治療阿爾茨海默癥的天然藥物研究進展

付東興 劉俊彤 司函瑞 趙瑩 劉金平 李平亞

摘要 阿爾茨海默癥（Alzheimer′s Disease，AD）是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病程進行緩慢，隨著世界人口老齡化的日益加重，發(fā)病率逐年上升。AD為癡呆癥最常見的一種形式，患病人數(shù)占所有癡呆癥患者總?cè)藬?shù)的五分之三左右，已成為當(dāng)今老年人死亡的主要原因之一，目前研制出能夠長期治療甚至治愈AD的藥物是醫(yī)學(xué)界尚未解決的難題之一，近年來臨床多用膽堿酯酶抑制劑來治療AD，除此之外，一些天然藥物如石杉堿甲、人參皂苷、當(dāng)歸多糖等被證實對AD具有較好的治療效果。本文將依據(jù)化學(xué)成分對具有治療AD作用的天然藥物進行分類歸納論述。

關(guān)鍵詞 癡呆癥;阿爾茨海默癥;天然藥物;文獻綜述

Research Progress on Natural Medicines for Treatment of Alzheimer′s Disease

FU Dongxing，LIU Juntong，SI Hanrui，ZHAO Ying，LIU Jinping，LI Pingya

（Jilin University，Changchun 130021，China）

Abstract Alzheimer′s disease（AD），a progressive neurodegenerative disease，is slow in the course.With the aging of the world′s population，its incidence is increasing year by year.AD is the most common form of dementia，accounting for 3/5 of the dementia cases.It has become one of the main causes of death in the elderly today.At present，it is an unsolved problem in the medical field to develop drugs that can achieve long-term treatment of AD or even cure AD.In recent years，cholinesterase inhibitors have been used clinically to treat AD.In addition，as reported，some natural medicines such as huperzine A，ginsenosides，and Angelica polysaccharides can exert good therapeutic action.This article summarized the natural medicines with therapeutic efficacies on AD in terms of chemical components.

Keywords Dementia; Alzheimer′s disease; Natural medicine; Literature review

中圖分類號：R282;R742文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.024

阿爾茨海默癥（Alzheimer′s Disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者常常會有以記憶減退為主的多種癥狀，這些癥狀嚴(yán)重損害了老年人的生命健康。當(dāng)下，關(guān)于AD的發(fā)病機制尚無準(zhǔn)確說法，在西醫(yī)中存在許多學(xué)說，例如，Aβ（Amyloid β-protein，Aβ）學(xué)說、膽堿能學(xué)說、Tau（Microtubule-associated protein tau，Tau）蛋白異常磷酸化學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說以及炎癥反應(yīng)學(xué)說等[1]，此外有關(guān)研究表明AD的發(fā)生也與激素缺乏有關(guān)[2]。目前西醫(yī)臨床治療中常用的膽堿酯酶抑制劑為治療AD的主要藥物，但這些藥物只能用于改善和緩解癥狀，不能徹底根治該疾病。另一方面，中醫(yī)學(xué)將AD稱為老年性癡呆癥，認為“腎為先天之本”“腦為髓海，腎虛則腦髓不足”，老年癡呆的治療應(yīng)當(dāng)以益腎健腦、填髓增智為主，兼以健脾益氣、活血化瘀。同時具有補腎益氣健腦功效的天然藥物人參、枸杞子、當(dāng)歸在AD的治療過程中也彰顯出很大的優(yōu)勢，因此科研人員發(fā)現(xiàn)應(yīng)用天然藥物治療AD是一種具有良好前景的治療手段，而我國作為中草藥主要的起源地，有望從天然植物中發(fā)現(xiàn)治愈AD的有效藥物。

1 天然藥物治療AD的機制

老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD發(fā)生最為顯著的2個特征。Aβ的異常沉積為形成老年斑的主要因素，tau蛋白過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，這是目前AD研究領(lǐng)域研究最多的2種機制。

1.1 影響Aβ的生成、沉積 Aβ為機體內(nèi)正常神經(jīng)細胞的代謝產(chǎn)物之一，由β淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）水解而來，其本身無毒性，但當(dāng)體內(nèi)清除過程失衡時，Aβ則會在細胞基質(zhì)中聚集過多而產(chǎn)生較強的神經(jīng)毒性作用[3]。研究表明，天然藥物中的某些提取物具有抑制Aβ生成或沉積的作用。Zhang等[4]采用腹腔注射D-半乳糖構(gòu)造AD模型進行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅豆杉多糖能夠抑制AD模型中Aβ沉積，對AD模型的癡呆癥狀具有明顯改善作用。

1.2 抑制tau蛋白的過度磷酸化 tau蛋白是含量最多的微管相關(guān)蛋白，其功能主要是維持微管的穩(wěn)定性，參與軸突的正常轉(zhuǎn)運。tau蛋白過度磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，使其沉積在神經(jīng)元內(nèi)，破壞維管系統(tǒng)。有研究表明，蛇床子素可以通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/GSK-3β信號通路降低AD中的tau蛋白過度磷酸化[5]。

1.3 抑制神經(jīng)炎癥介質(zhì)及神經(jīng)元凋亡 某些炎癥介質(zhì)與AD的發(fā)生密切相關(guān)?？簼齕6]通過采集50例AD患者與50例健康人群的血清進行檢測，發(fā)現(xiàn)AD組中血清腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）及白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平明顯高于正常組。以上結(jié)果可預(yù)測出某些炎癥介質(zhì)的檢測水平可為臨床上診斷AD帶來科學(xué)依據(jù)。

1.4 抑制氧化應(yīng)激 AD的發(fā)生也可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激水平的增高易使神經(jīng)元細胞凋亡，進而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病。超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）為機體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，能夠促進自由基的清除;丙二醛（Malondialdehyde，MDA）為脂質(zhì)最終的氧化產(chǎn)物，具有細胞毒性。因此提高SOD和GSH-Px，抑制脂質(zhì)氧化，對AD的治療有一定的積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿里紅多糖中高低濃度注射后的AD模型，海馬區(qū)內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）有所下降，癡呆癥狀有所緩解[7]。

2 天然藥物治療AD的活性成分

2.1 多糖類 多糖是一類由醛糖或酮糖通過糖苷鍵連接而成的天然高分子聚合物，具有抗腫瘤、抗衰老、抗炎、抗凝血等藥理活性[8-11]，近年來，多糖對AD的治療作用是天然藥物治療AD的研究熱點之一。當(dāng)歸多糖是植物當(dāng)歸提取物中的重要組成部分，Du等[12]通過注入Aβ25-35構(gòu)造AD模型，采用ELISA方法進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖觀察組模型的乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）水平有所提高，隨后他們檢測腦組織中SOD與MDA的活性水平，結(jié)果顯示觀察組小鼠腦組織內(nèi)MDA活性下降，SOD活性增高，蛋白免疫印跡法檢測發(fā)現(xiàn)其對AD模型記憶損傷的保護作用可能是通過激活BDNF/TrkB/CREB通路而產(chǎn)生的，以上結(jié)果證明當(dāng)歸多糖具有潛在治療AD的能力。陳華群等[13]向大鼠腦內(nèi)注射Aβ25-23建立模型，通過水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)紅豆杉多糖觀察組小鼠的平臺滯留時間縮短，隨后取各組腦部組織制成切片進行HE染色，結(jié)果顯示觀察組神經(jīng)細胞損傷較小，表明紅豆杉多糖對AD導(dǎo)致的腦損傷具有治療作用。祝越美等[14]發(fā)現(xiàn)黃連多糖濃度與對Aβ肽聚集的抑制程度呈正相關(guān)，黃連多糖的濃度越高，其對Aβ聚集的抑制作用越強。此外，近年來的研究表明五味子多糖、白術(shù)多糖、延胡索多糖均對AD有較好的療效[15-17]。含有多糖成分的天然藥物還包括靈芝、山茱萸、茯苓、黃芪、黨參、當(dāng)歸等。此類天然藥物大多具有抗氧化、抗凋亡的作用，具有抗氧化成分的天然藥物對于AD治療具有廣泛的前景。

2.2 苯丙素類 苯丙素是天然存在的一類苯環(huán)與3個直鏈碳構(gòu)成的化合物。高慶等[18]采用在海馬區(qū)注射Aβ25-35構(gòu)建模型，將小鼠分為假手術(shù)組、模型組、蛇床子素組。在水迷宮實驗和谷氨酸（Glutamic Acid，GLU）試劑盒檢測中發(fā)現(xiàn)蛇床子素組小鼠的逃避潛伏期有所縮短，谷氨酸水平有所下調(diào)。Wei等[19]首次采用體內(nèi)成分分析以及網(wǎng)絡(luò)目標(biāo)物理學(xué)來研究五味子有效成分對AD的影響，發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對認知障礙的治療作用與抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等有關(guān)。郭笑等[20]發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對衰老模型小鼠也有一定的療效，五味子木脂素給藥組模型的SOD活性明顯增高，記憶和學(xué)習(xí)功能退化速度明顯下降，提示五味子木脂素對AD癥狀有一定的改善作用。此外紫珠、厚樸、火絨草、白背葉等植物中也含有苯丙素類活性成分。

2.3 黃酮類 黃酮是2個具有酚羥基的苯環(huán)通過中央三碳原子相互連結(jié)而成的化合物。Uddin和Kabir[21]發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以引起自噬激活，消除腦內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白，促進腦內(nèi)Aβ的降解，對神經(jīng)細胞起到保護作用。何瑩瑩等[22]采用注射鏈脲霉素構(gòu)建模型，將50只小鼠隨機分為：正常對照組、鏈脲霉素組及高中低濃度丹參酮ⅡA組，水迷宮實驗及尼氏染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA組小鼠的逃避潛伏期明顯短于鏈脲霉素組，且神經(jīng)元數(shù)目也多于鏈脲霉素組。此外，有學(xué)者將淫羊藿的提取物淫羊藿苷作用于小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠上調(diào)抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達，下調(diào)促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表達，抑制神經(jīng)元凋亡，降低Aβ1-42細胞毒性，達到改善AD模型的學(xué)習(xí)記憶障礙的作用[23]。近些年，Li等[24]給APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射燈盞花素，經(jīng)過水迷宮實驗后發(fā)現(xiàn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶探索能力增強，通過Western Blotting分析發(fā)現(xiàn)小鼠大腦內(nèi)突觸蛋白水平提高，且剛果紅染色結(jié)果顯示注射燈盞花素后的小鼠海馬和皮質(zhì)處老年斑數(shù)量減少，表明燈盞花素具有作為治療AD藥物的潛力。黃順旺[25]發(fā)現(xiàn)柿葉總黃酮提取物具有保護PC12細胞，減輕Aβ25-35神經(jīng)毒性，其抗AD的機制可能與清除自由基有關(guān)。此外，顯齒蛇葡萄總黃酮、槲皮素、芹菜素等黃酮類天然活性成分也被證實具有抗AD的能力[26-28]。

2.4 生物堿 生物堿是一種含氮的化合物，在天然有機化合物的研究中占有較大比例。加蘭他敏是一種乙酰膽堿酯酶（Acetyl Cholinesterase，AChE）可逆性抑制劑，是目前臨床上常見的用于緩解AD癥狀的藥物之一。加蘭他敏通過抑制膽堿酯酶降解ACh，增加神經(jīng)突觸內(nèi)ACh的濃度，進而改善患者的病癥[29]，因其具有較好的療效，已成為臨床上用于治療AD的首選藥物。但是加蘭他敏在治療初期，患者會有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等腸道不良反應(yīng)[30]。石杉堿甲是從石杉屬植物石杉中提取的一種倍半萜生物堿，是一種較強的AChE可逆性抑制劑。它具有增強記憶、保護神經(jīng)的作用。李然[31]通過臨床實驗觀察到石杉堿甲能夠加強神經(jīng)元興奮傳導(dǎo)，改善患者的學(xué)習(xí)認知能力。Chen等[32]通過實驗發(fā)現(xiàn)小檗堿可以通過促進Aβ的清除和減輕tau蛋白過度磷酸化來達到緩解AD模型小鼠的認知衰退。另一方面，龔瓊等[33]從三轉(zhuǎn)基因AD乳鼠中分離培養(yǎng)神經(jīng)元，將其分為3組，除對照組外，其余2組分別加入1 μmol/L小檗堿和10 μmol/L小檗堿，結(jié)果顯示，小檗堿組的神經(jīng)凋亡率，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）及促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表達均有所下降，表明小檗堿對三轉(zhuǎn)基因AD乳鼠具有神經(jīng)保護作用，其保護能力與小檗堿的含量密切相關(guān)。石菖蒲、川芎嗪、吳茱萸等植物提取物中也含有生物堿類成分。

2.5 皂苷類 皂苷存在于多種植物當(dāng)中，具有保護神經(jīng)、抗癌、鎮(zhèn)靜等多種藥理活性。人參皂苷主要通過抑制Aβ的生成起到神經(jīng)保護作用[34]。Zhou等[35]首次采用CSI-MS技術(shù)，從分子水平探討了人參皂苷與Aβ的相互作用，指出人參皂苷Rg1（Ginsenoside Rg1）有望成為治療AD的新藥。Quan等[36]發(fā)現(xiàn)Aβ1-42神經(jīng)元模型經(jīng)過人參皂苷Rg1作用后過氧化物酶體增殖物活化受體γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ，PPARγ）磷酸化減弱，表明人參皂苷Rg1具有神經(jīng)保護作用，具有用于治療AD的潛力。紅景天苷對AD也具有相應(yīng)的療效。Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠降低腦中的Aβ沉積，有望應(yīng)用到AD的治療中。此外，Ge等[38]將文冠果皂苷作用于AD模型小鼠，維持3個月后，進行水迷宮實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的記憶能力得到改善，Western Blooting檢測顯示文冠果殼皂苷能夠通過激活BDNF/TrkB通路，增強海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性達到治療AD的目的。薯蕷皂苷元大量存在于薯蕷屬植物的根莖中。在5XFAD小鼠AD模型中，薯蕷皂苷元可有效的修復(fù)因Aβ引起的軸突變性并且能夠改善記憶功能[39]。

2.6 萜類 冬凌草甲素屬于四環(huán)二萜類化合物，具有改善AD模型小鼠海馬內(nèi)的突觸丟失和緩解海馬內(nèi)的炎癥反應(yīng)的作用，可作為治療AD的潛在藥物[40]。銀杏內(nèi)酯B為銀杏葉的提取物。田新紅等[41]發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B能夠使AD模型大鼠的逃避潛伏期縮短，改善其癡呆癥狀。目前研究萜類成分對AD的治療較少，有待人們進一步的發(fā)掘。

2.7 多酚類 白藜蘆醇是一種多酚類化合物。李彪等[42]在大鼠海馬區(qū)注射Aβ1-40構(gòu)建AD模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以減慢Aβ沉積速度，抑制神經(jīng)細胞凋亡，各劑量組Caspase-3蛋白表達水平明顯降低，結(jié)果表明白藜蘆醇具有抗AD的巨大潛力。樊琪[43]通過硫黃素T熒光和原子力顯微鏡檢測方法，檢測出楓葉多糖具有抗氧化性，能夠延緩AD發(fā)病進程，同時也具有逆轉(zhuǎn)和改善Aβ神經(jīng)毒性，抑制Aβ聚集的作用。Liu等[44]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠顯著減輕APP/PS1小鼠的空間記憶缺陷，并促進體內(nèi)和體外膽堿能神經(jīng)元功能，可通過抑制炎癥反應(yīng)而達到治療AD的作用。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）是綠茶中的主要成分，對AD動物模型具有潛在的神經(jīng)保護作用。Bao等[45]發(fā)現(xiàn)EGCG除了抑制小膠質(zhì)細胞、β淀粉樣斑塊和炎癥介質(zhì)的激活外，還能改善AD患者的認知缺陷。此外，柚皮素、迷迭香酸、番茄紅素等多酚類活性成分在AD模型中也表現(xiàn)出良好的治療作用[46-48]。

2.8 其他 有研究表明黑水纈草提取物以及姜黃素類似物對AD也有防治作用。王喆等[49]發(fā)現(xiàn)黑水纈草提取物可通過干預(yù)AD模型小鼠體內(nèi)的相關(guān)代謝通路而抑制Aβ沉積的發(fā)生。岑娟等[50]通過水迷宮和Y迷宮實驗觀察到姜黃素類似物Cur20能夠改善癡呆模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機制與提高癡呆模型小鼠腦組織中的SOD和谷胱甘肽（Glutathione，GSH）的含量有關(guān)。Wan等[51]利用生化方法納米等離子體纖維尖端探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)姜黃素類似物能有效降低Aβ的生成，結(jié)果證明姜黃素類似物有望成為治療AD的潛在藥物。

3 小結(jié)與展望

AD為目前老年人主要的死亡原因，影響老年人生活的同時也給親屬帶來極大的心理壓力。有研究表明在未來幾十年內(nèi)AD患者將會翻倍[52]，面對如此嚴(yán)峻的趨勢，研發(fā)出治愈AD的有效藥物刻不容緩。AD的發(fā)病機制復(fù)雜，與不良反應(yīng)大、治療效果不佳的西藥相比，天然藥物具有多靶點活性、不良反應(yīng)小等多重優(yōu)點。但天然藥物在AD的治療過程中仍然存在一些問題，如目前對于尋找抗AD天然藥物的范圍較小、研究不夠深入、缺乏創(chuàng)新性;對于植物中天然成分的提取方法較為單一;AD的治療效果與臨床實驗結(jié)合不夠緊密;天然藥物治療AD的作用機制尚不完善等。這些還需要不斷探索和實踐，繼續(xù)深入研究天然產(chǎn)物中具有AD作用的活性成分，發(fā)掘出專屬性較強的天然藥物，使其能夠更加有效的治療AD。

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（2021-01-08收稿 本文編輯：馬雪玲）