二甲雙胍治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

李淼，吳桂甫（梧州市工人醫(yī)院，廣西 梧州 543000）

全球每年都會(huì)新增大量的慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者，世界衛(wèi)生組織（WHO）將慢性呼吸系統(tǒng)疾病與心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病共同列為全球四大慢性非傳染性疾病。在我國(guó)，慢性呼吸系統(tǒng)疾病是我國(guó)居民主要死因之一，其病死率僅次于心腦血管疾病和癌癥[1]。二甲雙胍作為臨床上治療2 型糖尿病的一線藥物，主要通過抑制體內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ，并活化腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），達(dá)到降低血糖的目的[2]。近年來，隨著對(duì)二甲雙胍研究的深入，其越來越多的降糖外作用被揭示，二甲雙胍在腫瘤、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病中的治療作用也成為近年來的熱門研究領(lǐng)域。本文就二甲雙胍在呼吸系統(tǒng)疾病中的治療作用及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為呼吸系統(tǒng)疾病的診治提供新的治療方向。

1 二甲雙胍對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用

1.1 二甲雙胍對(duì)肺腫瘤的治療作用

研究顯示二甲雙胍具有間接（依賴胰島素）和直接（不依賴胰島素）抗腫瘤作用[3]。二甲雙胍的間接抗腫瘤作用是通過增加胰島素敏感性和降低循環(huán)胰島素水平來減弱高胰島素血癥對(duì)肺癌生長(zhǎng)的刺激作用[4]。相比之下，二甲雙胍的直接作用是由AMPK 的激活引起的。AMPK 是一種高度保守的真核蛋白激酶，在細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。AMPK 信號(hào)的失調(diào)是癌癥尤其是肺癌最常見的機(jī)制，AMPK 失活可以激活機(jī)體上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移[5]。二甲雙胍通過破壞線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合物Ⅰ間接激活A(yù)MPK，導(dǎo)致ATP 合成減少，細(xì)胞AMP/ATP 比率增加而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[6-7]。除AMPK 途徑外，二甲雙胍還能夠通過獨(dú)立的信號(hào)通路抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。二甲雙胍通過破壞ETC Ⅰ干擾細(xì)胞能量代謝，誘導(dǎo)AMPK 活化并間接抑制mTORC1 以抑制腫瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成和增殖，減少肺癌細(xì)胞的局部侵襲性和轉(zhuǎn)移[9]。Chuang 等[10]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在無法手術(shù)的糖尿病合并非小細(xì)胞肺癌患者中使用二甲雙胍可帶來生存獲益，表明二甲雙胍具有潛在的抗腫瘤作用。Zhang 等[11]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與培美曲塞聯(lián)合使用比單獨(dú)使用二甲雙胍或培美曲塞更能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這些結(jié)果表明，二甲雙胍和培美曲塞的組合通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或阻斷細(xì)胞周期對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療具有協(xié)同作用。

放射療法是一種通過電離輻射的生物學(xué)效應(yīng)破壞腫瘤的方法，但輻射對(duì)正常肺實(shí)質(zhì)的損傷仍然是胸部相關(guān)放療的劑量限制因素。Wink 等[12]發(fā)現(xiàn)，在同步放化療期間使用二甲雙胍可提高糖尿病和局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的無進(jìn)展生存期。Hansel 等[13]使用放射誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能有效地限制放療誘導(dǎo)的正常肺細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）表達(dá)水平，從而有效地限制了血管功能障礙，即與輻射后早期循環(huán)免疫和腫瘤細(xì)胞外滲增加相關(guān)的血管通透性增加（急性效應(yīng)），實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明二甲雙胍對(duì)正常肺組織具有輻射防護(hù)作用，可能使放療使用更高的輻射劑量，增加腫瘤控制的可能性和存活率。Wang 等[14]通過大鼠模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可顯著降低大鼠放療期間Ⅰ型膠原蛋白水平和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）表達(dá)，并抑制磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2（p-Smad2）和磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3（p-Smad3）表達(dá)，減輕輻射誘導(dǎo)的肺纖維化，表明二甲雙胍可作為肺癌治療中的輻射防護(hù)劑。王曄等[15]探討了二甲雙胍對(duì)大鼠放射性肺纖維化的防治效果及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可顯著減輕由于射線造成的影像學(xué)和組織學(xué)的纖維化表現(xiàn)以及肺密度，并以劑量依賴的方式抑制非小細(xì)胞肺癌A549 和H460 細(xì)胞的活性。

1.2 二甲雙胍對(duì)慢性阻塞性肺疾病的治療作用

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續(xù)氣流受限和異常炎癥反應(yīng)為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病[16]。Wang 等[17]通過一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用能明顯降低COPD 急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者全因死亡率。Tao 等[18]通過建立COPD 大鼠模型并予二甲雙胍進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能上調(diào)COPD 模型大鼠核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）、血紅素加氧酶1（HO-1）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）和組蛋白脫乙?；?（HDAC2）的表達(dá)，改善模型大鼠肺功能，減少其肺部病理?yè)p傷，降低炎癥和氧化應(yīng)激水平以及由香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素抵抗。

Saito 等[19]通過建立COPD 小鼠模型及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)暴露于香煙煙霧提取物的COPD 模型小鼠肺內(nèi)核纖層蛋白B1（Lamin B1）及DEPTOR（含有mTOR 相互作用蛋白的DEP 結(jié)構(gòu)域）蛋白水平降低，同時(shí)雷帕霉素激酶（mTOR）激活并伴隨著線粒體質(zhì)量和細(xì)胞衰老的增加，而二甲雙胍可通過增加 DEPTOR 表達(dá)來防止香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的人支氣管上皮細(xì)胞（HBEC）衰老和線粒體積累，減緩COPD 發(fā)病過程中細(xì)胞衰老的進(jìn)展。

1.3 二甲雙胍對(duì)肺纖維化的治療作用

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種進(jìn)行性和不可逆的間質(zhì)性肺病，其特征是肺成纖維細(xì)胞的增殖和分化以及細(xì)胞外基質(zhì)的積累，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞、功能受損。該病預(yù)后極差，目前臨床主要采用激素、免疫抑制劑或肺移植手術(shù)等方式治療，但均存在一定的臨床風(fēng)險(xiǎn)，并不能達(dá)到理想的治療效果[20]，研究表明大多患者確診后中位生存時(shí)間僅2～3年[21]。Cheng 等[22]通過二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍給藥質(zhì)量濃度為300 mg·kg－1時(shí)，可顯著降低二氧化硅灌注小鼠早期和晚期纖維化階段的肺部炎癥和纖維化。此外，二甲雙胍還可逆轉(zhuǎn)二氧化硅誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激和上皮細(xì)胞中的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，抑制巨噬細(xì)胞（THP-1）的炎癥反應(yīng)，并減輕TGF-β1 通過 AMPK 依賴性途徑刺激人胚肺成纖維細(xì)胞（MRC-5）中的成纖維細(xì)胞活化。

Wang 等[23]采用博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型及Annexin V-FITC/PI 細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過抑制轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2 和TGF-β1通路減輕肺纖維化的進(jìn)展。郝偉等[24]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍（10、100 μmol·L－1）可顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞的增殖及間質(zhì)轉(zhuǎn)分化而改善肺纖維化。Xiao 等[25]通過博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的抗纖維化作用與吡非尼酮無明顯差異，可顯著抑制博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。Tang 等[26]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍以濃度依賴的方式顯著降低線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性并上調(diào)p-AMPK/AMPK 的表達(dá)并通過調(diào)節(jié) AMPK/mTOR通路來阻止6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2，6-二磷酸酶3（PFKFB3）相關(guān)的有氧糖酵解增強(qiáng)MRC-5中的膠原蛋白合成。

1.4 二甲雙胍對(duì)肺動(dòng)脈高壓（PAH）的治療作用

PAH 是由多種因素引起的肺血管功能及結(jié)構(gòu)性異常，導(dǎo)致肺血管阻力增加，引起肺動(dòng)脈壓力升高的臨床綜合征，嚴(yán)重者可導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。尚文麗等[27]通過給野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的PAH 大鼠模型腹腔注射二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK 調(diào)控Skp2/P27 信號(hào)通路，降低右心室收縮壓及右心室肥大指數(shù)，減輕肺血管管壁增厚，降低S 期蛋白相關(guān)激酶2（Skp2）表達(dá)及AMPK 的磷酸化，增高P27 蛋白水平，抑制PAH 大鼠模型中肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖及肺血管重塑的發(fā)生。

Dean 等[28]通過予PAH 大鼠口服二甲雙胍（100 mg·kg－1），發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可降低PAH大鼠右心室收縮壓、逆轉(zhuǎn)右心室肥大和減少肺血管重構(gòu)。此外，二甲雙胍還可增加大鼠肺AMP激活的蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)，降低肺和循環(huán)中的芳香化酶（雌激素代謝酶）水平，抑制及逆轉(zhuǎn)PAH 的發(fā)展。Rana 等[29]通過予持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（PPHN）新生羔羊注射二甲雙胍處理，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可增加PPHN 新生羔羊肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（PAEC）中線粒體復(fù)合蛋白數(shù)量和血管密度，減緩及逆轉(zhuǎn)PPHN 的進(jìn)展。

1.5 二甲雙胍對(duì)急性肺損傷（ALI）的治療作用

ALI 是臨床上重癥患者常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致臨床死亡的重要原因之一。Zhang 等[30]通過給脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的ALI 大鼠模型注射二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以減少炎性細(xì)胞因子和支氣管肺泡灌洗液（BALF）蛋白表達(dá)的釋放，改善模型大鼠肺干/濕比，并顯著改善ALI 期間LPS 誘導(dǎo)的肺部破壞。此外，二甲雙胍抑制LPS 誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低髓過氧化物酶（MPO）活性，并促進(jìn)肺組織中AMPK-a1 的表達(dá)以減輕ALI 期間的毛細(xì)血管損傷。

Wu 等[31]采用百草枯暴露法建立大鼠ALI模型和急性Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（RLE-6TN）損傷模型，并用二甲雙胍進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可激活A(yù)MPK/核因子κB（NF-κB）途徑，下調(diào)炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），并上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）氧化指數(shù)，有效減輕百草枯中毒引起的ALI。王貴佐等[32]通過給ALI 大鼠模型腹腔注射二甲雙胍（250 mg·kg－1），發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過上調(diào)SOD1 的表達(dá)，可有效抑制LPS 誘發(fā)的肺泡過氧化損傷及肺組織炎性浸潤(rùn)，減輕ALI 期間的毛細(xì)血管損傷。

1.6 二甲雙胍在哮喘中的治療作用

哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性和氣道重塑為特征的慢性炎癥性氣道疾病。有隊(duì)列研究顯示糖尿病患者哮喘發(fā)病率顯著高于非糖尿病患者，且胰島素可促進(jìn)氣道平滑肌收縮并增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性，進(jìn)一步增加哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]，而二甲雙胍的使用能降低與哮喘相關(guān)就診和住院的風(fēng)險(xiǎn)[34]。馬文嫻等[35]采用卵白蛋白（OVA）致敏并激發(fā)制備慢性哮喘小鼠模型并給予二甲雙胍進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制哮喘小鼠氣道壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、杯狀細(xì)胞增生、上皮下膠原沉積等病理改變，增加氣道上皮下新生血管數(shù)目和面積。

Sun 等[36]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)二甲雙胍可通過抑制NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，抑制由LPS 誘導(dǎo)的TNF-α、IL-6、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的分泌，改善 LPS 誘導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞損傷而緩解哮喘癥狀。Guo 等[37]通過高脂飲食（HFD）和OVA 致敏，建立了肥胖哮喘小鼠模型并予二甲雙胍干預(yù)，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能顯著增加肥胖哮喘小鼠調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）水平及Treg 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和STAT5 的百分比，降低炎癥細(xì)胞因子IL-4 和TNF-α水平，減輕了肥胖哮喘小鼠的氣道炎癥。

1.7 二甲雙胍對(duì)支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的治療作用

BPD 是引起持續(xù)性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，以X 線下實(shí)質(zhì)性條紋變化和過度膨脹為其特征，其特點(diǎn)是早產(chǎn)兒肺泡和血管發(fā)育受阻。Xiang 等[38]通過高氧導(dǎo)致新生小鼠肺發(fā)育受損模型，發(fā)現(xiàn)皮下注射二甲雙胍（100 mg·kg－1）可增強(qiáng)高氧暴露新生小鼠中CD31 及血管內(nèi)皮細(xì)胞中 Ki-67 和Gli1 的表達(dá)，改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的增殖，促進(jìn)高氧致新生小鼠肺發(fā)育受損中肺血管發(fā)育。而接下來的小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)機(jī)體巨噬細(xì)胞極化，以改善BPD 的肺血管發(fā)育[39]。

Chen 等[40]通過給BPD 的大鼠模型皮下注射100 mg·kg－1二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠病死率、肺泡間隔厚度、肺部炎癥和纖維化均減少，證明二甲雙胍可通過減少肺部炎癥和纖維化以及影響血管形成來改善BPD。

1.8 二甲雙胍對(duì)肺結(jié)核（TB）的治療作用

有研究表明，糖尿病患者患TB 的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高出2～3 倍，且二甲雙胍的使用能明顯降低糖尿病患者TB 的患病率[41]。Degner等[42]通過一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)增加TB 治療不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，在TB 治療期間，二甲雙胍的使用與TB 患者病死率降低之間存在顯著相關(guān)性，這表明二甲雙胍在TB 治療中存在輔助性的潛在作用。

在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能抑制分枝桿菌的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，在空洞性肺結(jié)核合并糖尿病的患者中，二甲雙胍治療可提高患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率及降低病死率[43]。李青等[44]通過一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)于抗結(jié)核治療和結(jié)核病灶的愈合有輔助作用，有利于血糖的控制，促進(jìn)結(jié)核空洞的閉合。楊萬(wàn)福等[45]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能明顯提高肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，減少肺空洞形成、耐藥菌產(chǎn)生及肺結(jié)核復(fù)發(fā)。Rodriguez-Carlos等[46]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能上調(diào)β-防御素-2、β-防御素-3 和β-防御素-4 的水平，減少巨噬細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞的非結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷，通過調(diào)節(jié)先天性免疫分子水平促進(jìn)機(jī)體對(duì)分枝桿菌的殺傷作用。

2 小結(jié)

目前，二甲雙胍仍主要作為治療2 型糖尿病的一線藥物，其藥品說明書并未更新適應(yīng)證。但隨著二甲雙胍藥理作用研究的不斷深入，其越來越多的降糖外作用被不斷發(fā)掘。二甲雙胍主要通過調(diào)節(jié)AMPK 信號(hào)通路，發(fā)揮抗氧化、抗炎、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡等作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生治療作用。

在呼吸系統(tǒng)疾病的診療過程中，臨床醫(yī)師一直在尋找療效更佳不良反應(yīng)更小的藥物，雖然二甲雙胍對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的治療作用仍處在研究階段，還未應(yīng)用于臨床，但隨著其臨床藥理的不斷深入研究，相信二甲雙胍可為臨床呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供新的策略。