán)系數(shù)的線性組合計(jì)算得出每個(gè)患者的Rad-score，然后利用LASSO回歸分析構(gòu)建基于Rad-score的最終診斷模型。根據(jù)工作4年和工作10年超聲醫(yī)師的分割圖像結(jié)果提取的影像組學(xué)特征所計(jì)算的觀察者間ICC介于0.765～0.889之間。因此，本組資料影像組學(xué)特征的提取在分割者間顯示出優(yōu)異的可重復(fù)性。

表1 精選的影像組學(xué)特征及其系數(shù)

2.2 ROC曲線基于影像組學(xué)評分繪制ROC曲線，訓(xùn)練隊(duì)列影像組學(xué)模型AUC為0.84(95%CI，0.79～0.89)、驗(yàn)證隊(duì)列影像組學(xué)模型AUC為0.84(95%CI，0.75～0.92)(圖1)。該模型的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、YI分別為0.761、0.840、0.715、0.603；0.716、0.823、0.654、0.536(表2)。兩隊(duì)列模型的校準(zhǔn)曲線顯示模型診斷與理想狀態(tài)及實(shí)際結(jié)果之間具有良好的一致性(圖2)。圖中Y軸代表實(shí)際乳腺癌情況，X軸代表影像組學(xué)模型對惡性乳腺腫瘤診斷結(jié)果，對角線(Ideal)表示理想模型的診斷結(jié)果，Apparent為參考線，接近對角線的虛線(Bias-corrected)表示影像組學(xué)模型的診斷性能，顯示該模型二者擬合好即影像組學(xué)模型的診斷結(jié)果與理想狀態(tài)非常接近。Hosmer-Lemeshow good of fit test差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也表明影像組學(xué)模型診斷結(jié)果與理想擬合程度較好。

表2 訓(xùn)練隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列影像組學(xué)模型性能參數(shù)

圖1 影像組學(xué)模型的ROC曲線

圖2 影像組學(xué)模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

受生活方式和生活環(huán)境的影響，各種乳腺疾病發(fā)病率逐年增高，乳腺癌的發(fā)病率也呈上升趨勢。目前乳腺疾病的首選檢查方法主要有超聲和乳腺鉬靶X線攝影，但是臨床常用的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分類主要是基于醫(yī)師的主觀視覺判斷，其診斷結(jié)果往往在不同水平醫(yī)師中存在較大差異。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及人工智能(AI)的迅猛發(fā)展，AI正廣泛應(yīng)用于大數(shù)據(jù)及醫(yī)學(xué)圖像的處理，這也催生了影像組學(xué)的高速發(fā)展。影像組學(xué)借助計(jì)算機(jī)算法，從醫(yī)學(xué)影像中提取高通量定量特征，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和計(jì)算機(jī)算法構(gòu)建影像組學(xué)模型，并探索其與疾病的相關(guān)性，為臨床準(zhǔn)確診斷和判斷預(yù)后提供較客觀的參考信息，成為近年發(fā)展起來的新興熱門方法學(xué)[3-6]。已有多項(xiàng)研究證明影像組學(xué)能夠有效判斷腫瘤的良惡性和預(yù)測預(yù)后。Qin et al[7]進(jìn)行的一項(xiàng)總共納入254例診斷為轉(zhuǎn)移性肝癌患者的回顧性研究，根據(jù)原發(fā)腫瘤的來源將患者分為3組，提取了 5 936 個(gè)特征，用于分別建立3組的影像組學(xué)模型。其中1、2、3組的訓(xùn)練隊(duì)列的AUC值分別為0.938、0.974和0.768，測試隊(duì)列的AUC值分別為0.767、0.768和0.750。提示超聲影像組學(xué)可能是鑒定肝轉(zhuǎn)移性病變來源的有效補(bǔ)充手段。Zha et al[8]的一項(xiàng)回顧性研究納入了452例在同一中心接受前哨淋巴結(jié)活檢的浸潤性乳腺癌患者，并將這些患者分為訓(xùn)練組(n=318)和驗(yàn)證組(n=134)，以評估影像組學(xué)在預(yù)測前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。研究者在患者此前接受的淋巴結(jié)常規(guī)超聲檢查中，從腫瘤的感興趣區(qū)域(ROI)提取了總共1 216個(gè)特征。使用mRMR和LASSO算法來構(gòu)建模型對診斷性能進(jìn)行評估和驗(yàn)證。結(jié)果顯示其訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.834和0.770，提示該模型對于判斷前哨淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移有較好的預(yù)測作用。Li et al[9]對178例患者的181例腫瘤(67例惡性和114例良性)進(jìn)行了回顧性研究。研究顯示多模態(tài)超聲影像組學(xué)診斷的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性及ROC曲線下面積分別為84.12%、92.86%、78.80%和0.919，認(rèn)為影像組學(xué)在臨床乳腺腫瘤的診斷中具有較大潛力。本研究通過分析經(jīng)病理證實(shí)的258例患者361例乳腺結(jié)節(jié)灰階超聲圖像并從中提取大量定量影像特征，采用mRMR特征選擇法及LASSO算法篩選最優(yōu)特征子集構(gòu)建乳腺惡性腫瘤影像組學(xué)診斷模型，訓(xùn)練隊(duì)列及驗(yàn)證隊(duì)列ROC曲線下面積、準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度分別為0.84、0.761、0.840、0.715；0.84、0.716、0.823、0.654，與文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果相近。由此認(rèn)為影像組學(xué)可以通過評估大量肉眼無法獲取的聲學(xué)特征，產(chǎn)生更高效，更標(biāo)準(zhǔn)化的流程，極大程度減少對檢查者的依賴性，從而客觀、無創(chuàng)地判斷乳腺結(jié)節(jié)的良惡性，提高診斷的準(zhǔn)確性，可能在臨床應(yīng)用中獲益，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性及影像組學(xué)預(yù)測模型的診斷性能很大程度上取決于對病灶的分割。分割的感興趣區(qū)域可以是整個(gè)腫瘤病灶，也可以對腫瘤周圍區(qū)域及對側(cè)正常乳腺組織區(qū)域進(jìn)行分割[10]，手動(dòng)分割方法是當(dāng)前大多數(shù)影像組學(xué)研究較常使用的方法，適合于樣本量較小的研究隊(duì)列，但是該分割方法的缺點(diǎn)是可能會漏掉乳腺腫塊周圍區(qū)域的部分重要信息。因此，后續(xù)可通過擴(kuò)大樣本量，采用自動(dòng)或半自動(dòng)分割方法進(jìn)行腫塊及其周圍區(qū)域的分割，比較不同分割方法對灰階超聲影像組學(xué)特征模型的穩(wěn)定性及對乳腺良惡性結(jié)節(jié)診斷性能的影響。