蒼附導(dǎo)痰湯治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的作用機(jī)制

張多加 吳效科

摘要 多囊卵巢綜合征（PCOS）主要是一種以生殖功能異常以及糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的婦科內(nèi)分泌常見疾病。且有50%～70%的PCOS患者伴有胰島素抵抗，而胰島素抵抗亦是導(dǎo)致PCOS月經(jīng)異常、排卵障礙、不孕、子宮內(nèi)膜病變的重要因素。下丘腦-垂體-卵巢-子宮各靶器官的胰島素抵抗均參與了PCOS病理機(jī)制的形成。西醫(yī)對(duì)該病的治療雖在短期有一定的效果，但后遺癥較多，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS胰島素抵抗的形成與痰濕瘀滯的病理因素密切相關(guān)。臨床以化痰祛濕的代表方劑蒼附導(dǎo)痰湯治療PCOS胰島素抵抗有明確的療效，且不良反應(yīng)低?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)蒼附導(dǎo)痰湯治療PCOS胰島素抵抗的作用機(jī)制進(jìn)行分析闡述，目的在于為化痰祛濕代表方劑蒼附導(dǎo)痰湯應(yīng)用于臨床PCOS胰島素抵抗的治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征;胰島素抵抗;蒼附導(dǎo)痰湯;作用機(jī)制;化痰除濕;胰島素信號(hào)通路;藥理作用

Analysis on Mechanism of Cangfu Daotan Decoction on Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Duojia，WU Xiaoke

（Gynecology Department，the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract Polycystic ovary syndrome（PCOS） is a common gynecological endocrine disease characterized by abnormal reproductive function and glucose metabolism.In addition，50%～70% of PCOS patients are accompanied by insulin resistance，which is also an important factor leading to menstrual abnormalities，ovulation disorders，infertility and endometrial lesions.Insulin resistance in the target organs of hypothalamus pituitary ovary uterus is involved in the formation of PCOS pathological constitution.Although Western medicine has a certain effect on the treatment of the disease in the short term，there are many sequelae and high recurrence rate.Traditional Chinese medicine believes that the formation of PCOS insulin resistance is closely related to the pathological factors of phlegm dampness and stasis.Cangfu Daotan Decoction，a representative prescription of resolving phlegm and removing dampness，has a definite therapeutic effect on insulin resistance of PCOS with low side effects.In this paper，the mechanism of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance was described and analyzed，in order to provide a theoretical basis for the application of Cangfu Daotan Decoction in the treatment of PCOS insulin resistance.

Keywords Polycystic ovary syndrome; Insulin resistance; Cangfu Daotan Decoction; Mechanism; Removing phlegm and removing dampness; Insulin signaling pathway; Pharmacological action

中圖分類號(hào)：R271.19;R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.026

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）屬于育齡期女性常見的一種神經(jīng)生殖內(nèi)分泌紊亂、代謝紊亂的綜合征，對(duì)育齡期婦女的身心健康造成了較為嚴(yán)重的損害。該病發(fā)病率為5%～10%，患者主要臨床表現(xiàn)包括排卵障礙導(dǎo)致的月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥、雙側(cè)卵巢多囊樣改變。而肥胖和胰島素抵抗亦是PCOS的常見表現(xiàn)，研究顯示50%～70%的PCOS患者表現(xiàn)為胰島素抵抗和高胰島素血癥，盡管肥胖對(duì)PCOS患者胰島素抵抗的發(fā)生有促進(jìn)作用，但無(wú)論是肥胖還是瘦型的PCOS患者都有胰島素敏感性下降的情況[1]。因此，尋找一種安全有效的治療PCOS患者胰島素抵抗的方法顯得尤為重要，亦是廣大醫(yī)務(wù)人員共同關(guān)注的焦點(diǎn)。而隨著近年來(lái)中醫(yī)藥在臨床多種疾病中的應(yīng)用，中醫(yī)藥具有不良反應(yīng)較小，療效穩(wěn)定，預(yù)后好的優(yōu)勢(shì)開始受到醫(yī)界的廣泛關(guān)注。蒼附導(dǎo)痰湯作為化痰除濕的代表方劑，目前臨床不少研究報(bào)道證實(shí)可應(yīng)用于PCOS患者胰島素抵抗的治療，且療效明顯。現(xiàn)通過(guò)對(duì)蒼附導(dǎo)痰湯改善PCOS胰島素抵抗的機(jī)制進(jìn)行探討及分析，旨在為“化痰除濕”類代表方劑蒼附導(dǎo)痰湯應(yīng)用于臨床PCOS胰島素抵抗的治療提供理論依據(jù)。

1 胰島素抵抗與PCOS病理機(jī)制的形成

PCOS胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）的機(jī)制通常包括多基因遺傳，內(nèi)分泌、代謝及免疫因素與環(huán)境因素相互作用。下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙，肥胖、胰島素抵抗以及卵巢分泌異常等均參與了PCOS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。臨床上按照胰島素調(diào)節(jié)糖類代謝環(huán)節(jié)差異，將胰島素抵抗分成胰島素受體前IR、受體IR、受體后IR。受體和受體前IR常由基因突變引起[2]。受體后IR常由信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)或功能障礙導(dǎo)致。

盡管大部分研究學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗主要發(fā)生于肝臟、脂肪以及骨骼肌組織內(nèi)。但在PCOS女性性腺軸的胰島素抵抗程度和PCOS患者的生殖功能障礙程度亦密切相關(guān)。研究顯示胰島素存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控。近年有一些文獻(xiàn)闡述了下丘腦胰島素抵抗的分子機(jī)制[3]。對(duì)肥胖的雌性小鼠的研究顯示，促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元中的胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)增加GnRH脈沖式分泌和隨之而來(lái)的LH分泌，從而導(dǎo)致小鼠生殖功能障礙[4]。位于下丘腦弓狀核的kisspeptin神經(jīng)元分泌的kisspeptin多肽激素，可激活下丘腦中的GnRH神經(jīng)元，并刺激GnRH的分泌[5]。研究顯示增加的下丘腦Kisspeptin水平可能是多囊卵巢綜合征女性中過(guò)度活躍的LH脈沖分泌的根本原因[6]。Kisspeptin與糖代謝途徑息息相關(guān)。人體實(shí)驗(yàn)研究顯示，Kisspeptin可增強(qiáng)靜脈葡萄糖負(fù)荷后的胰島素分泌，在體外，kisspeptin增加了葡萄糖刺激的人胰島和人胰腺細(xì)胞系的胰島素分泌[7]。胰島素增敏劑可顯著改善高脂飲食和來(lái)曲唑誘導(dǎo)的PCOS大鼠LH受體的mRNA的表達(dá)[8]。

卵巢是產(chǎn)性激素的器官，同時(shí)也是胰島素作用的靶器官，含有胰島素介導(dǎo)的各信號(hào)蛋白及通路。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的卵巢存在糖代謝異常與胰島素抵抗[5]。長(zhǎng)期培養(yǎng)的經(jīng)典PCOS患者多囊卵巢中的卵泡膜細(xì)胞具有固有的類固醇生成異常，這可以解釋功能性卵巢高雄激素血癥（FOH）典型的類固醇生成異常。這些細(xì)胞過(guò)表達(dá)大多數(shù)類固醇生成酶，特別是細(xì)胞色素P450c17。代償性高胰島素血癥具有組織選擇性作用，在卵巢組織可加重卵巢源的雄激素生成過(guò)多[9-10]。研究顯示，肥胖和非肥胖的PCOS患者血清11-含氧雄激素（11-oxygenated Androgens），11β-羥基雄烯二酮（1β-hydroxyandrostenedione）和11-酮雄烯二酮（11-ketoandrostenedione）顯著增加，并與血清胰島素抵抗標(biāo)志物顯著相關(guān)[11]。體外研究顯示胰島素可促進(jìn)IL-1β和hCG誘導(dǎo)的人顆粒細(xì)胞環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)，而COX-2途徑產(chǎn)生的代謝物與血清睪酮及空腹胰島素水平顯著相關(guān)，這可能是PCOS的另一種新的分子病理生理機(jī)制[12]。有臨床數(shù)據(jù)顯示，PCOS患者卵巢體積的增大及卵泡數(shù)量的增多與胰島素敏感性降低顯著相關(guān)[13]。

一項(xiàng)多中心、大樣本的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)研究顯示，血清空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的水平不僅與PCOS患者的基線的身體測(cè)量指標(biāo)及生殖內(nèi)分泌、代謝參數(shù)顯著相關(guān)，并且與患者的生育結(jié)局（排卵、受孕、妊娠、活產(chǎn)）密切相關(guān)，認(rèn)為胰島素抵抗對(duì)PCOS患者的生育結(jié)局有預(yù)測(cè)作用[14]。

在子宮局部，胰島素抵抗不僅對(duì)子宮內(nèi)膜容受性有不良影響，而且對(duì)胚泡發(fā)育也有不良影響?！白訉m內(nèi)膜容受性”定義為植入窗口期間子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。它是指子宮內(nèi)膜發(fā)生變化的能力，該變化將使胚泡附著，滲透并誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜基質(zhì)的局部變化。這些變化對(duì)新陳代謝的要求很高，葡萄糖代謝對(duì)準(zhǔn)備胚胎植入的子宮內(nèi)膜很重要[15]。研究表明，在胰島素抵抗的PCOS患者中，胚胎植入率相對(duì)受損，子宮內(nèi)膜胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在缺陷，蛋白激酶B（AKT）磷酸化水平降低，并且葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）的易位受到抑制，表現(xiàn)為胰島素刺激的葡萄糖攝取降低[16]。對(duì)體外培養(yǎng)的高胰島素、肥胖的PCOS患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)行蛋白檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AMPK的磷酸化水平、GLUT-4蛋白水平明顯降低[17]。此外，胰島素抵抗可導(dǎo)致胚泡中AMP依賴的蛋白激酶（Adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated Protein Kinase，AMPK）磷酸化降低，胰島素刺激的葡萄糖攝取減少，凋亡細(xì)胞核增多[18]。長(zhǎng)期暴露于高胰島素環(huán)境會(huì)降低子宮內(nèi)膜IGF-1受體，胰島素受體底物-1（IRS-1）和AKT的磷酸化，并降低絨毛外滋養(yǎng)層（EVT）細(xì)胞的遷移和侵襲，EVT細(xì)胞侵入子宮內(nèi)膜的不足會(huì)導(dǎo)致與妊娠相關(guān)的并發(fā)癥，包括自然流產(chǎn)，胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）和妊娠高血壓（PIH）[19]。

另外，PCOS通常是發(fā)展為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌（Endometrial Cancer，EC）的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。高胰島素血癥和胰島素抵抗是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生甚至癌變的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[21]。研究顯示，高胰島素血癥會(huì)激發(fā)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中PAX6基因的過(guò)表達(dá)，從而直接抑制p27蛋白（一種細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控子）的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖不可控[22]。將PCOS患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，經(jīng)胰島素刺激后，PCOS患者內(nèi)膜組細(xì)胞增殖率明顯高于對(duì)照組，磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）相對(duì)表達(dá)量在各時(shí)間點(diǎn)明顯高于非PCOS患者的正常內(nèi)膜細(xì)胞[23]。因此，PCOS子宮內(nèi)膜局部高胰島素環(huán)境與子宮內(nèi)膜磷脂酰肌醇-3激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的共同作用是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生及癌變的病理基礎(chǔ)。

2 PCOS胰島素抵抗的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，PCOS當(dāng)屬“閉經(jīng)”“不孕”“崩漏”等范疇。《萬(wàn)氏婦人科》有云：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，原室之戶不開;挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過(guò)期而經(jīng)始行，或數(shù)月經(jīng)一行，及為濁，為帶，為經(jīng)閉，為無(wú)子之病?！敝嗅t(yī)名著《讀醫(yī)隨筆》言：“脾乃后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化水濕，脾氣缺失乃至運(yùn)化失職，痰濕內(nèi)生，沖任氣血阻滯，血海充盈不足。”中醫(yī)認(rèn)為，脾司運(yùn)化，中土得運(yùn)，納運(yùn)有常，清陽(yáng)得升，濁陰得降，散精有力，灌溉四旁，氣血無(wú)所滯，痰濕無(wú)所聚。胰腺為中醫(yī)“脾”的重要形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中提到：“脺（即胰腺）為脾之副臟?！逼⑹Ы∵\(yùn)，精微物質(zhì)滯留過(guò)多，聚而生濕、成痰等。痰濕為陰邪，最易阻滯氣機(jī)，損傷陽(yáng)氣，致生化功能不足。另外若腎陽(yáng)不能溫煦脾陽(yáng)，亦可導(dǎo)致脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，流注沖任、胞脈而發(fā)病。痰濕之邪聚集在卵巢，會(huì)在一定程度上影響卵巢功能，引起排卵障礙，進(jìn)一步影響整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及代謝系統(tǒng)。痰濕之邪聚集在子宮，可以“閉塞子宮”，導(dǎo)致流產(chǎn)、不孕，甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜病變。脾主運(yùn)化功能下降是胰島素抵抗（IR）產(chǎn)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，以高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗，可導(dǎo)致胰島素依賴性AKT-Ser473磷酸化增加，認(rèn)為與mTOR底物S6K1磷酸化水平顯著升高相關(guān)[24]。

3 蒼附導(dǎo)痰湯對(duì)PCOS靶器官胰島素抵抗的調(diào)控

蒼附導(dǎo)痰湯最早見于《葉天士女科全書》，主要功效在于化痰祛濕、健脾理氣。由蒼術(shù)、香附、半夏、茯苓、陳皮、膽南星、枳殼、甘草、生姜組成。方中的二陳湯燥濕化痰，健脾和胃。陳皮辛苦性溫，辛可散，苦利燥，溫可補(bǔ)，具有理氣調(diào)中、燥濕化痰、導(dǎo)滯消痰的功效;法半夏辛溫有毒，入脾胃經(jīng)，可發(fā)揮燥濕化痰、消痞散結(jié)之功效。茯苓具有滲濕利水，益脾和胃的功效。枳殼苦酸微寒，理氣消脹，祛痰散結(jié)。而蒼術(shù)燥濕健脾，膽南星燥濕化痰，二者可共同加強(qiáng)二陳湯祛濕化痰的功效。痰濕不僅是脾虛健運(yùn)失職的代謝產(chǎn)物，同時(shí)亦是氣機(jī)受阻的病因，痰濕停滯則氣機(jī)不順，因此用香附，其芳香辛散，解六郁，兼入血分，疏通脈絡(luò)，乃血中之氣藥。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯治療PCOS胰島素抵抗多集中于臨床研究，而對(duì)于蒼附導(dǎo)痰湯作用的靶信號(hào)通路的研究并不是很多。但通過(guò)蒼附導(dǎo)痰湯的臨床應(yīng)用的效果，證實(shí)其對(duì)PCOS各靶器官胰島素抵抗有改善作用，從而糾正了生殖代謝紊亂。

3.1 月經(jīng)周期的調(diào)控研究 李霞[25]應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯酌加牛膝、赤芍、當(dāng)歸、莪術(shù)、水蛭治療痰濕型PCOS月經(jīng)后期患者2個(gè)月后，患者月經(jīng)恢復(fù)正常，體質(zhì)量隨之下降。馬玉雙和張麗[26]應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯酌加牛膝、山楂、淫羊藿、菟絲子治療痰濕型PCOS閉經(jīng)患者54個(gè)月余，患者月經(jīng)周期、經(jīng)期恢復(fù)正常。臨床觀察性研究顯示，應(yīng)用丹參酮膠囊聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰湯治療后PCOS患者的臨床總有效率是91.67%。與治療前比較，患者的中醫(yī)證候和月經(jīng)情況均有明顯改善，痤瘡、多毛、肥胖等臨床癥狀的改善亦有顯著效果[27]。

3.2 生殖內(nèi)分泌的調(diào)控研究 王丹等[28]研究發(fā)現(xiàn)蒼附導(dǎo)痰湯加減聯(lián)合來(lái)曲唑較單獨(dú)應(yīng)用來(lái)曲唑，可更有效地降低PCOS患者的血清黃體生成素，睪酮，泌乳素水平，增加患者的排卵率。鄭小敏等[29]應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯酌加生黃芪、炒黨參、淫羊藿、生山楂、丹參、白芥子、雞內(nèi)金、川連、穿山甲等治療PCOS合并IR患者60例，發(fā)現(xiàn)其較口服西藥二甲雙胍比較，可更顯著地增加患者的排卵率，降低血清黃體生成素（LH）水平。并且中藥組可有效降低患者雄激素水平，增加血清促卵泡刺激素（FSH）水平。另有研究顯示蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合克羅米芬比單獨(dú)應(yīng)用克羅米芬，可更有效的降低PCOS患者的血清FSH、LH水平，并改善其臨床癥狀[30]。王小燕[31]將120例肥胖型PCOS患者平均分為2組，對(duì)照組給予二甲雙胍治療，觀察組給予蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照組可更有效地降低患者的體質(zhì)量、BMI、腰圍/臀圍、瘦素水平、血清睪酮（T）、泌乳素（PRL）和促性腺激素釋放激素（GnRH），顯著升高血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平，并可明顯提高患者的正常排卵率和受孕率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性研究顯示蒼附導(dǎo)痰湯可通過(guò)上調(diào)卵巢組織中芳香化酶P450（CYP19）基因的表達(dá)量，下調(diào)卵巢組織中17α-羥化酶（CYP17）基因的表達(dá)量，降低卵巢雄激素的產(chǎn)生[32]。

3.3 全身及卵巢胰島素抵抗的調(diào)控研究 王巖等[33]應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯治療肥胖型PCOS患者30例，發(fā)現(xiàn)蒼附導(dǎo)痰湯可顯著降低患者的空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及血清瘦素水平，并可升高血清脂聯(lián)素水平。不同劑量加減蒼附導(dǎo)痰湯對(duì)肥胖型PCOS-IR大鼠胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)研究顯示，加減蒼附導(dǎo)痰湯可上調(diào)PCOS大鼠卵巢及骨骼肌組織中PI3K/PKB蛋白相對(duì)表達(dá)量升高，而降調(diào)mTOR蛋白相對(duì)表達(dá)量，并具有濃度依賴性，推測(cè)蒼附導(dǎo)痰湯對(duì)于PCOS大鼠胰島素抵抗的改善可能是通過(guò)影響胰島素信號(hào)通路PI3K/PKB/mTOR的活性所起的作用[34]。體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，蒼附導(dǎo)痰湯通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-1α）信號(hào)通路，促進(jìn)線粒體進(jìn)行生物合成、葡萄糖的利用、脂肪酸氧化而改善大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的胰島素抵抗[35]。

3.4 子宮內(nèi)膜胰島素抵抗的調(diào)控研究 有學(xué)者通過(guò)對(duì)蒼附導(dǎo)痰湯的應(yīng)用研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)子宮內(nèi)膜胰島素抵抗具有改善作用。如有研究發(fā)現(xiàn)加減蒼附導(dǎo)痰湯能增加痰濕阻滯型PCOS患者子宮內(nèi)膜組織胰島素受體的表達(dá)，有利于子宮內(nèi)膜局部的糖代謝，改善局部胰島素抵抗[36]。丁彩飛等[37]通過(guò)輔助生殖技術(shù)結(jié)合應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯加減方治療355例PCOS不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)蒼附導(dǎo)痰湯加減方可提高PCOS患者妊娠率，其機(jī)制與其改善子宮動(dòng)脈血流及子宮內(nèi)膜胰島素抵抗并改善子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。陶莉莉等[38]對(duì)加減蒼附導(dǎo)痰湯（蒼附導(dǎo)痰湯酌加石菖蒲、黃芪、皂角刺、淫羊藿、當(dāng)歸、丹參、山藥）進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)加減蒼附導(dǎo)痰湯可增加子宮內(nèi)膜組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4），胰島素受體的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜胰島素受體缺陷和胰島素抵抗，提高子宮內(nèi)膜對(duì)葡萄糖的利用。

從上述研究可以看出，很多學(xué)者在應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯時(shí)酌加健脾、化痰、活血類藥物。因痰致瘀，或因瘀致痰，痰與瘀血?；ハ酀B透，互結(jié)不化。所以活血藥物的應(yīng)用有利于痰瘀消散。另外還常酌加補(bǔ)腎溫陽(yáng)之品，如菟絲子、淫羊藿等。因?yàn)閺奶禎裥纬刹C(jī)的角度，溫補(bǔ)腎陽(yáng)有助于溫化脾陽(yáng)，更利于痰濕之邪的消除，從而更有效地糾正患者的病理體質(zhì)，改善各器官胰島素抵抗的病機(jī)。

4 蒼附導(dǎo)痰湯的現(xiàn)代藥理研究

蒼附導(dǎo)痰湯由蒼術(shù)、香附、半夏、茯苓、陳皮、膽南星、枳殼、甘草、生姜組成。蒼術(shù)具有降低肌糖原以及肝糖原的作用，從而有效抑制因糖原生成所導(dǎo)致的耗氧量增加。文獻(xiàn)研究指出蒼術(shù)能顯著預(yù)防四氧嘧啶致小鼠的血糖升高，降低四氧嘧啶性糖尿病家兔的血糖[39-40]。香附性辛、微苦、微甘，平，歸肝、脾、三焦經(jīng)，具有行氣止痛、活血調(diào)經(jīng)的功效，常用于治療閉經(jīng)及PCOS[41]。針對(duì)香附治療糖尿病的傳統(tǒng)說(shuō)法，有學(xué)者將香附提取物以500 mg/kg對(duì)四氧嘧啶所致高血糖大鼠連續(xù)灌胃，發(fā)現(xiàn)可顯著降低大鼠的血糖水平，并認(rèn)為其與1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除作用有關(guān)[42]。茯苓具有降血糖、降血脂的功效。有學(xué)者從茯苓中提取有效化學(xué)成分6-羊毛甾烷-三萜化合物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取有顯著的刺激作用，可增加胰島素受體底物-1、AKT和AMP激活激酶（AMPK）的磷酸化，誘導(dǎo)GLUT4的轉(zhuǎn)位和表達(dá)[43]。另有研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可通過(guò)p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）信號(hào)通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰島素抵抗的 db/db2型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[44]。川陳皮素可以通過(guò)TGF-β/Smads信號(hào)通路改善糖尿病腎病大鼠的病理?yè)p害[45]。甘草提取物甘草黃酮提取物可顯著降低2型糖尿病大鼠血糖、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，并改善胰島素抵抗[46]。從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）結(jié)合文獻(xiàn)檢索中尋找半夏對(duì)中可能的藥效成分作用靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)半夏共篩選出潛在活性成分26個(gè)，其中作用于PCOS的核心靶點(diǎn)有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3等[47]。枳殼，辛、酸、微寒，歸脾、胃經(jīng)。通過(guò)化學(xué)成分及藥理學(xué)作用研究顯示，枳殼具有降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝、激活A(yù)MPK信號(hào)通路，促進(jìn)葡萄糖消耗等多種作用[48-49]。膽南星，微辛，性涼，善祛痰息風(fēng)，藥效學(xué)研究顯示其抗炎作用與阿司匹林差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[50]。而生姜含有姜辣素、黃酮類、揮發(fā)油等多種成分，具有改善血液循環(huán)，抗炎、抗氧化及抗腫瘤等多種作用[51]。

5 結(jié)語(yǔ)

PCOS胰島素抵抗的主要病機(jī)為脾虛痰濕、痰瘀互結(jié)，采用蒼附導(dǎo)痰湯治療可獲得較為確切的療效。蒼附導(dǎo)痰湯糾正PCOS患者的排卵障礙、月經(jīng)異常、不孕及子宮內(nèi)膜病變的作用機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：1）改善下丘腦胰島素抵抗，從而調(diào)控促性腺激素的分泌異常;2）改善卵巢胰島素抵抗，糾正高雄性激素血癥的內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而有效調(diào)節(jié)糖脂代謝;3）改善子宮內(nèi)膜胰島素抵抗，促進(jìn)子宮內(nèi)膜容受性的恢復(fù)，促進(jìn)胚泡發(fā)育，有利于早期妊娠，改善孕婦體質(zhì)，避免流產(chǎn)，并降低子宮內(nèi)膜增生性病變的發(fā)生率。

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（2020-05-16收稿 本文編輯：楊覺(jué)雄）

本期編輯：孫昊