抗病毒治療對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的影響

羅 昕，曲 穎，蔡曉波，陸倫根

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 消化科，上海 200080

肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展的必經(jīng)階段，如無及時(shí)有效的干預(yù)，肝纖維化將進(jìn)展至肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。肝硬化在世界范圍內(nèi)每年造成超過120萬人死亡，是目前全球第11大死因[1]。病毒性肝炎是導(dǎo)致肝纖維化的主要原因，在我國肝臟相關(guān)疾病致死的原因中，乙型肝炎排名第一[2]。我國目前約有2800萬乙型肝炎患者及800萬丙型肝炎患者。與此同時(shí)，我國的肝硬化患者數(shù)量約為1000萬，每年約有40萬患者被診斷為肝癌[3]。

肝纖維化進(jìn)展至肝硬化需要10～20年的時(shí)間，一般認(rèn)為肝纖維化在早期可以逆轉(zhuǎn)[4]。針對病毒性肝炎的抗病毒治療在逆轉(zhuǎn)肝纖維化的過程中起到了核心作用，但抗病毒治療后仍有部分患者肝纖維化繼續(xù)進(jìn)展。因此深入了解抗病毒治療對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的影響對肝纖維化的科學(xué)預(yù)防、診斷、治療有重大的意義。

1 肝纖維化進(jìn)程及逆轉(zhuǎn)

肝纖維化早期通常無明顯的癥狀，患者多因肝功能異常首診。目前肝纖維化的診斷主要依賴于肝臟穿刺活檢的病理結(jié)果。肝臟穿刺病理結(jié)果主要采用Ishak評分或METAVIR評分系統(tǒng)[5-6]。一般認(rèn)為Ishak評分分期0期或Metavir評分0期為無纖維化；Ishak評分1～5期及Metavir評分為F1～F3期為肝纖維化；Ishak評分6期及Metavir評分為F4期為肝硬化。

肝纖維化的自然病程一般較為緩慢。以Metavir評分為例，肝纖維化在F1～F3期一般不會出現(xiàn)明顯的肝硬化臨床表現(xiàn)，此時(shí)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)仍可正常，肝臟主要的病理改變?yōu)槟z原生成及血管生成。當(dāng)肝纖維化進(jìn)入F4期仍可分為三個(gè)亞期[7]，即肝功能代償期、肝功能代償臨界期及肝功能失代償期。在肝功能代償期患者可仍無明顯的肝硬化癥狀，病理表現(xiàn)為纖維間隔開始形成。肝功能代償臨界期，患者開始出現(xiàn)肝硬化的臨床癥狀，此時(shí)肝臟的病理表現(xiàn)為顯著的橋接纖維化，偶見再生結(jié)節(jié)。當(dāng)患者進(jìn)入肝功能失代償期，將出現(xiàn)明顯肝硬化臨床表現(xiàn)，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等。此時(shí)患者肝臟主要的病理表現(xiàn)為假小葉形成，肝臟出現(xiàn)廣泛的再生結(jié)節(jié)。

肝臟從肝纖維化進(jìn)入肝硬化病理改變再逆轉(zhuǎn)較為困難，因此針對肝纖維化的早期干預(yù)就顯得尤為重要。目前經(jīng)過規(guī)范治療后評估肝纖維化逆轉(zhuǎn)，同樣依賴肝臟穿刺活檢的病理診斷。一般來說采用Ishak評分系統(tǒng)[8]：治療后肝纖維化分期下降1期及以上被定義為逆轉(zhuǎn)(Regression)；肝纖維化增加1期及以上被定義為進(jìn)展(Progression)；肝纖維化無變化且炎癥分級不增加被定義為穩(wěn)定(Stabilization)。

2 抗病毒治療在肝纖維化逆轉(zhuǎn)中的作用

目前針對肝纖維化的治療策略主要集中在病因治療及抗纖維化治療這兩個(gè)方面。其中病因治療是肝纖維化治療的核心環(huán)節(jié)。促纖維化的肝臟損傷因素持續(xù)存在時(shí)，單純延緩肝纖維化效果不佳。目前肝纖維化的主要病因是病毒性肝炎，在我國主要是乙型肝炎，而在西方國家則以丙型肝炎為主。

乙型肝炎抗病毒治療的歷史久遠(yuǎn)，隨著乙型肝炎疫苗的接種及多代抗病毒藥物的面世使得乙型肝炎的治療不再困難。乙型肝炎的抗病毒治療主要使用的是核苷/核苷酸類似物，其分子機(jī)制在于抑制HBV DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，使HBV DNA合成終止[9]。常用的核苷類似物包括拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等，而核苷酸類似物則包括阿德福韋酯、替諾福韋等。此外乙型肝炎的抗病毒治療有時(shí)還會聯(lián)用干擾素，也有不錯的療效。

目前研究表明核苷/核苷酸類似物治療乙型肝炎纖維化抗病毒治療的逆轉(zhuǎn)有較好的效果。Marcellin等[10]研究發(fā)現(xiàn)在一個(gè)348例接受替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者隊(duì)列中，有304例(87%)出現(xiàn)組織學(xué)改善，176例(51%)在240周有纖維化消退(P<0.000 1)。Sun等[11]在一項(xiàng)71例接受恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎的臨床隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，共有29例(53%)患者在接受78周的抗病毒治療后，纖維化評分有所改善(P<0.001)。乙型肝炎的抗病毒治療對于逆轉(zhuǎn)肝纖維化有較為確切的效果，這是目前已經(jīng)被廣泛接受的共識, 成為治療慢性乙型肝炎的一線治療方案。

此外，抗病毒治療可顯著降低由乙型肝炎導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。Jiang等[12]在一項(xiàng)隨訪長達(dá)10年包含96例患者的乙型肝炎肝硬化患者隊(duì)列研究中，比較了抗病毒治療和單純保肝抗炎治療對肝纖維化進(jìn)程的作用差異，發(fā)現(xiàn)非抗病毒組HCC的累積發(fā)病率為53.1%，抗病毒組為31.9%(P=0.026), 呈現(xiàn)明顯下降。

慢性乙型肝炎的治療，直接抗病毒藥物可能效果不佳，需要聯(lián)用干擾素。但是聯(lián)用干擾素對肝纖維化病理逆轉(zhuǎn)是否有效尚無確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Chen等[13]在一項(xiàng)155例慢性乙型肝炎臨床隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋單獨(dú)或聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療對于逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎纖維化的病理評分沒有顯著差異。在104周的治療中，兩種治療方案對HBsAg 和 HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率同樣沒有顯著差異。但是目前高質(zhì)量的相關(guān)臨床研究較少，因此有關(guān)干擾素聯(lián)用核苷類似物對于肝纖維化進(jìn)程的逆轉(zhuǎn)作用仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

丙型肝炎較乙型肝炎更容易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌。但是隨著基因檢測的推廣以及多種直接抗病毒藥物(direct antiviral agents, DAA)的出現(xiàn)使得丙型肝炎的治療效果有了明顯的提升。我國目前推薦的一線治療方案是無干擾素的泛基因型方案。

Poynard等[14]回顧了不同臨床試驗(yàn)中共計(jì)3010例丙型肝炎患者治療前后肝活檢結(jié)果。治療手段包括干擾素及多種DAA單用或者聯(lián)合應(yīng)用。其數(shù)據(jù)顯示總計(jì)約有20%的患者纖維化階段有所改善，65%的患者沒有變化，15%的患者纖維化進(jìn)展。這表明抗HCV治療對延緩丙型肝炎的自然病程有著確切的療效，對于部分肝纖維化可以實(shí)現(xiàn)組織學(xué)的逆轉(zhuǎn)。

3 抗病毒治療逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制

目前認(rèn)為HBV/HCV促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展主要是通過與宿主細(xì)胞基因整合、炎癥及免疫反應(yīng)、自身編碼蛋白及表觀遺傳學(xué)等多種方式激活肝星狀細(xì)胞(HSC)[15]。主要研究聚焦于抗病毒治療緩解HBV/HCV相關(guān)炎癥及免疫，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)肝纖維化。慢性乙型肝炎可以通過分泌多種損傷相關(guān)分子(damage associated molecular patterns, DAMP)和宿主抗病毒免疫反應(yīng)觸發(fā)誘發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促使HSC由靜息態(tài)向活化態(tài)的轉(zhuǎn)變[16]。HCV核心蛋白以及非結(jié)構(gòu)性 HCV 蛋白可以激活HSC的 Ras/ERK 和 PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)HSC的增殖。HCV的NS3和NS5 蛋白也可以直接誘發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)HSC的活化[17]。此外，在HBV及HCV的感染中，T淋巴細(xì)胞輔助細(xì)胞所介導(dǎo)的IL-17信號軸也被發(fā)現(xiàn)在兩種肝炎相關(guān)肝纖維化的進(jìn)展中均發(fā)揮了重要的作用。抗病毒治療可以有效調(diào)控IL-17信號軸的失衡，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而延緩肝纖維化的進(jìn)展[18]。

4 抗病毒治療對逆轉(zhuǎn)肝纖維化仍有一定局限

盡管抗病毒治療對逆轉(zhuǎn)肝纖維化有確切的療效，但是仍有部分患者在接受抗病毒治療后效果不佳，肝纖維化持續(xù)進(jìn)展。病毒耐藥是抗病毒治療失敗的主要原因。對于乙型肝炎，不完全的病毒抑制和耐藥性的出現(xiàn)是主要問題。因此正確選擇合適的一線方案對于病毒的持續(xù)穩(wěn)定抑制，預(yù)防耐藥發(fā)生十分重要。研究[19]表明，恩替卡韋和替諾福韋對病毒的耐藥屏障較拉米夫定、阿德福韋、替比夫定有顯著的提高。同時(shí)，在治療期間也需要精準(zhǔn)規(guī)律的病毒學(xué)監(jiān)測以評估療效，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。此外，也有少部分患者因?yàn)樗幬锔弊饔脽o法維持抗病毒治療，因此在治療期間必要的輔助藥物如護(hù)肝治療及免疫治療也十分重要。

肝纖維化的組織學(xué)嚴(yán)重程度一般使用肝臟穿刺病理檢測。但是肝穿費(fèi)用較高，也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此近年來有一些研究開始探索使用彈性超聲等無創(chuàng)方法評估肝纖維化逆轉(zhuǎn)的效果[20]。但目前的研究[21]發(fā)現(xiàn)，在727例慢性乙型肝炎患者的隊(duì)列中，單純使用肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement, LSM)的變化并不能可靠地估計(jì)治療期間纖維化的消退，可能需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以及更優(yōu)化的算法來評估治療期間組織學(xué)的準(zhǔn)確改變。

此外，抗病毒治療對于大部分慢性乙型肝炎患者血清學(xué)應(yīng)答是有效的，但是在循環(huán)或者肝組織中存在含量較低的HBV病毒血癥仍然是有害的。Sun等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者不完全的病毒學(xué)抑制仍然會加劇肝臟纖維化組織病理學(xué)的進(jìn)展。這一點(diǎn)需要更多的臨床醫(yī)生密切關(guān)注。

對于丙型肝炎，病毒學(xué)耐藥同樣是抗病毒治療失敗的主要原因。病毒變體，尤其是NS5A 蛋白的病毒變體，存在于大多數(shù) DAA 治療失敗的患者中。對于任何 DAA 治療病毒學(xué)失敗的患者，建議將泛基因型多靶向方案作為二線治療，可能獲得較好的病毒學(xué)應(yīng)答[23]。此外，丙型肝炎可能會合并乙型肝炎，此時(shí)應(yīng)該根據(jù)哪一種肝炎是致病的主導(dǎo)來選擇合適的抗病毒藥物。

5 總結(jié)與展望

在肝纖維化的治療中，病因治療是最根本的策略，而抗病毒治療則是病因治療中最核心的手段。隨著藥物研發(fā)技術(shù)的飛速發(fā)展，乙型肝炎及丙型肝炎的抗病毒治療都取得了長足的進(jìn)步。治療乙型肝炎的多種核苷類藥物不斷涌現(xiàn)，藥物的成本顯著降低，副作用也明顯減少。丙型肝炎的基因檢測技術(shù)也正在不斷普及，多種DAA的問世標(biāo)志著丙型肝炎進(jìn)入了“可以治愈”的時(shí)代。更可貴的是，乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒治療能有效地逆轉(zhuǎn)肝纖維化，這對患者的生活質(zhì)量及預(yù)后有著一定的提升。因此，抗病毒治療在逆轉(zhuǎn)肝纖維化中的核心作用至關(guān)重要。

盡管抗病毒治療可以延緩多數(shù)肝纖維化的進(jìn)展，但是隨著病毒耐藥的產(chǎn)生，有部分患者病毒學(xué)應(yīng)答失效，肝纖維化反而進(jìn)展。這就要求在臨床實(shí)踐中慎重選擇有效的一線抗病毒藥物，并且對患者進(jìn)行規(guī)律及時(shí)的病毒檢測。如果耐藥出現(xiàn)，應(yīng)該第一時(shí)間更換有效的二線治療方案，以期實(shí)現(xiàn)肝炎病毒的免疫學(xué)應(yīng)答。

此外針對抗病毒逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制，研究仍然不夠深入。目前已經(jīng)明確了抗病毒治療對于炎癥及免疫反應(yīng)的治療作用。但是對于肝炎病毒的直接毒性機(jī)理了解仍然欠缺，如果在此方面有更加突破的進(jìn)展，可能會對肝炎甚至是相關(guān)肝癌的藥物開發(fā)提供更加有益的參考。

同時(shí)更要清楚的認(rèn)識到，在治療肝纖維化中仍有更多的問題及挑戰(zhàn)亟待解決。比如病因治療尚不能完全阻止肝纖維化的進(jìn)展。不同病因的纖維化逆轉(zhuǎn)效果為何不同？纖維化逆轉(zhuǎn)能否改善臨床結(jié)局？是否能找到更加有效的藥物治療靶點(diǎn)？這些問題需要在更加深入的臨床實(shí)踐中不斷探索，為肝纖維化的治療展開新的篇章。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：羅昕負(fù)責(zé)綜述資料分析，撰寫論文；曲穎、蔡曉波負(fù)責(zé)審閱修改論文；陸倫根負(fù)責(zé)綜述選題，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。