關(guān)注HBV感染特殊人群：早診、早治、早獲益

李艷偉，竇曉光

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110000

HBV感染是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。隨著新生兒乙型肝炎疫苗的廣泛預(yù)防接種以及越來(lái)越多的患者接受抗病毒治療，我國(guó)HBV感染人群發(fā)生了很大變化。2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，5歲以下兒童的慢性HBV感染減少了97%(從9.9%減少到0.3%)[1]。盡管在兒童HBV感染方面取得了顯著成就，但我國(guó)成年人HBsAg陽(yáng)性率仍然很高(8.5%～10.5%)，且HBV感染者年齡較大。另外，HBV感染特殊人群越來(lái)越多，包括合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、腎病)、腫瘤接受化療或免疫治療、慢性腎功能不全、合并HIV/HCV感染人群，還有兒童和孕婦等，給診斷和治療帶來(lái)很多困難。本期將圍繞HBV感染特殊人群篩查診斷、治療時(shí)機(jī)和藥物的選擇進(jìn)行專題討論，以實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV高危和特殊人群做到應(yīng)篩盡篩、及時(shí)診斷和治療。

1 HBV感染者的篩查至關(guān)重要

世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了到2030年消除肝炎危害的目標(biāo)，要求慢性乙型肝炎新發(fā)感染減少90%、死亡減少65%，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，必須提高慢性乙型肝炎的診斷率和治療率，因此及時(shí)篩查、診斷和治療HBV感染者有重要的臨床意義。尤其是HBV高危人群，如HIV感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV 感染者的性伴侶和家庭接觸者、孕婦、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物和抗HCV藥物治療者等，均應(yīng)進(jìn)行HBV篩查，做到應(yīng)篩盡篩，及時(shí)阻止其肝臟疾病進(jìn)展和再激活的潛在風(fēng)險(xiǎn)。由于潛在的共同傳播模式，HBV和HCV、HIV共同感染很常見，在印度的一項(xiàng)合并流行率研究[2]中，HBV和HCV共感染的流行率在0.02%～3.2%之間，而大約8%的HIV感染者同時(shí)感染HBV。因HCV RNA可以抑制HBV的復(fù)制，在HBV和HCV共感染的患者中，通常認(rèn)為HCV是活動(dòng)性肝炎的主要原因，但隨著疾病的進(jìn)展，血漿中HBV DNA水平雖然處于較低水平，但在肝臟組織中仍有大量HBV DNA復(fù)制，導(dǎo)致共感染的患者肝臟疾病進(jìn)展快速，與單純感染HBV的患者相比，同時(shí)感染HBV和HCV的患者往往有更嚴(yán)重的肝損傷，可加速疾病進(jìn)展至肝硬化，易發(fā)展為失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。所以應(yīng)該對(duì)HCV感染者進(jìn)行HBV篩查，盡管外周血中HBV DNA水平低，也應(yīng)重視肝臟組織損傷程度。HIV誘導(dǎo)的免疫缺陷會(huì)增加HBV復(fù)制、HBV再激活、HBV慢性化的可能性，從而加速肝臟纖維化或肝硬化的進(jìn)展，導(dǎo)致HBV和HIV共感染的患者預(yù)后極差。故對(duì)所有HCV和HIV感染者應(yīng)進(jìn)行HBV篩查，篩查指標(biāo)包括HBsAg、抗-HBc和HBV DNA。

高達(dá)20%的HBV感染者，都可以觀察到肝外表現(xiàn)，其中包括HBV相關(guān)性腎臟疾病，在我國(guó)成人隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染可以增加37%的慢性腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)[3]，其中男性HBV感染者的相關(guān)腎臟損傷較女性更為嚴(yán)重。除了慢性腎病，合并代謝綜合征和非酒精性脂肪肝的特殊人群(包括基礎(chǔ)疾病合并2型糖尿病、高血壓、肥胖癥和血脂異常)都會(huì)增加進(jìn)展為肝硬化及HCC的風(fēng)險(xiǎn)[4]，所以應(yīng)重視合并基礎(chǔ)慢性腎病或者其他基礎(chǔ)疾病患者人群的HBV篩查。母嬰傳播是HBV的重要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是消除乙型肝炎的關(guān)鍵，目前嬰兒和新生兒廣泛接種乙型肝炎疫苗已經(jīng)大大減少了新感染病例，但是在我國(guó)孕產(chǎn)婦中HBsAg陽(yáng)性率仍約為6.3%，為預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播，我國(guó)已經(jīng)將HBV篩查項(xiàng)目納入所有孕早期孕婦篩查范圍內(nèi)，篩查指標(biāo)包括HBsAg和抗-HBs[5]，以便采取適當(dāng)措施對(duì)母親進(jìn)行管理，減少母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

2 抗病毒治療時(shí)機(jī)的選擇

HBV感染后可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和HCC。在全球范圍內(nèi)，HBV相關(guān)肝病是全球第七大死亡原因，中國(guó)每年因HBV相關(guān)肝病死亡人數(shù)約30.8萬(wàn)，占全球HBV相關(guān)死亡的30%以上[1]，及時(shí)篩查、診斷和治療是降低HBV相關(guān)肝病病死率的關(guān)鍵。許多患者在肝硬化和HCC繼發(fā)的終末期肝病發(fā)作之前，仍無(wú)特殊癥狀，導(dǎo)致HBV感染后預(yù)后極差。關(guān)注HBV感染人群的篩查，特別是特殊和高危人群的篩查，盡早抗病毒治療，以阻滯或者延緩HBV感染后進(jìn)展至肝硬化、肝衰竭和HCC。根據(jù)我國(guó)慢性乙型肝炎的現(xiàn)狀，結(jié)合國(guó)內(nèi)外診治發(fā)展趨勢(shì)，綜合近期發(fā)表的相關(guān)臨床研究證據(jù)[6]，已提出了《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[7]。建議有肝硬化或肝癌家族史或年齡>30歲的HBV DNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者均行抗病毒治療。而對(duì)于合并HBV感染的特殊人群是否需要接受抗病毒治療以及抗病毒治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)的選擇是臨床急需解決的問題。因大多數(shù)孕產(chǎn)婦HBV感染者在圍產(chǎn)期免疫反應(yīng)會(huì)失效，導(dǎo)致持續(xù)感染，造成肝臟組織損傷，最終可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，所以治療孕產(chǎn)婦HBV感染者不僅是實(shí)施HBV母嬰阻斷的第一個(gè)環(huán)節(jié)，也是阻止HBV感染者肝病進(jìn)展的重要時(shí)機(jī)。感染HBV的孕產(chǎn)婦，如果HBV DNA陽(yáng)性，出現(xiàn)ALT升高(排除導(dǎo)致ALT升高的其他相關(guān)因素，如藥物和脂肪肝等)，或診斷為肝硬化者均應(yīng)抗病毒治療。ALT正常、無(wú)肝硬化表現(xiàn)的HBV感染孕產(chǎn)婦，妊娠超過28周，HBV DNA≥1×105IU/mL，仍建議盡早給予抗病毒治療阻斷母嬰傳播[8]。盡管HBV不會(huì)影響HCV感染者抗病毒治療的應(yīng)答率，但是HBV和HCV共感染者在抗HCV治療時(shí)可出現(xiàn)HBV感染再激活，所以在抗HCV治療過程中應(yīng)嚴(yán)格密切監(jiān)測(cè)HBV病毒學(xué)情況，特別是在無(wú)干擾素的直接抗病毒藥物(DAA)治療過程中。攜帶HBsAg和隱匿HBV感染(HBsAg陰性和HBV DNA陽(yáng)性)的HCV感染者，在接受DAA治療時(shí)，如患者HBV DNA陽(yáng)性，應(yīng)口服核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogs，NAs)進(jìn)行預(yù)防治療。而單獨(dú)抗-HBc陽(yáng)性合并HCV感染時(shí)出現(xiàn)再激活的風(fēng)險(xiǎn)很小(1.4%)[2]，不需要預(yù)防性治療，但仍需密切監(jiān)測(cè)肝功能、HBsAg和HBV DNA的水平。

由于目前抗病毒治療無(wú)法根除肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA，因此在特殊人群中存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，再激活風(fēng)險(xiǎn)人群包括現(xiàn)感染HBV或既往感染過HBV的人群，HBV再激活后可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。特殊人群包括癌癥化療、免疫抑制或生物療法治療的風(fēng)濕病、惡性腫瘤、炎癥性腸病、皮膚病或?qū)嶓w器官或骨髓移植的患者，如果這些患者在接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療前常規(guī)篩查出HBsAg陽(yáng)性者或HBV DNA陽(yáng)性，則應(yīng)盡早預(yù)防抗病毒治療，一般選擇在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前或最遲與之同時(shí)應(yīng)用。而HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性的特殊人群HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，暫不需要抗病毒治療，需密切監(jiān)測(cè)肝功能、HBsAg、抗-HBc和HBV DNA水平。B淋巴細(xì)胞耗竭導(dǎo)致的HBV再激活如得不到及時(shí)識(shí)別和治療，可導(dǎo)致HBV再激活相關(guān)肝衰竭和肝病相關(guān)病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加。誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞耗竭的藥物包括利妥昔單抗、大劑量皮質(zhì)類固醇等，應(yīng)用這些藥物的患者，即使HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性的患者也需提前預(yù)防口服抗病毒藥物[6,9]。預(yù)防HBV感染最有效的工具是接種疫苗，然而感染HIV的兒童對(duì)疫苗接種的反應(yīng)性較低，所以仍需重視對(duì)于HBV和HIV共感染者的治療。不論 CD4+T淋巴細(xì)胞水平如何，只要無(wú)抗HIV暫緩治療的指征，建議HBV和HIV共感染盡早啟動(dòng)抗病毒治療。為避免誘導(dǎo)HIV對(duì)NAs產(chǎn)生耐藥性，HIV和HBV共感染者的抗病毒方案中應(yīng)包括2種抗HBV的藥物[6]。HBV感染者治療的最終目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量和生存率。因此應(yīng)及時(shí)診斷和治療特殊人群HBV感染者，防止肝病發(fā)展為肝硬化、失代償性肝硬化、HCC、肝移植和死亡。

3 特殊人群選擇藥物療效和安全性同樣重要

抗HBV治療可抑制病毒，改善大多數(shù)慢性HBV感染者的預(yù)后，NAs已被證明安全且耐受性良好，但HBV感染者抗病毒治療周期長(zhǎng)，長(zhǎng)期口服NAs抗病毒后，一些患者可能會(huì)出現(xiàn)累積毒性。多種NAs長(zhǎng)期治療會(huì)加重腎功能異常的風(fēng)險(xiǎn)[10]，所以在NAs抗病毒過程中不僅需要密切監(jiān)測(cè)患者肝功能、病毒學(xué)情況，還需要監(jiān)測(cè)腎功能變化，以評(píng)估特殊人群抗病毒的療效和藥物與藥物之間的安全性。對(duì)于老年人、合并感染HIV、腎功能不全或接受腎臟替代治療的特殊HBV感染者人群，推薦恩替卡韋(entecavir，ETV)或富馬酸丙酚替諾福韋片(tenofovir alafenamide fumarate tablets，TAF)作為一線抗HBV治療藥物，不建議應(yīng)用阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)或富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)。對(duì)于已應(yīng)用ADV或TDF抗HBV治療的患者，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用ETV或TAF。而對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的腎移植患者，建議選用ETV或TAF作為預(yù)防或治療藥物。臨床前研究表明口服ETV具有致癌作用(對(duì)人類淋巴細(xì)胞和大鼠腫瘤的細(xì)胞毒性)，因此它不適用于育齡婦女或兒童。在妊娠期選擇TDF抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播已被廣泛接受并應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，對(duì)于消除HBV母嬰傳播起到了積極的作用。如果孕婦存在骨質(zhì)疏松、腎損傷或?qū)е履I損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴(yán)重，可以選擇TAF或替比夫定(telbivudine，LdT)。兒童HBV感染者可選用皮下注射干擾素，或者口服ETV、TDF或TAF抗病毒治療，均可明顯抑制HBV DNA復(fù)制，增加ALT的復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但需注意兒童長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問題。

HBV再激活的特征是在此前HBV DNA低于檢測(cè)下限的患者中再次檢測(cè)到HBV DNA，或是HBsAg水平增加大于1000 IU/mL。一旦發(fā)生HBV再激活，應(yīng)立即啟動(dòng)或調(diào)整NAs治療，盡可能將HBV再激活控制在HBV DNA拷貝數(shù)上升的早期無(wú)癥狀階段，以避免肝病進(jìn)一步進(jìn)展。預(yù)防HBV再激活時(shí)首選強(qiáng)效低耐藥的NAs，包括ETV、TDF或TAF。對(duì)于曾經(jīng)使用過拉米夫定(lamivudine，LAM)或LdT的HBV感染者，因易出現(xiàn)對(duì)ETV的耐藥，應(yīng)選擇無(wú)交叉耐藥的TDF或TAF預(yù)防，或者換用或聯(lián)用無(wú)交叉耐藥的NAs治療，采用ETV者換用TDF或TAF，采用TDF或TAF者換用ETV，或2種藥物聯(lián)合使用。因B淋巴細(xì)胞數(shù)量對(duì)于監(jiān)測(cè)HBV再激活起到重要作用，所以預(yù)防性使用NAs的療程應(yīng)取決于患者B淋巴細(xì)胞消減持續(xù)的時(shí)間。當(dāng)出現(xiàn)外周B淋巴細(xì)胞恢復(fù)后再繼續(xù)預(yù)防性使用NAs 12個(gè)月。因?yàn)榇嬖谕Ｓ肗As半年內(nèi)發(fā)生HBV再激活的案例，故在停用NAs預(yù)防后仍應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志物，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并應(yīng)對(duì)HBV再激活[11]。對(duì)于HCV RNA陽(yáng)性的患者應(yīng)用DAA治療時(shí)有HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此 HBV DNA陽(yáng)性的HBV/HCV共感染者在應(yīng)用抗HCV治療期間和停藥后3個(gè)月內(nèi)，建議聯(lián)合ETV、TDF或TAF抗病毒治療。而對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者應(yīng)用DAA治療丙型肝炎過程中HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)較低，不需要預(yù)防抗HBV治療，建議每月監(jiān)測(cè)血清HBV DNA和HBsAg的水平，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)陽(yáng)，立即抗HBV治療。

過去30年，中國(guó)在治療乙型肝炎方面取得了良好進(jìn)展，與一般HBV感染者不同，特殊人群HBV感染者治療時(shí)機(jī)的選擇需考慮更多的因素，對(duì)于HBV DNA陽(yáng)性的患者需要治療，甚至單項(xiàng)抗-HBc陽(yáng)性的患者也需要治療。因此，關(guān)注HBV感染特殊人群篩查診斷、治療時(shí)機(jī)和藥物選擇，實(shí)現(xiàn)HBV高危和特殊人群應(yīng)篩盡篩、診斷和及時(shí)治療，以使更多患者獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李艷偉參與起草文章，組織語(yǔ)言，整理參考文獻(xiàn)等；竇曉光提出文章思路，并對(duì)文章進(jìn)行修改。