心律失常無(wú)創(chuàng)立體定向放射消融治療研究進(jìn)展

石 偉， 包和婧

導(dǎo)管消融已廣泛應(yīng)用于治療各種快速性心律失常，這是對(duì)藥物難治的巨大進(jìn)步。其原理是消融導(dǎo)管直接接觸心臟組織并傳遞能量，通過(guò)改變解剖學(xué)基質(zhì)治療心律失常。但其臨床總治療成功率和并發(fā)癥發(fā)生率差異很大。對(duì)部分電生理機(jī)制復(fù)雜、起源部位較深或心外膜的心律失常，導(dǎo)管消融治療常無(wú)效［1］。雖探索出一些替代技術(shù)消融深部組織，如冠狀動(dòng)脈乙醇消融或線圈栓塞、雙極射頻消融、外科消融等，但臨床適應(yīng)證很窄，總體效果亦不理想；導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)（房顫）、心肌梗死后室性心動(dòng)過(guò)速（室速）等存在較高的復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率［2-4］；還有部分患者存在導(dǎo)管消融禁忌。因此，需探索新的治療技術(shù)。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）利用靶標(biāo)三維定位原理，將高劑量射線精準(zhǔn)投送至靶標(biāo)位置，可無(wú)創(chuàng)立體地消融病灶而不顯著影響鄰近組織，已廣泛應(yīng)用于全身多部位惡性實(shí)體腫瘤放射治療［5-6］。隨著成像技術(shù)和追蹤動(dòng)態(tài)目標(biāo)技術(shù)的融合發(fā)展，SBRT逐漸應(yīng)用于心臟目標(biāo)。多模式成像和不斷進(jìn)步的電生理標(biāo)測(cè)技術(shù)提供了可視化的心律失常解剖學(xué)基質(zhì)部位，SBRT通過(guò)實(shí)時(shí)跟蹤、無(wú)創(chuàng)消融基質(zhì)目標(biāo)治療心律失常，被稱為立體定向心律失常放射消融（stereotactic arrhythmia radioablation，STAR）。本文旨在對(duì)STAR研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)展概況

20世紀(jì)50年代，最初的SBRT系統(tǒng)是治療顱內(nèi)病變的伽馬刀系統(tǒng)，來(lái)源于球面的多個(gè)鈷源γ射線聚焦在大腦組織的目標(biāo)容積上，其不能應(yīng)用于顱外目標(biāo)。后來(lái)，引入基于直線加速器的外科放射治療，X線替代了γ射線。90年代，開(kāi)發(fā)出賽博刀（CyberKnife），其精度提高到亞毫米級(jí)，且也可用于顱外全身目標(biāo)。SBRT是從多個(gè)角度發(fā)射多個(gè)低劑量電離輻射束匯聚成高劑量射線到靶組織，導(dǎo)致細(xì)胞DNA雙鏈斷裂而凋亡和血管損傷而局部缺血，引起局部組織破壞，可能需數(shù)月才出現(xiàn)效果［7］。作為治療實(shí)體腫瘤的成熟技術(shù)，SBRT要實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟病灶精準(zhǔn)治療，必須要克服在呼吸和心臟周期性運(yùn)動(dòng)中定位病灶的挑戰(zhàn)。隨著成像技術(shù)的發(fā)展，多模式成像可以區(qū)分健康組織及病灶目標(biāo)；利用呼吸門控技術(shù)及射線基準(zhǔn)標(biāo)記對(duì)運(yùn)動(dòng)位置進(jìn)行校正，補(bǔ)償呼吸和心臟運(yùn)動(dòng)，在心臟舒縮與呼吸運(yùn)動(dòng)中實(shí)時(shí)追蹤病灶目標(biāo)而確定心臟目標(biāo)容積［6］?，F(xiàn)代放射技術(shù)可將治療劑量射線精準(zhǔn)地投送到目標(biāo)容積，而鄰近正常組織的射線劑量顯著降低。多種技術(shù)的配合應(yīng)用使SBRT無(wú)創(chuàng)消融心臟病灶成為可能。

2010年，Sharma等［8］在豬模型中進(jìn)行SBRT心臟目標(biāo)的可行性研究，利用SBRT系統(tǒng)以不同劑量分別無(wú)創(chuàng)消融腔靜脈竇峽部、房室結(jié)、肺靜脈左心房交界區(qū)或左心耳，結(jié)果顯示25 Gy及以上射線劑量能產(chǎn)生電生理效應(yīng)，SBRT可導(dǎo)致腔靜脈竇峽部、房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯和肺靜脈左心房交界區(qū)的電壓顯著降低，未觀察到自發(fā)性心律失常，病理檢查顯示靶點(diǎn)組織病理改變與放射效應(yīng)一致，靶點(diǎn)外組織無(wú)放射性損傷。證明SBRT在不損傷周圍組織的情況下產(chǎn)生心臟靶向性損傷的可行性，值得在心律失常治療中進(jìn)一步探索。2015年，Bode等［9］報(bào)道對(duì)豬左心房肺靜脈交界區(qū)行無(wú)創(chuàng)電隔離研究，先行靶區(qū)基線電生理標(biāo)測(cè)，再應(yīng)用直線加速器，在22.5～40 Gy劑量范圍內(nèi)，以不同單一均勻劑量分別行環(huán)肺靜脈放射消融，6個(gè)月后重復(fù)電生理標(biāo)測(cè)并進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示靶肺靜脈電位降低，且與放射劑量相關(guān)；40 Gy消融后出現(xiàn)完全性心房肺靜脈傳導(dǎo)阻滯；消融劑量＞30 Gy時(shí)，靶肺靜脈肌層見(jiàn)透壁瘢痕形成。該研究表明SBRT無(wú)創(chuàng)電隔離肺靜脈治療房顫是可能的。2016年，Lehmann等［10］報(bào)道對(duì)豬心臟進(jìn)行無(wú)創(chuàng)消融研究，結(jié)果顯示消融后靶區(qū)電位降低，纖維化是消融效應(yīng)的主要結(jié)果，高劑量射線（40～55 Gy）導(dǎo)致心臟組織電脈沖傳播減慢和中斷；隨訪6個(gè)月，食管、氣管或神經(jīng)組織未見(jiàn)損傷，冠狀動(dòng)脈未見(jiàn)反應(yīng)；各消融組與假手術(shù)組比較左心室射血分?jǐn)?shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在任何射線束入口處也未見(jiàn)皮膚反應(yīng)。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了SBRT應(yīng)用于心臟目標(biāo)治療心律失常的可行性。近期，Chang等［11］報(bào)道對(duì)犬全肺靜脈無(wú)創(chuàng)放射治療電隔離的可行性研究，結(jié)果表明該放射治療技術(shù)在進(jìn)一步確認(rèn)安全性后可應(yīng)用于人類。

2016年，Loo等［12］報(bào)道 首 例接受STAR治療 的71歲冠心病患者（有冠狀動(dòng)脈旁路移植史和單腔心臟復(fù)律除顫器植入史），射血分?jǐn)?shù)為24%，反復(fù)發(fā)作室速且藥物難以控制，導(dǎo)管消融有相對(duì)禁忌，經(jīng)STAR嘗試治療（放射劑量在心肌中層中央廣泛瘢痕區(qū)最大為33 Gy，在其邊緣處降至25 Gy）后其室速發(fā)作明顯減少，隨訪顯示總室速發(fā)作次數(shù)由術(shù)前2個(gè)月平均562次/月減少至術(shù)后2～9個(gè)月平均52次/月，未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。表明臨床STAR治療可行。其后有學(xué)者進(jìn)一步探索無(wú)創(chuàng)消融治療心律失常，4例患者成功完成治療，其中2例為基于瘢痕的室速，藥物及導(dǎo)管消融治療失敗，1例為起源于左心室頂部的特發(fā)性室速，心內(nèi)/外膜消融導(dǎo)管均不能到達(dá)，1例為藥物難治性房顫，所有患者均接受25 Gy單次消融，房顫患者接受環(huán)肺靜脈大面積消融，結(jié)果顯示4例心律失常負(fù)荷均減輕，房顫患者術(shù)后6～12個(gè)月間有復(fù)發(fā)，未見(jiàn)任何并發(fā)癥［13］。近期，黃麗洪等［14］也報(bào)道了SBRT治療難治性室性心律失常的早期有效性和安全性。臨床研究表明，對(duì)于當(dāng)前療法治療失敗或有禁忌證的心律失?；颊?，STAR可能提供了一種可行的治療選擇。現(xiàn)臨床探索階段，STAR主要應(yīng)用于如下人群：有心律失常起源的解剖學(xué)基礎(chǔ)、導(dǎo)管消融失敗或禁忌的室速患者及藥物難治性房顫患者。

2 消融室速

難治性室速常發(fā)生在心肌瘢痕處。與導(dǎo)管消融標(biāo)測(cè)低電壓區(qū)不一樣，STAR主要應(yīng)用無(wú)創(chuàng)技術(shù)識(shí)別室速解剖基質(zhì)。應(yīng)用影像技術(shù)如超聲、CT、MRI、單光子發(fā)射CT（SPECT）及正電子發(fā)射斷層成像（PET）等識(shí)別瘢痕區(qū)，結(jié)合體表心電圖、心電圖成像、腔內(nèi)電生理標(biāo)測(cè)（導(dǎo)管消融失敗者），可確定室速起源部位和深度，通過(guò)消融瘢痕基質(zhì)治療室速。臨床上無(wú)創(chuàng)消融室速步驟大致如下：首先可通過(guò)MRI等解剖瘢痕成像及核素代謝成像，再加上電生理成像識(shí)別室速基質(zhì)部位，構(gòu)建臨床目標(biāo)容積；隨后在放射治療系統(tǒng)中追蹤基準(zhǔn)標(biāo)記成像，創(chuàng)建具有呼吸和心臟運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償?shù)男呐K目標(biāo)容積，制定消融計(jì)劃；最后對(duì)患者定位、對(duì)準(zhǔn)，設(shè)定X線劑量對(duì)目標(biāo)容積消融，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者心電圖［8］。

Cuculich等［15］對(duì)STAR治療室速進(jìn)行臨床研究，5例植入心臟復(fù)律除顫器的難治性室速患者于清醒狀態(tài)下接受25 Gy單次無(wú)創(chuàng)消融治療，平均消融14 min；在6周“空白期”后，46例患者月中出現(xiàn)4次室速，比基線減少99.9%；所有患者消融后室速發(fā)作均減少，平均左心室射血分?jǐn)?shù)較前未降低，心臟復(fù)律除顫器電極閾值及阻抗未見(jiàn)不良效應(yīng)；3個(gè)月時(shí)鄰近肺組織出現(xiàn)輕度炎癥改變，1年后消失。表明STAR可明顯減輕室速負(fù)荷且相對(duì)安全。近期，Neuwirth等［16］報(bào)道對(duì)10例結(jié) 構(gòu)性心臟病患者伴導(dǎo)管消融失敗的難治性室速進(jìn)行SBRT治療，消融劑量為25 Gy，治療時(shí)間平均68 min，過(guò)程中無(wú)任何并發(fā)癥；結(jié)果顯示術(shù)后4例出現(xiàn)惡心，1例逐漸出現(xiàn)二尖瓣反流，隨訪期間（中位28個(gè)月）室速負(fù)荷較前減輕87.5%。Robinson等［17］報(bào)道電生理指導(dǎo)的無(wú)創(chuàng)STAR治療室速的前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果，19例患者以劑量25 Gy單次消融，平均治療時(shí)間15.3 min；隨訪6個(gè)月，室速發(fā)作中位數(shù)由119次減少至3次，89%患者室速發(fā)作次數(shù)或室性早搏負(fù)荷減少了75%，抗心律失常藥物使用率由59%下降至12%，生活質(zhì)量問(wèn)卷提示部分指標(biāo)有所改善。提示無(wú)創(chuàng)STAR在短期風(fēng)險(xiǎn)適中情況下可顯著降低室性心律失常負(fù)荷，減少抗心律失常藥物使用，改善生活質(zhì)量；術(shù)后90 d內(nèi)，未觀察到急性不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)延遲性心包炎/積液和肺炎，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。Carbucicchio等［18］設(shè)計(jì)前瞻性（Ⅰb/Ⅱ期）研究，評(píng)價(jià)多模式成像STAR治療室速的安全性和有效性，擬納入15例患結(jié)構(gòu)性心臟病和頑固性室速患者，隨訪期限12個(gè)月。近期報(bào)道了該研究的初步結(jié)果，已有7例患者接受SBRT治療，隨訪8個(gè)月（中位數(shù)）未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；6個(gè)月時(shí)所有患者室速發(fā)作明顯減少，未再發(fā)電風(fēng)暴。初步證實(shí)STAR治療室速的有效性和安全性［19］。

3 治療房顫

房顫發(fā)病率高，常導(dǎo)致心力衰竭、腦卒中等不良后果。導(dǎo)管消融治療可改善病情，提高生活質(zhì)量，但部分患者效果并不十分理想或存在導(dǎo)管消融禁忌。導(dǎo)管消融主要術(shù)式是肺靜脈電隔離。有研究提示量化消融后的左心房、肺靜脈瘢痕可評(píng)估房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［20］，而SBRT可致環(huán)肺靜脈透壁瘢痕形成［10］。理論上SBRT可無(wú)創(chuàng)治療房顫，其過(guò)程大致如下：先尋找或安置基準(zhǔn)標(biāo)記，然后行心臟增強(qiáng)CT掃描，三維重建左心房，識(shí)別并標(biāo)記環(huán)肺靜脈消融目標(biāo)，同時(shí)應(yīng)避免包圍其他關(guān)鍵結(jié)構(gòu)；接著導(dǎo)入放射治療系統(tǒng)，制定消融計(jì)劃；最后設(shè)定劑量，以基準(zhǔn)標(biāo)記為指導(dǎo)追蹤目標(biāo)部位完成環(huán)肺靜脈消融［21］。

Monroy等［22］報(bào)道首次STAR治療房顫病例，患者為59歲男性，患陣發(fā)性房顫7年以上，伴呼吸困難及心悸癥狀，抗凝藥及抗心律失常治療出現(xiàn)不良反應(yīng)，有缺血性腦卒中病史，希望避免在左心房進(jìn)行導(dǎo)管操作，故決定通過(guò)賽博刀進(jìn)行環(huán)肺靜脈無(wú)創(chuàng)消融治療房顫；術(shù)后患者保持竇性心律，6個(gè)月后房顫復(fù)發(fā)，但無(wú)癥狀；隨訪期間無(wú)食道、呼吸道及心包癥狀；術(shù)后1年行增強(qiáng)MRI檢查，在左心耳底部、左房頂部和冠狀竇附近有延遲增強(qiáng)信號(hào)較前增加，可能是消融瘢痕形成。提示STAR可能為陣發(fā)性房顫提供了一種有前途的無(wú)創(chuàng)治療選擇。Shoji等［23］報(bào)道對(duì)3例癌癥患者的藥物難治性房顫，以25～30 Gy劑量成功進(jìn)行STAR治療，隨訪期間未觀察到并發(fā)癥；其中1例術(shù)后死于癌癥惡化，尸檢揭示放射消融靶區(qū)的心房組織有成纖維細(xì)胞和纖維化發(fā)生的證據(jù)，另1例經(jīng)比較STAR術(shù)前與術(shù)后3個(gè)月食道記錄的左心房心電圖，表明電隔離成功。提示STAR可有效電隔離肺靜脈和左心房后壁，臨床放射消融房顫是可行的。Qian等［21］報(bào)道評(píng)估STAR治療陣發(fā)性房顫的臨床可行性，2例陣發(fā)性藥物難治性房顫患者完成治療，以25～35 Gy連續(xù)線性消融肺靜脈與左心房后壁。術(shù)后1例在無(wú)心律失常6個(gè)月后復(fù)發(fā)房顫；另1例隨訪2年仍未報(bào)告房顫，隨訪48個(gè)月中無(wú)明顯不良反應(yīng)。術(shù)后12個(gè)月MRI檢查發(fā)現(xiàn)左心房纖維化灶與消融目標(biāo)一致。表明STAR治療藥物難治性陣發(fā)性房顫在臨床上是可行的。

4 問(wèn)題與展望

STAR作為前沿技術(shù)，從前期研究看，對(duì)部分難治性心律失常無(wú)創(chuàng)消融是可行、有效的，一般幾個(gè)月后才有明確效果。有研究報(bào)道了一些并發(fā)癥，包括心包炎、心包積液、放射性肺炎等［17］。STAR尚缺乏遠(yuǎn)期療效和安全性方面的證據(jù)，目前其主要應(yīng)用于長(zhǎng)期生存率較低的患者，也限制了遠(yuǎn)期隨訪觀察。不過(guò)靶區(qū)周圍組織繼發(fā)損傷并不常見(jiàn)，對(duì)心臟復(fù)律除顫器無(wú)顯著影響。STAR至少為部分導(dǎo)管消融失敗或禁忌的室速提供了新的治療手段，為難治性房顫提供了無(wú)創(chuàng)消融方式，值得進(jìn)一步臨床評(píng)估。同理，還可探索SBRT應(yīng)用于心臟其他潛在目標(biāo)。