經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療肝硬化頑固性腹水的現(xiàn)狀

王瀾靜，姚 欣，秦建平，湯善宏

1 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，成都 610083；2 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，四川 瀘州 646099

1 介紹

腹水是肝硬化門靜脈高壓最常見的并發(fā)癥，約70%的患者在確診肝硬化的10年內(nèi)發(fā)生腹水[1-2]，其中多達(dá)10%會發(fā)展為頑固性腹水(refractory ascites, RA)[3]。RA的主要及始動因素是嚴(yán)重的肝硬化門靜脈高壓，導(dǎo)致菌群移位及內(nèi)臟血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致患者腎臟灌注不足及水鈉潴留[4-5]。RA 2年病死率高達(dá)65%[6-7]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)通過在肝實質(zhì)中人為建立一條聯(lián)通肝靜脈與門靜脈的通道，以微創(chuàng)的方式顯著降低門靜脈壓力[8-12]，從而改善全身血液動力學(xué)狀態(tài)及腎臟功能，從發(fā)病機(jī)制上治療RA[5]。近年來TIPS技術(shù)飛速發(fā)展，聚四氟乙烯覆膜支架替代了裸支架在臨床上得到廣泛應(yīng)用，極大提高了TIPS的安全性、適用性及療效。2020年英國胃腸病學(xué)會、英國肝臟研究協(xié)會及2021年美國肝病學(xué)會(AASLD)在肝硬化腹水指南[2,13]中提出，應(yīng)該對謹(jǐn)慎選擇后的RA患者使用TIPS治療。但即便如此，TIPS可能帶來的并發(fā)癥仍然不容忽視。

2 RA的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1996年國際腹水俱樂部提出RA定義：藥物治療后無治療應(yīng)答或不能令人滿意地預(yù)防早期(即穿刺后)復(fù)發(fā)的腹水(分為利尿劑抵抗型及利尿劑難治型：利尿劑抵抗型腹水是指對限鹽及強(qiáng)化利尿劑治療無效的腹水；利尿劑難治型腹水是指因利尿劑引起的并發(fā)癥發(fā)展而無法繼續(xù)使用利尿劑進(jìn)行治療的腹水)[14]。2020年英國胃腸病學(xué)會聯(lián)合英國肝臟研究協(xié)會發(fā)表的肝硬化腹水管理指南及2021年AASLD發(fā)布的實踐指導(dǎo)延用了這一定義[2,13]。2017年韓國肝病學(xué)會臨床實踐指南[15]對RA的定義參考了歐美標(biāo)準(zhǔn)。日本肝臟病學(xué)會尚未對RA作出明確定義[16]。我國2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]中提出，在臨床實踐中經(jīng)常根據(jù)腹水等級、對利尿劑治療應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及全身情況等將肝硬化腹水分為普通型和頑固(難治)型。

目前國內(nèi)外學(xué)者在RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)上存在一些分歧，這可能與東西方肝硬化的病因差異、人種差異及社會因素的影響有關(guān)。本文以2021年AASLD推薦的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)為例[13]：(1)限制鈉攝入(88 mmol或2000 mg/d)及強(qiáng)化利尿劑(螺內(nèi)酯 400 mg/d或阿米洛利30 mg/d、呋塞米 160 mg/d)治療至少1周，腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)(4 d內(nèi)體質(zhì)量平均下降<0.8 kg/d，尿鈉排泄量少于鈉攝入量)。(2)已經(jīng)控制的腹水(即穿刺腹腔放液>5000 mL/次，繼續(xù)限鹽及利尿劑治療)4周內(nèi)再次出現(xiàn)2級或3級腹水。(3)出現(xiàn)難控制的利尿劑相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)：如腎損傷(血清肌酐增加從>100%到>2.0 mg/dL)、低鈉血癥(下降>10 mmol/L或絕對值<125 mmol/L)、低鉀血癥(<3 mmol/L)、高鉀血癥(>6 mmol/L)及肝性腦病等。

2014年國內(nèi)學(xué)者Zhang等[17]在進(jìn)行一項關(guān)于RA的研究時提出了略有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)：限鹽(<6 g/d)、間歇人血白蛋白輸注(10～20 g/次)及強(qiáng)化利尿劑(螺內(nèi)酯200 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療1周，或腹腔穿刺放液治療2周(3000～5000 mL/次)均不能令人滿意地控制腹水。出現(xiàn)難控制的利尿劑相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

我國與西方國家在RA診斷標(biāo)準(zhǔn)上的主要差異是強(qiáng)化利尿劑的劑量。我國臨床實踐中很少使用很大劑量利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治療肝硬化腹水，因為這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的利尿劑并發(fā)癥，臨床用藥安全性較低。國內(nèi)臨床上僅以對利尿劑的治療反應(yīng)作為肝硬化頑固型腹水的定義一直存在爭論[6]。

3 RA的發(fā)生機(jī)制

肝硬化門靜脈高壓導(dǎo)致擴(kuò)張內(nèi)臟血管的腸道細(xì)菌及細(xì)菌代謝產(chǎn)物移位，同時血管剪應(yīng)力增大使局部血管產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)(如NO)[5]。這些腸道細(xì)菌、細(xì)菌代謝產(chǎn)物及擴(kuò)血管物質(zhì)被門靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至全身血液循環(huán)，致使全身血管舒張及有效循環(huán)血容量減少，從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS系統(tǒng)。腎臟血管對這些收縮血管的物質(zhì)非常敏感，再加上腎臟血流量的自我調(diào)節(jié)功能[1]，最終導(dǎo)致腎臟灌注不足及水鈉潴留[4-5]，形成RA。

TIPS通過直接降低門靜脈高壓來治療RA。TIPS術(shù)后門靜脈壓力降低使全身血流動力學(xué)改善，全身有效循環(huán)血容量增加，各種神經(jīng)激素(如去甲腎上腺素、腎素、醛固酮等)激活減少，最終致使腎臟灌注及水鈉潴留在短期內(nèi)改善。2019年的一篇綜述[5]提到，TIPS術(shù)后6個月各種神經(jīng)激素水平恢復(fù)正常。

4 TIPS治療RA適應(yīng)證

Adebayo等[5]在一篇綜述中總結(jié)了TIPS治療RA適應(yīng)證的一些觀點(diǎn)：需要腹腔穿刺放液>2次/月、出現(xiàn)局部腹水、不能耐受反復(fù)穿刺、肝性胸水伴發(fā)RA；年齡<65歲、心臟功能正常、腎臟功能正常、既往無肝性腦病史、Child-Pugh評分<12或MELD評分<18、無敗血癥(包括牙齒問題引起的敗血癥)。最新的北美TIPS指南[18]提出，沒有達(dá)到嚴(yán)格的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，在接受最大劑量利尿劑治療后仍需腹腔穿刺放液>3次/年，即可考慮行TIPS治療。2022年門靜脈高壓共識(Baveno Ⅶ版)[19]提出，無論是否存在靜脈曲張或靜脈曲張出血史，復(fù)發(fā)性腹水(1年需大量抽腹水≥3 次)患者都應(yīng)考慮TIPS治療。2017年我國肝硬化腹水指南[6]中提出，TIPS可以作為需要頻繁進(jìn)行腹腔穿刺放液或頻繁住院患者(≥3 次/月)的治療方式及肝移植的過渡治療。2019年中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會提出，覆膜支架TIPS可作為肝硬化頑固性或復(fù)發(fā)性腹水患者優(yōu)先考慮的治療手段，但并未對其適應(yīng)證作進(jìn)一步描述[10]。

總之，盡管TIPS在治療RA中的地位有所提高，但仍在多國指南中作為RA的二線治療。當(dāng)患者應(yīng)用大劑量利尿劑后仍需要頻繁進(jìn)行腹腔穿刺放液或住院、不能耐受反復(fù)穿刺及等待肝移植時，將酌情進(jìn)行TIPS治療。目前主要由主治醫(yī)師及其他相關(guān)科室醫(yī)師對TIPS治療的利弊進(jìn)行綜合考量，國內(nèi)仍缺少準(zhǔn)確的TIPS治療RA適應(yīng)證。

5 TIPS治療肝硬化RA

5.1 TIPS術(shù)后門靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient, PPG)的最佳閾值 PPG是門靜脈與下腔靜脈之間的壓力差。TIPS成功插入使PPG降低，從而有效地改善門靜脈高壓[10,20]。目前學(xué)界普遍認(rèn)為PPG應(yīng)降至≤12 mmHg，或降至基線的50%才能有效治療或預(yù)防門靜脈高壓并發(fā)癥[20]。與其他的門靜脈高壓并發(fā)癥不同，RA還可能受到腎臟功能的影響，所以其術(shù)后最佳PPG尚不明確[10]。有報道[5,21-23]稱腹水有應(yīng)答反應(yīng)的患者最終平均PPG為6.4～6.8 mmHg，也有報道[24]認(rèn)為是11.4 mmHg。而Adebayo等[5]認(rèn)為，PPG百分比變化在預(yù)測療效方面可能優(yōu)于平均PPG。我國2019年臨床實踐指南[10]推薦將RA患者的PPG降至8 mmHg以下。2021年發(fā)表的一篇綜述[20]認(rèn)為過低的PPG(5～10 mmHg)更容易引起肝性腦病的發(fā)生，因此建議最佳PPG在10～12 mmHg，同時輔以藥物及其他相關(guān)治療來達(dá)到療效。但如此狹窄的治療窗口在臨床上極難實現(xiàn)，靜脈壓力值的測量偏差、麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑等因素都會影響術(shù)中的PPG值。

5.2 支架直徑的選擇 近年來TIPS專用支架的臨床應(yīng)用解決了裸支架可能發(fā)生的支架障礙問題。目前最新的可控覆膜支架也對支架自發(fā)擴(kuò)張的問題進(jìn)行了修正[25-26](自擴(kuò)張覆膜支架會隨著時間繼續(xù)擴(kuò)張，直到其能夠到達(dá)的最大直徑，導(dǎo)致術(shù)后PPG進(jìn)行性下降至期望值以下，肝性腦病風(fēng)險增加[27-28])。最新的北美TIPS指南[18]建議：分期對RA患者進(jìn)行TIPS治療，首次手術(shù)將支架擴(kuò)張至8 mm，同時進(jìn)行利尿劑治療并評估臨床療效，可根據(jù)情況再次手術(shù)，將支架擴(kuò)張至9 mm或10 mm，從而優(yōu)化臨床效果。2018年歐洲肝病學(xué)會指南[29]建議在RA人群中使用較小直徑的TIPS(8 mm)。Trebicka等[27]的一項回顧性研究提示，8 mm比10 mm直徑的支架更好地延長了RA及靜脈曲張破裂出血患者的生存期。Schepis等[30]的一項前瞻性、非隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，使用擴(kuò)張不足的覆膜支架(6～7 mm)與標(biāo)準(zhǔn)直徑覆膜支架(8 mm及以上)相比，術(shù)后1年肝性腦病發(fā)生率顯著降低。因此有學(xué)者[20]提出：使用更小直徑的TIPS支架(6～8 mm)輔以藥物及其他相關(guān)治療，在有效治療及預(yù)防RA的同時減少TIPS并發(fā)癥的發(fā)生。

5.3 TIPS術(shù)后無移植生存率 Meta分析[24,31]表明，TIPS治療后RA患者的無移植生存率顯著提高，而在控制腹水及預(yù)防腹水復(fù)發(fā)方面，TIPS比腹腔穿刺放液更有效(分別為89.4%和42%)。Bureau等[21]的一項前瞻性隨機(jī)對照研究比較了腹腔穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注治療與TIPS治療對RA患者無移植生存率的影響，結(jié)果顯示接受TIPS治療的患者與接受腹腔穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注治療的患者相比，1年無移植生存率顯著增高(分別為93%和52%，P=0.003)，門靜脈高壓相關(guān)出血風(fēng)險、疝相關(guān)并發(fā)癥及住院天數(shù)顯著降低，同時兩組患者肝性腦病風(fēng)險沒有差別。隨后的一項回顧性研究[32]也得到了相似的結(jié)論。這兩項研究都以聚四氟乙烯覆膜支架為基礎(chǔ)，均認(rèn)為覆膜支架TIPS應(yīng)被作為肝硬化RA患者的一線治療手段[21,32]。這些結(jié)論說明，腹腔穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注治療可暫時提高RA患者血漿白蛋白水平，改善腹水癥狀，但其肝臟合成功能無法逆轉(zhuǎn)，因此血漿白蛋白水平將逐漸下降，無法從根本上解決RA；而TIPS通過降低門靜脈壓力從根本上改善RA癥狀。

近年來有學(xué)者認(rèn)為肝硬化腹水的TIPS治療可以提前。AASLD最新指南[13]認(rèn)為復(fù)發(fā)性腹水可能是RA的先兆，其被定義為在限鹽和利尿劑治療下，1年內(nèi)至少復(fù)發(fā)3次的腹水。Shen等[33]提出，3周內(nèi)多于2次，3個月內(nèi)少于6次腹腔穿刺放液治療的肝硬化腹水患者可以行TIPS治療。他們利用馬爾可夫模型比較了這種較早放置的TIPS與腹腔穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注治療在肝硬化腹水患者中的成本效益，結(jié)果提示59.1%的患者在較早放置TIPS治療中受益。因此Shen等建議，在腹水較早期時行TIPS治療，并將TIPS治療作為肝硬化腹水的一線治療。

5.4 TIPS術(shù)后尿鈉排泄及腎臟功能 限鹽及利尿劑治療主要是依靠少攝入鈉、多排出鈉來維持負(fù)鈉平衡，從而改善水鈉潴留[22]。對于RA患者來說，利尿劑并不能增加尿鈉排泄[34]。TIPS通過改善高代謝循環(huán)狀態(tài)、全身有效循環(huán)血容量及腎臟灌注，有利于鈉的排出[5]。有文獻(xiàn)[22]報道，TIPS治療后1個月及1年的尿鈉排泄量明顯增高，從(20±2)mmol/d升高至1個月的(47±5)mmol/d，并在隨后的1年繼續(xù)增加到(98±9)mmol/d，同時腎臟功能也有明顯改善[血清肌酐從基線的(102±7)μmol/L下降到術(shù)后1個月的(77±2)μmol/L，P<0.001]。但該研究在TIPS術(shù)后繼續(xù)使用利尿劑治療，因此上述改變可能是TIPS和利尿劑共同作用的結(jié)果。最新AASLD指南[13]不建議TIPS術(shù)后使用利尿劑，因其可能導(dǎo)致全身有效血容量不足，加重肝衰竭。另一項大型研究[35]提出，TIPS治療RA顯著改善估算腎小球濾過率(eGFR)，TIPS術(shù)后，eGFR平均值立即從(53±27)mL·min-1·1.73 m-2提高至(64±30)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)，并在90 d后達(dá)到(75±28)mL·min-1·1.73 m-2(P<0.001)。與腹腔穿刺放液聯(lián)合白蛋白輸注治療相比，TIPS治療對基線eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的RA患者更有效。這提示了一種可能：TIPS可以通過逆轉(zhuǎn)門靜脈高壓從而改善腎臟功能或阻止腎功能進(jìn)一步惡化，避免肝腎綜合征的發(fā)生。但這種作用對基線eGFR較低的患者更有效。

5.5 不同病因肝硬化RA TIPS術(shù)后療效 我國肝硬化以肝炎肝硬化為主，而國外以酒精性肝硬化為主。目前國內(nèi)外關(guān)于肝硬化RA的研究幾乎都沒有區(qū)分病因。本課題組的一篇報道[36]將肝炎肝硬化、酒精性肝硬化及自身免疫性肝硬化分為3組，研究經(jīng)覆膜支架TIPS治療后的肝臟儲備功能。結(jié)果提示，3組Child-Pugh評分構(gòu)成比無統(tǒng)計學(xué)差異的不同病因肝硬化患者，在經(jīng)過覆膜支架TIPS治療后，Child-Pugh評分變化均無統(tǒng)計學(xué)意義，但肝炎肝硬化組Child-Pugh評分構(gòu)成比升高且有統(tǒng)計學(xué)意義(25.4% vs 54%，χ2=11.51，P=0.001)。因此得出結(jié)論，覆膜支架TIPS對肝臟儲備功能無明顯影響，但肝炎肝硬化患者經(jīng)抗肝炎病毒治療后，肝細(xì)胞損傷減少及肝細(xì)胞再生改善了肝臟儲備功能。因此可以猜測：肝炎肝硬化RA患者經(jīng)TIPS治療的預(yù)后優(yōu)于酒精性及自身免疫性肝硬化RA患者。尚需要臨床研究來證明這一點(diǎn)。

5.6 TIPS治療RA的并發(fā)癥 支架功能障礙是TIPS術(shù)后常見并發(fā)癥之一，隨著TIPS專用支架(Viatorr支架)的應(yīng)用和普及，支架功能障礙的發(fā)生率顯著降低[10]，已不再是困擾臨床醫(yī)師的難題。同時，最新北美指南[18]指出，因RA行TIPS治療的患者，若術(shù)后無腹水復(fù)發(fā)或其他門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生，即使多普勒超聲提示支架狹窄，也不一定需要立即干預(yù)。肝性腦病是TIPS術(shù)后最常見的并發(fā)癥，多項研究證實其發(fā)生率在25%～45%，但其中只有13%～36%是新發(fā)生的或者惡化的[5,10]。目前認(rèn)為，采用8 mm支架建立分流道，既能有效分流，又能降低肝性腦病的發(fā)生。同時，肝性腦病的發(fā)生可能與患者本身肝臟功能相關(guān)[36]。腹腔出血是TIPS術(shù)中的嚴(yán)重并發(fā)癥，雖然相關(guān)報道其病死率<1%[37]，但腹水患者合并該并發(fā)癥時可能出現(xiàn)更高的死亡率。目前國內(nèi)指南未對TIPS治療RA特有的并發(fā)癥進(jìn)行詳細(xì)闡述，北美指南[18]認(rèn)為TIPS治療RA前有腎臟功能不全的患者應(yīng)密切關(guān)注TIPS術(shù)后1周的腎臟功能情況，以避免出現(xiàn)進(jìn)展性腎功能衰竭。

6 展望

隨著TIPS技術(shù)的發(fā)展及覆膜支架的問世，TIPS在肝硬化RA治療中的地位也進(jìn)一步提高。目前國內(nèi)外對肝硬化RA的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一定論，我國仍需要建立更多的多中心、隨機(jī)對照研究來確定更適合中國人的肝硬化RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。謹(jǐn)慎選擇患者對TIPS治療來說非常重要，目前關(guān)于TIPS治療RA的適應(yīng)證尚未完善，臨床醫(yī)師應(yīng)致力于推動TIPS治療肝硬化RA的臨床研究，更好地選擇患者及治療時機(jī)。TIPS術(shù)后最佳門靜脈壓力梯度值目前尚無準(zhǔn)確定論，但國內(nèi)外對TIPS支架直徑的選擇基本統(tǒng)一為≤8 mm。TIPS治療肝硬化RA的療效及對腎臟功能的改善已得到廣泛認(rèn)可，多項國外研究建議將TIPS作為肝硬化RA的一線治療。不同病因肝硬化RA的TIPS還需更多臨床研究。TIPS治療肝硬化RA的并發(fā)癥已隨著技術(shù)發(fā)展及研究推進(jìn)有所改善，但仍不容忽視。未來仍需更多的多中心前瞻性隨機(jī)對照研究來提高TIPS在肝硬化RA治療中的地位。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王瀾靜參與擬定寫作思路，收集分析文獻(xiàn)，撰寫論文及修改；姚欣參與指導(dǎo)撰寫文章及論文修改；秦建平負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章及論文修改；湯善宏負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章，論文修改及最后定稿。