慢性HBV感染孕婦和兒童的抗病毒治療藥物選擇及療效評價

崔傲雪，竇曉光，丁 洋

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 感染科，沈陽 110022

母嬰傳播是乙型肝炎傳播的主要途徑之一，加強慢性HBV感染孕婦及其所分娩嬰兒的規(guī)范化管理是切斷HBV母嬰傳播的最有效措施。2015年—2020年，我國有9087萬孕婦進行HBV檢測，孕婦中HBV感染的流行率從2015年的7.30%下降到2020年的5.44%[1]。大多數慢性HBV感染孕婦都處于免疫耐受期，ALT在正常值范圍，HBeAg陽性，HBV DNA高載量[2]。對高病毒載量慢性HBV感染孕婦孕期抗病毒治療可有效地阻斷HBV母嬰傳播[3-6]。同時，妊娠期間由于母體肝臟血流相對減少、肝臟代謝負擔加重、激素水平變化等改變，慢性HBV感染孕婦可發(fā)生妊娠期肝炎發(fā)作，甚至可能出現肝功能衰竭、產后出血和感染；胎兒發(fā)生低體質量兒、胎兒宮內窘迫、早產、死胎或新生兒窒息等。妊娠期肝炎發(fā)作孕婦進行抗病毒治療，既可使孕婦肝功能迅速恢復，防止肝衰竭的發(fā)生，完成足月妊娠；還可降低新生兒感染 HBV 的風險，保證母嬰安全[7]。

我國1～4歲和5～14歲兒童HBsAg流行率分別是0.32%和0.94%。但由于我國人口基數大，仍有近200萬兒童為HBsAg陽性者[8]。兒童HBV感染后的病情進展受HBV感染年齡影響較大，90%的圍生期HBV感染患兒進展至慢性乙型肝炎(CHB)，25%～50%的1～5歲HBV感染患兒進展至CHB。有3%～5%的患兒在成年前進展至肝硬化，0.01%～0.03%的患兒進展至肝癌。CHB兒童實際仍存在顯著肝臟病理學變化，低齡兒童病情也可進展為嚴重的肝纖維化甚至是肝硬化[9]。因此，慢性HBV感染兒童抗病毒治療也是很多臨床醫(yī)生關注的熱點問題。本文將對慢性HBV感染孕婦和兒童抗病毒藥物的選擇及療效評價進行綜述，以期指導臨床醫(yī)生對慢性HBV感染孕婦和兒童更好地進行管理和治療。

1 慢性HBV感染孕婦抗病毒治療藥物的選擇和療效評價

慢性HBV感染孕婦抗病毒治療的目的包括ALT正常且高病毒載量孕婦預防性抗病毒治療以阻斷HBV母嬰傳播和對ALT異常肝炎發(fā)作的孕婦治療性抗病毒治療以改善肝臟炎癥。替諾福韋酯(TDF)均為首選的抗病毒藥物。

1.1 慢性HBV感染孕婦的預防性抗病毒治療 HBV DNA高載量是導致母嬰阻斷失敗最主要原因，高病毒載量孕婦妊娠期預防性抗病毒治療對于阻斷HBV母嬰傳播起到了重要的作用[10]。若孕婦HBV DNA≥2×105IU/mL，妊娠28周可給予TDF進行抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播。Pan等[11]一項200例前瞻性隨機對照隊列研究中，高病毒載量孕婦在妊娠期間應用TDF并隨訪至產后28周，TDF可以有效阻斷HBV母嬰傳播且母嬰的安全性好。Chen等[12]研究也證實高病毒載量孕婦在妊娠期間應用TDF可有效阻斷HBV母嬰傳播。也有多項臨床研究[13-15]證實，富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)用于妊娠期HBV母嬰阻斷的療效和安全性良好，尤其是存在骨質疏松、腎損傷或腎損傷高危因素的孕婦，TAF將成為妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。在應用TDF和TAF治療的母親母乳喂養(yǎng)的安全性研究中，應用TDF組(300 mg)母親母乳中替諾福韋(TFV)的含量較應用TAF組(25 mg)中TFV低，TDF組TFV中位峰值僅為TAF組的21.3%[16]。

1.2 慢性HBV感染孕婦的治療性抗病毒治療 慢性HBV感染孕婦妊娠期肝炎發(fā)作并不少見。慢性HBV感染孕婦妊娠期應該密切監(jiān)測肝功能，妊娠期肝炎發(fā)作多發(fā)生在妊娠中晚期和分娩后3個月內[17-18]。一項前瞻性研究[19]納入220例慢性HBV感染孕婦，25%的慢性HBV感染孕婦出現妊娠期肝炎發(fā)作。肝炎發(fā)作時間可在妊娠 4～36周，其中85.46%都是在妊娠中期(12～24周)，僅有約9%孕婦在妊娠24周后肝炎發(fā)作。妊娠期肝炎發(fā)作孕婦應用TDF抗病毒治療52周，HBeAg血清學轉換率可高達41.82%。因此，妊娠期肝炎發(fā)作的孕婦需要積極的抗病毒治療。Zeng等[20]一項關于妊娠期肝炎發(fā)作孕婦在妊娠早期應用TAF和TDF抗病毒治療的前瞻性研究中，孕婦對TAF和TDF的耐受性好，其嬰兒均無出生缺陷且生長發(fā)育正常，HBV母嬰阻斷成功率均為100%。

2 慢性HBV感染兒童抗病毒治療藥物的選擇和療效評價

目前對于慢性HBV感染兒童的病情和治療上的認知存在一些誤區(qū)：兒童CHB進展慢、屬于難治型，療效差，兒童年齡小對藥物耐受差，易發(fā)生不良反應和耐藥的風險。嬰幼兒HBV感染有更強的免疫耐受性，感染HBV的年齡越早，越容易形成免疫耐受。在慢性HBV感染兒童的肝細胞內，HBV DNA整合入宿主DNA，且與ALT水平無關，這可能導致患兒病情向肝癌方向發(fā)展。早期抗病毒治療可以減少被感染的肝細胞的數量以及HBV DNA的整合[21]。慢性HBV感染兒童存在嚴重肝臟病理學進展，肝活檢結果有顯著肝臟炎癥的占63.7%～64.6%，顯著纖維化的占33.5%～65.3%[22-23]。15歲時HBsAg>4.44 log10IU/mL和基因C型可預測成年期進展期肝纖維化的風險[24]。因此，對慢性HBV感染的低齡兒童進行積極的抗病毒治療可延緩病情，若能在兒童時期有效降低HBsAg水平，獲得臨床治愈后可幫助更多的患者獲得持久應答，降低成年期的疾病進展風險[25-26]。慢性HBV感染兒童抗病毒藥物的選擇應考慮其年齡和疾病的進展情況。

2.1 ALT升高慢性HBV感染兒童抗病毒治療 ALT升高HBeAg陽性兒童可選用有限療程的普通IFNα(≥1歲)或PEG-IFNα(≥5歲)治療以實現HBeAg血清學轉換和HBsAg血清學轉換，也可選用恩替卡韋(ETV)(≥2歲)、TDF(≥2歲，且體質量≥10 kg)或TAF(≥12歲，且體質量≥35 kg)治療。對于普通IFNα或PEG-IFNα治療未實現HBeAg血清學轉換或HBeAg陰性兒童及肝硬化兒童，可應用核苷(酸)類似物(NAs)序貫或聯合治療。

PEG-IFNα在治療CHB兒童患者時，相對成年患者可獲得更高的HBsAg血清學轉換率，由于嚴重不良事件而停止治療的情況并不多見[27]。全球首個針對CHB兒童采用PEG-IFNα治療、在中國等12個國家進行的多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床研究[28]中，PEG-IFNα-2a在3～17歲兒童CHB患者中的有效性和安全性好，HBsAg清除率高于成人。PEG-IFNα治療后，T淋巴細胞和NK細胞活化增強，TRAIL等表面標志物表達水平升高，說明PEG-IFNα可以進一步促進免疫應答的激活。PEG-IFNα可能會觸發(fā)HBV特異性T淋巴細胞擴增，有效地控制HBV的復制，并最終誘導HBsAg的血清學轉換[29]。PEG-IFNα治療我國兒童CHB患者獲得較高地臨床治愈，Fan等[30]研究中PEG-IFNα治療兒童CHB患者HBV DNA陰轉率和HBsAg清除率分別是61.9%和52.4%。其中≤6歲組HBsAg血清學轉換率高達72.7%。Liu等[31]研究顯示PEG-IFNα治療兒童CHB患者HBV DNA陰轉率、HBeAg血清轉換率和HBsAg清除率分別是84.6%、49%和48.1%。Jonas等[32]對于2歲以上HBeAg陽性兒童應用ETV治療96周，HBV DNA陰轉率為64.2%，HBeAg血清轉換率為35.8%，HBsAg清除率為5.8%，值得關注的是HBsAg清除率均發(fā)生在6歲以下的兒童中。這些臨床研究均證實CHB兒童起始抗病毒年齡越小，獲得臨床治愈的比例越高。嬰兒期盡早抗病毒治療可以提高HBV感染患兒的HBsAg清除率[33]。一項434例慢性HBV感染者從童年到成年的前瞻性隊列研究[34]中，童年時期的HBeAg血清轉換預示著成年后HBeAg陰性肝炎的風險較低，CHB兒童采用IFN治療可能是一種有效的抗病毒措施，可促進童年時期的HBeAg血清學轉換。研究[35]顯示1～12歲組織學證實有顯著纖維化的HBeAg陰性兒童應用拉米夫定(LAM)聯合IFNα治療12個月，HBsAg血清學轉換率高達35.7%。

2.2 免疫耐受期慢性HBV感染兒童抗病毒治療 免疫耐受期兒童是否進行抗病毒治療有不同的爭議。年輕患者的HBV感染與T淋巴細胞耐受性的免疫特征無關。慢性HBV感染的兒童和年輕人的HBV特異性免疫特征比年長患者受到的損害小，免疫耐受期患者的HBV特異性CD8 T淋巴細胞同樣能產生多種細胞因子，與免疫活躍患者類似[36]。一項免疫耐受期兒童應用IFNα治療96周的研究[37]中，HBV DNA陰轉率、HBeAg血清轉換率和HBsAg清除率分別是73.9%、32.6%和21.7%。但另一項免疫耐受期兒童應用ETV聯合PEG-IFNα治療48周的研究[38]中，HBsAg清除率僅3%。免疫耐受期的兒童抗病毒療效與免疫耐受期的判定、患兒的年齡、性別和外周血淋巴細胞亞群等因素有關[39]。

一項回顧性的真實世界的臨床研究[40]評價CHB兒童接受IFNα治療72周隨訪13年的安全性，結果顯示IFNα對兒童無嚴重不良事件的發(fā)生。另一項研究[9]對IFNα治療的CHB兒童進行平均5年的長期追蹤，結果顯示，IFNα不僅不影響兒童正常發(fā)育，反而降低了肝功能損害導致的肝性營養(yǎng)不良和肝性侏儒。PEG-IFN和核苷(酸)類似物在兒童中的安全性與成人類似。

3 小結

加強慢性HBV感染孕婦及其所分娩嬰兒的規(guī)范化管理是切斷HBV母嬰傳播、確保母嬰安全性和降低兒童慢性HBV感染的最主要措施。目前兒童感染HBV的概率已大幅度降低，我國兒童CHB的治療在不斷的探索，更積極的抗病毒治療可以讓更多兒童CHB患者受益和臨床治愈，同時減少我國成人期肝病、肝硬化、肝癌的發(fā)生風險。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：崔傲雪負責查找文獻，分析資料，撰寫文稿；竇曉光和丁洋負責確定寫作思路，指導文章撰寫及最后定稿。