基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥專利復方治療腹瀉型腸易激綜合征的用藥規(guī)律

黃秋月 賈曉芬 張恩恩 藺苗苗 葉暉 張學智

摘要 目的：應用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析中藥專利復方治療腹瀉型腸易激綜合征的用藥規(guī)律。方法：檢索治療腹瀉型腸易激綜合征的中藥專利復方，根據(jù)納排標準進行篩選。建立Excel表，對入選的復方進行術(shù)語規(guī)范化處理，應用數(shù)據(jù)挖掘軟件對數(shù)據(jù)進行頻次統(tǒng)計、頻繁項集分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、復雜網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果：共得到96首專利復方，頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)用藥多溫、平，以甘、辛、苦味藥為主，使用頻次較高的中藥包括白芍、陳皮、白術(shù)、防風、茯苓、甘草、木香、黃連、麩炒白術(shù)、柴胡等;頻繁項集分析顯示藥物配伍以調(diào)和肝脾、燥濕止瀉為主;關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示常見藥對包括防風-白芍、柴胡-白芍、炙甘草-陳皮、山藥-茯苓等;聚類分析發(fā)現(xiàn)3個中藥功能模塊，即補脾柔肝、祛濕止瀉;理氣止痛，燥濕止瀉;溫中散寒、澀腸止瀉;復雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)核心藥物33味，核心配伍的功效為補脾柔肝、祛濕止瀉。結(jié)論：數(shù)據(jù)挖掘為臨床治療腹瀉型腸易激綜合征提供了參考依據(jù)，應以調(diào)肝、健脾、溫腎為基本大法，兼顧澀腸止瀉、養(yǎng)心安神、調(diào)和寒熱等，根據(jù)患者癥狀辨證論治。

關(guān)鍵詞 腸易激綜合征;腹瀉型;肝郁脾虛;中藥專利復方;數(shù)據(jù)挖掘;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析;復雜網(wǎng)絡(luò)

Drug rule Analysis of Chinese Medicine Patent Compound in the Treatment of Diarrhea-Type Irritable Bowel Syndrome Based on Data Mining

HUANG Qiuyue1，2，JIA Xiaofen1，2，ZHANG En′en1，2，LIN Miaomiao1，2，YE Hui1，2，ZHANG Xuezhi1，2

（1 Department of Traditional Chinese Medicine and Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China; 2 Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Peking University，Beijing 100034，China）

Abstract Objective：To analyze the rule of Chinese Medicine patent compound in the treatment of diarrhea-type irritable bowel syndrome（IBS-D）by applying association rules，and cluster analysis.Methods：The patent compound for the treatment of IBS-D was retrieved according to the inclusion and exclusion criteria.Excel was established to normalize the terms of the selected compounds，and data mining software was used to conduct frequency statistics，frequent item set analysis，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Results：A total of 96 patent compounds were obtained.The frequency statistics showed that drugs were warm and mild，and they were mainly sweet，spicy and bitter.Chinese Medicinal used frequently included Radix Paeoniae Alba，Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Atractylodis Macrocephalae，Radix Saposhnikoviae，Poria，Radix Glycyrrhizae，Radix Aucklandiae，Rhizoma Coptidis Huanglian，bran fried Rhizoma Atractylodis Macrocephalae and Radix Bupleuri.Frequent item set analysis showed that compatibility of drugs was mainly to harmonize liver and spleen，and eliminate dampnes to prevent diarrhea.Analysis of association rules showed that the common drug pairs included Radix Saposhnikoviae-Radix Paeoniae Alba，Radix Bupleuri-Radix Paeoniae Alba，roasted Radix Glycyrrhizae-Pericarpium Citri Reticulatae，Rhizoma Dioscoreae-Poria.Cluster analysis revealed 3 functional modules，namely，tonifying spleen and softening liver，clearing damp and preventing diarrhea; regulating qi to relieve pain，eliminating dampness to prevent diarrhea; warming the middle and dissipating cold，astringing the bowel diarrhea.It was founded that in the complex network analysis that there were 33 core drugs，and the core compatibility was tonifying spleen and softing liver，clearing damp and astringing diarrhea.Conclusion：Data mining provides a reference for the clinical treatment of IBS-D.It should be treated according to the syndrome differentiation based on the basic methods of regulating liver，strengthening spleen and warming kidney，as well as astringing the bowel diarrhea，nourishing the heart and calming the mind，and regulating cold and heat.

Keywords Irritable bowel syndrome; Diarrhea-type; Liver stangation and spleen defieiency; Chinese medicine patent compound; Data mining; Association rule; Cluster analysis; Complex network

中圖分類號：R242;R574文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.012

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是消化系統(tǒng)常見的功能性疾病之一，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛，與排便相關(guān)或伴排便習慣（頻率和/或大便性狀）改變[1]。排便習慣異常主要表現(xiàn)為腹瀉、便秘，或腹瀉與便秘交替進行，我國以腹瀉型（IBS-D）最為多見[2]。目前IBS-D的發(fā)病機制尚未完全闡明，西醫(yī)治療主要采用解痙藥、止瀉藥、抗抑郁藥等對癥治療，在一定程度上改善單一癥狀，對情緒、免疫狀態(tài)、腸道內(nèi)環(huán)境等多因素以及與其他功能性胃腸病之間相互重疊等復雜臨床問題缺乏療效滿意的方案[3]。臨床實踐和研究顯示中醫(yī)藥治療IBS-D具有復發(fā)率低、不良反應小的優(yōu)勢[4-5]。有研究對治療IBS-D的中醫(yī)藥復方進行了挖掘，但多基于個人經(jīng)驗，高頻用藥等結(jié)果有一定的差異，體現(xiàn)了診治的多樣性，尚未充分反映更為整體水平的用藥規(guī)律[6-7]。本研究基于中藥專利復方數(shù)據(jù)庫，以具有轉(zhuǎn)化應用潛力的復方為研究對象，采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥專利復方治療IBS-D的用藥規(guī)律，在為臨床治療提供參考的同時，以方測證、以藥測證，在一定程度上反映當前IBS-D的證候特點。

1 資料與方法

1.1 資料來源

國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中的專利數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索策略

以“腸易激綜合征”或“腸易激”和“中藥”或“方劑”或“藥物組合”為關(guān)鍵詞，檢索2020年8月10日前所有治療腸易激綜合征的中藥專利復方。

1.3 納入標準

治療IBS-D的中藥專利復方，多種劑型均可（湯劑、顆粒劑、膏方等）。

1.4 排除標準

中藥提取物;與西藥等聯(lián)用;超過1/2藥物未在《中華人民共和國藥典》或《中藥學》收錄;劑型為代茶飲、養(yǎng)生粥、藥酒、外用膏藥、穴位貼敷。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立

建立Excel表，將入選中藥專利復方所含的藥物信息錄入。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范

根據(jù)《中華人民共和國藥典》和《中藥學》規(guī)范藥名，如云苓改為茯苓，杭白芍、炒白芍改為白芍，淮山、粘山藥、炒山藥改為山藥，薏米、薏米苡仁改為薏苡仁，炒白術(shù)改為麩炒白術(shù)，附子片、制附子改為附子，訶子肉改為訶子，元胡改為延胡索等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將規(guī)范后數(shù)據(jù)導入古今醫(yī)案云平臺（http：//www.yiankb.com/），利用“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對專利復方中的中藥進行頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)分析和復雜網(wǎng)絡(luò)分析。借助“中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘平臺”（TCM Miner）進行頻繁項集統(tǒng)計。利用SPSS Statistics進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

共納入96首治療IBS-D的中藥專利復方，含260種中藥。復方中藥物數(shù)量最少為4個，最為37個，用藥共1 000頻次，平均每首方劑用藥10～11個。用藥頻次前20的中藥，藥物功效主要為健脾燥濕、柔肝祛風、益氣溫陽、澀腸止瀉等，其中白芍、陳皮、白術(shù)、防風、茯苓、甘草的使用頻率超過30%。見表1。

2.2 用藥屬性分析

對藥物的屬性進行頻次統(tǒng)計，四氣頻次統(tǒng)計顯示用藥以溫（306次，30.60%）、平（224次，22.40%）為主，微寒（118次，11.80%）、寒（95次，9.50%）次之。五味頻次統(tǒng)計表明用藥以甘（425次，42.50%）、辛（389次，38.90%）、苦（364次，36.40%）為主，酸（154次，15.40%）、澀（68次，6.80%）次之。統(tǒng)計歸經(jīng)頻次，前6位分別為脾（580次，58.00%）、肺（357次，35.70%）、胃（341次，34.10%）、肝（336次，33.60%）、腎（226次，22.60%）、心（201次，20.10%）。見圖1～3。

2.3 頻繁項集分析

2.3.1 兩味藥組合

以15%的最小支持度進行兩味藥物組合的頻繁項集統(tǒng)計，按支持度高低排序。藥物組合以補脾柔肝、燥濕止瀉為主，其中陳皮-白芍的支持度>30%。見表2。

2.3.2 三味藥組合

設(shè)置最小支持度為12%，進行三味藥物組合的頻繁項集統(tǒng)計。藥物組合以健脾燥濕、柔肝祛風為主。其中陳皮-防風-白芍的頻次>20%。見表3。

2.3.3 四味藥組合

按照相同方法，以最小支持度為10%進行四味藥物組合的頻繁項集統(tǒng)計。從表中可以看出，藥物組合以調(diào)和肝脾、祛濕止瀉為主，其中白術(shù)-陳皮-防風-白芍正是痛瀉要方的藥物組成。見表4。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置最低支持度為0.1，最小置信度為0.8，得到關(guān)聯(lián)的藥物組合25個。結(jié)果顯示這些藥物組合的功效主要為補脾柔肝，祛濕止瀉。常見藥對包括防風-白芍、柴胡-白芍、炙甘草-陳皮、山藥-茯苓等。見表5。

2.5 聚類分析

對用藥頻次前20的中藥進行聚類分析，大致歸為3類：1）補脾柔肝、祛濕止瀉：黨參、茯苓、麩炒白術(shù)、炙甘草、蒼術(shù)、薏苡仁、山藥、陳皮、柴胡、白芍、防風;2）理氣止痛，燥濕止瀉：延胡索、木香、白術(shù)、甘草;3）溫中散寒，澀腸止瀉：吳茱萸、干姜、烏梅、肉豆蔻。見圖4。

2.6 復雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.6.1 核心藥物分析

根據(jù)節(jié)點度篩選核心藥物，節(jié)點度越高，說明藥物在網(wǎng)絡(luò)中越重要。將節(jié)點度設(shè)置為68，得到33個核心藥物。見圖5。

2.6.2 核心配伍分析

根據(jù)邊權(quán)重提取核心藥物配伍，邊權(quán)重越大，說明藥物關(guān)系越密切，核心藥物配伍功效為健脾柔肝，祛濕止瀉。邊權(quán)重≥20、邊權(quán)重≥30、邊權(quán)重≥40的藥物配伍見圖6～8。

3 討論

中醫(yī)無“腸易激綜合征”的病名，根據(jù)癥狀，IBS-D可歸屬于中醫(yī)“泄瀉”“腹痛”的范疇，病位在腸，與肝、脾、腎密切相關(guān)。此病以濕為中心，濕邪纏綿是重要的病理因素，以肝氣郁結(jié)貫穿始終，氣機失調(diào)為標，脾胃虛弱、脾腎陽虛為本，虛實夾雜。即脾胃虛弱和（或）肝失疏泄是IBS-D發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，肝郁脾虛是核心病機。其治療難點在于如何在改善單項癥狀的同時達到長期癥狀的改善，并且緩解精神心理伴隨癥狀[8]。中醫(yī)治療以補虛瀉實為原則，或調(diào)肝理脾、或健脾化濕、或清熱利濕、或溫化寒濕、或平調(diào)寒熱，以祛除腸道濕邪。以痛瀉藥方、參苓白術(shù)散、烏梅丸等為代表方劑。

本研究首先通過提取高頻藥物，嘗試解讀專利復方主要用藥。用藥頻次分析顯示高頻使用藥物的功效主要為健脾燥濕（陳皮、麩炒白術(shù)、茯苓、薏苡仁、蒼術(shù)）、柔肝祛風（白芍、防風、柴胡）、益氣溫陽（黨參、白術(shù)、山藥、吳茱萸、干姜）、澀腸止瀉（烏梅、肉豆蔻）等，符合IBS-D主要病機特點、主要治法，說明雖有組方變化，但其治則治法謹守IBS-D病機。其用藥特點在于，在健脾燥濕等治療泄瀉常用藥味之外，防風、柴胡等風藥具有較高使用頻次。IBS-D的發(fā)病與風邪關(guān)系密切[9]。《醫(yī)宗必讀·卷七·泄瀉》：“經(jīng)曰：春傷于風，夏生飧泄，邪氣留連，乃為洞泄……瀉皆成于土濕，濕皆本于脾虛?！敝赋鲲L邪是發(fā)生泄瀉的病因之一。又肝為風木之臟，主一身之氣機，若風木壅滯，氣機失調(diào)，脾胃氣阻，通降不利，水走腸間，遂成泄瀉。風藥源于金代張元素提出的“藥類法象”，是一類藥性輕靈、具有辛散升發(fā)特點的藥物，在IBS-D的治療中具有升發(fā)清陽、健脾勝濕、疏肝理氣、開通玄府的作用，對IBS-D的治療具有畫龍點睛的作用[10]。諸多學者在臨床治療IBS-D時注重配伍風藥，如劉啟泉認為配伍風藥可以起到疏肝理脾、祛風勝濕、升舉清陽、調(diào)氣引經(jīng)的作用[9，11-12]?；A(chǔ)研究表明，風藥具有抑菌、抗病毒、抗炎止痛、提高免疫調(diào)節(jié)功能、解除平滑肌痙攣等作用，為風藥的臨床使用增加了藥理學依據(jù)[13-14]。

藥物性味分析體現(xiàn)了治療IBS-D用藥溫平的特點。藥味多甘、辛、苦，甘能補益，辛散行氣解郁，苦能燥濕止瀉。主要歸脾、肺、胃、肝、腎、心經(jīng)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云，“魄門亦為五臟使”，IBS-D與五臟均有聯(lián)系?！毒霸廊珪分赋?，泄瀉之本，無不由于脾胃。脾主運化升清，脾胃虛弱運化不及，則濕邪下注腸道導致泄瀉，從脾論治IBS-D，當益氣健脾，滲濕止瀉。肺主通調(diào)水道，與大腸相表里，從肺論治，當宣肺固腸止瀉。肝主疏泄條達，肝氣橫逆犯脾則導致痛瀉，從肝論治，當柔肝祛風，緩急止瀉。腎主水，腎陽虛衰，水濕無以溫化，則留于腸道導致泄瀉，從腎論治，當溫腎固本止瀉。心主神明，調(diào)控魄門，且IBS-D患者往往伴隨焦慮、失眠等癥狀，從心論治，當養(yǎng)心安神止瀉。

頻繁項集分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)核心藥物組合的功效主要為補脾柔肝，祛濕止瀉，不難發(fā)現(xiàn)其組成來源于痛瀉要方。痛瀉要方出自《丹溪心法》，由炒白術(shù)、炒白芍，炒陳皮和防風組成，是治療肝脾不和之痛瀉的常用方，臨床以腸鳴腹痛、大便泄瀉、瀉必腹痛、瀉后痛緩、脈象弦緩為辨證要點。由于肝郁脾虛、脾虛濕盛、脾腎陽虛仍為IBS-D的主流證候，其中肝郁脾虛最為常見，因而該方也成為IBS-D診治中應用最為廣泛、研究最為深入的方劑[15]。系統(tǒng)評價表明痛瀉要方治療肝郁脾虛型IBS、IBS-D具有良好效果[16-17]。網(wǎng)絡(luò)藥理學顯示痛瀉要方可通過多種有效成分，多種靶點，多種途徑發(fā)揮降低內(nèi)臟敏感性、調(diào)解炎癥反應、改善腸道功能、調(diào)解免疫功能、抗抑郁的作用，從而治療IBS-D[18-19]。

聚類分析發(fā)現(xiàn)3個中藥功能模塊，即補脾柔肝、祛濕止瀉;理氣止痛、燥濕止瀉;溫中散寒、澀腸止瀉。復雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)核心藥物33味，核心配伍為陳皮-白術(shù)-白芍-防風。核心藥物除了用藥頻次前20的藥物，還有溫補腎陽藥：菟絲子、杜仲;解郁安神藥：香附、郁金、合歡皮、酸棗仁;清熱利濕藥：馬齒莧、澤瀉等。中醫(yī)診療專家共識將IBS-D分為5個證型：肝郁脾虛、脾虛濕盛、脾腎陽虛、脾胃濕熱、寒熱錯雜。代表方分別為痛瀉要方、參苓白術(shù)散、附子理中湯和四神丸、葛根芩連湯、烏梅丸，藥物組成與數(shù)據(jù)挖掘的核心藥物相似。

從數(shù)據(jù)挖掘的用藥規(guī)律來看，IBS-D核心病機為肝郁氣滯、脾虛濕盛，病情反復發(fā)作，遷延日久則導致脾腎陽虛，或有脾胃濕熱、寒熱錯雜的情況。提示臨床治療IBS-D時應以疏肝解郁、健脾化濕、溫腎助陽為基本治法，兼顧澀腸止瀉、養(yǎng)心安神、調(diào)和寒熱等方法，結(jié)合臨床具體情況進行辨證論治。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，揭示了中藥專利復方治療IBS-D的核心藥物及配伍關(guān)系，為IBS-D的臨床用藥和新藥開發(fā)提供了一定參考。其局限性在于，雖然各專利復方的用藥規(guī)律相對一致，體現(xiàn)了專利復方組方嚴謹、謹守病機的特點，但總體治法及用藥相對單一，而已經(jīng)發(fā)表的文獻中對于各類證型的不同用藥方案，獨有特色不鮮明，或可說過于著眼于肝郁脾虛證一證、痛瀉要方一方。這一方面可能與數(shù)據(jù)挖掘所采用的方法有關(guān)：高頻用藥易被納入核心組合，易提取諸多組方的共同之處而忽略了主要藥物之外的加減變化;另一方面也與專利復方治法的單一性有關(guān)。就研究結(jié)果來看尚未有新的亮點用藥出現(xiàn)，專利作為進一步轉(zhuǎn)化應用的吸引力有限，因而整體上獲得授權(quán)的比例有限。此外，專利申報內(nèi)容多基于臨床觀察、療效評估，基本仍停留在藥物組方層面，還缺少化學-藥效學-藥動學等闡明其作用內(nèi)涵的研究。專利內(nèi)容的新穎性、創(chuàng)造性、完整性，證據(jù)的支撐性還不強，沒有取得突破性的進展，這與我國整體中醫(yī)藥復方專利申請的數(shù)量不斷攀升，但整體質(zhì)量卻不容樂觀的形勢是相同的[20]。因此，在“謹守病機，各司其屬”的原則下，包括IBS-D在內(nèi)的中藥復方專利的申請，還應注重原始創(chuàng)新，藥效、藥理機制的發(fā)現(xiàn)，才能夠進一步對疾病的新理論和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供更大助力。

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（2021-03-04收稿 本文編輯：張樂杰）