成人哮喘患者血清白介素13與呼出氣一氧化氮和ACT評(píng)分的相關(guān)性

陳曉麗 張秀義 許浩然 景衛(wèi)革 趙艷光 劉美辰

1 承德醫(yī)學(xué)院，河北省承德市 067000； 2 承德市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性氣道異質(zhì)性炎癥疾病。癥狀的急性加重是哮喘的表象，控制氣道炎癥是實(shí)現(xiàn)哮喘有效控制的根本。研究表明[1]，呼出氣一氧化氮(FeNO)的高低與哮喘患者氣道炎癥類型和炎癥水平密切相關(guān)，在預(yù)判和評(píng)估激素治療方面有著重要的意義。參與Th2型炎癥的IL-13在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著核心作用[2]，與哮喘潛在的嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-13可以直接通過(guò)過(guò)敏性炎癥或間接通過(guò)嗜酸性炎癥途徑使氣道NO水平升高[3]。哮喘控制測(cè)試(ACT)評(píng)分表在臨床中應(yīng)用于評(píng)估哮喘控制水平。本文旨在探討哮喘急性發(fā)作患者血清IL-13與FeNO、ACT評(píng)分的相關(guān)性，并分析哮喘急性發(fā)作患者血清IL-13、氣道FeNO水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)氣道炎癥趨勢(shì)的評(píng)估價(jià)值，為臨床藥物療效的評(píng)價(jià)做鋪墊。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集并篩選承德市中心醫(yī)院2021年2—7月哮喘急性發(fā)作患者103例為病例組，其中男47例，女56例；平均年齡(56.38±12.50)歲。另選取同期于我院健康體檢者95例作為對(duì)照組，其中男50例，女45例；平均年齡(53.17±8.39)歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組均符合支氣管哮喘防治指南(2020年版)中哮喘急性加重期特點(diǎn)：呼吸道癥狀(喘息、氣促、咳嗽、胸悶等)突然發(fā)生，或原有癥狀加重，并以呼氣流量降低為其特征；(2)年齡及吸煙情況不限；(3)獲得患者知情同意，簽署知情同意書(shū)，并能配合完成整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼出氣一氧化氮測(cè)定不能配合者；(2)合并影響FeNO水平的肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、彌漫性間質(zhì)肺疾病等；(3)合并影響血清IL-13水平的其他疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、肺結(jié)核、惡性腫瘤等；(4)入組前1周內(nèi)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者。

1.2 方法

1.2.1 呼出氣一氧化氮測(cè)定：采用FeNO檢測(cè)儀(無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)收集呼氣流速為50ml/s和200ml/s時(shí)氣道FeNO濃度，即FeNO50、FeNO200。為提高檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性，要求受試者檢測(cè)前3h內(nèi)禁食特殊食物，如西蘭花、芹菜、萵筍及腌制食品等含氮或精氨酸的食物；1h內(nèi)禁吸煙、劇烈運(yùn)動(dòng)。FeNO檢測(cè)的全過(guò)程均在同一專業(yè)人員指導(dǎo)下規(guī)范、正確地完成,單位以ppb表示。

1.2.2 血清IL-13檢測(cè)：抽取觀察對(duì)象肘靜脈空腹血3ml，室溫靜置30～60min后，進(jìn)行離心(3 500r/min，離心時(shí)間10min)。采用生物素雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，試劑盒為人白細(xì)胞介素13(IL-13)ELISA檢測(cè)試劑盒(上海赫湃生物科技有限公司提供)，嚴(yán)格參照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。單位以pg/ml表示。

1.2.3 ACT評(píng)分問(wèn)卷：參照《支氣管哮喘防治指南2020年版》ACT問(wèn)卷及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，包括針對(duì)患者過(guò)去4周內(nèi)哮喘對(duì)日?；顒?dòng)的影響、呼吸困難情況、哮喘癥狀對(duì)睡眠的影響、急救藥物的使用情況及哮喘控制情況的自我評(píng)價(jià)5個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題對(duì)應(yīng)5個(gè)答案選項(xiàng)，每個(gè)答案對(duì)應(yīng)不同分值。病例組患者入院當(dāng)日給予發(fā)放ACT評(píng)分問(wèn)卷，指導(dǎo)或輔助其完成作答，并匯總分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組呼出氣一氧化氮濃度、血清IL-13比較 病例組FeNO50、FeNO200、血清IL-13水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 兩組呼出氣一氧化氮、血清IL-13水平比較

2.2 病例組患者血清IL-13與其他指標(biāo)的相關(guān)性 病例組患者ACT評(píng)分為7～21分，平均ACT評(píng)分為(15.35±2.77)分。Pearson相關(guān)性分析顯示，病例組患者血清IL-13與FeNO50、FeNO200呈正性相關(guān)(r=0.506、0.439，P<0.01)，與ACT評(píng)分呈負(fù)性相關(guān)(r=-0.356，P<0.01)，見(jiàn)圖1～3。

圖1 哮喘組IL-13與FeNO50評(píng)分的相關(guān)性

圖2 哮喘組IL-13與FeNO200評(píng)分的相關(guān)性

圖3 哮喘組IL-13與ACT評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

哮喘患病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前全球約3億人群罹患哮喘，在國(guó)內(nèi)20歲以上患哮喘的人數(shù)達(dá)4 570萬(wàn)[4]。哮喘具有不同的潛在疾病過(guò)程。過(guò)敏性炎癥、嗜酸性炎癥和氣道上皮細(xì)胞失調(diào)都參與嚴(yán)重哮喘發(fā)病機(jī)制。痰EOS在支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但誘導(dǎo)痰操作復(fù)雜。近年，許多研究將痰嗜酸性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移到外周血及其他研究上。

內(nèi)源性NO由人體內(nèi)一氧化氮合酶催化L-精氨酸產(chǎn)生。當(dāng)氣道受到炎癥介質(zhì)刺激時(shí)，存在于氣道上皮、內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)被激活，從而使氣道產(chǎn)生的NO增多。眾多研究顯示，哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)顯著高于非哮喘人群[5]。FeNO測(cè)定依靠、簡(jiǎn)單快速、非侵入性及可重復(fù)操作等優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用中較容易被患者接受。哮喘患者氣道病變涉及大、小氣道和肺泡，導(dǎo)致不同程度的氣道高反應(yīng)性和支氣管收縮。使用不同呼氣流速可以分別檢測(cè)到中央氣道和外周小氣道或肺泡產(chǎn)生的NO的水平：當(dāng)?shù)土魉?50ml/s)口呼氣時(shí)，檢測(cè)到的FeNO(即FeNO50)能反映約75%的大氣道和25%的小氣道炎癥水平；高流速(200ml/s)口呼氣時(shí)，檢測(cè)到的FeNO(即FeNO200)主要反映小氣道及肺泡的炎癥水平[6]。本文中兩組FeNO50均高于FeNO200，考慮NO擴(kuò)散可能與氣道直徑及結(jié)構(gòu)相關(guān)。

Th2型炎癥以過(guò)敏性和(或)嗜酸性炎癥參與哮喘過(guò)程，是哮喘發(fā)病、肺功能下降、氣道高反應(yīng)、急性加重甚至失控的根本原因。IL-13可以通過(guò)過(guò)敏性及嗜酸性炎癥途徑促使氣道NO水平升高[7]，目前關(guān)于血清IL-13與小氣道NO水平的研究較少，本研究不僅旨在驗(yàn)證血清IL-13能使大氣道(中央氣道)NO水平升高，也欲探究其與小氣道或肺泡NO水平的關(guān)系。本文結(jié)果顯示病例組血清IL-13及大、小氣道NO水平均明顯高于對(duì)照組，提示以上指標(biāo)可以反映氣道存在炎癥。病例組血清IL-13與FENO50、FENO200均存在一定的正相關(guān)關(guān)系(r=0.506、0.439，P<0.01)；相對(duì)于FeNO200，血清IL-13與能代表大氣道炎癥的FeNO50的相關(guān)性較強(qiáng)，這一結(jié)論驗(yàn)證了血清IL-13可以使氣道NO水平升高，但其作用機(jī)制究竟是通過(guò)過(guò)敏性炎途徑還是通過(guò)嗜酸性炎癥途徑，亦或兩途徑結(jié)合來(lái)上調(diào)iNOS，需要進(jìn)一步研究證明。

在缺乏肺功能設(shè)備的醫(yī)院可以依靠ACT大致了解患者病情嚴(yán)重程度，哮喘控制越好，ACT評(píng)分越高,但其僅能反映哮喘癥狀，不能具體反映氣道炎癥情況。本文中血清IL-13與ACT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.356，P<0.01)，相關(guān)系數(shù)不高的原因考慮與血清IL-13受全身不可控因素、炎癥的個(gè)體差異及患者個(gè)體主觀評(píng)價(jià)等相關(guān)。GIAN指南指出FeNO≥50ppb考慮嗜酸性氣道炎癥(此處FeNO代表FeNO50)。本文中病例組FeNO50在(45.54±10.70)ppb水平，可見(jiàn)病例組患者存在不同炎癥表型。有研究顯示，在出現(xiàn)哮喘癥狀和肺功能下降之前，F(xiàn)eNO就已經(jīng)開(kāi)始升高[8]。遂血清IL-13聯(lián)合大、小氣道FeNO檢測(cè)對(duì)哮喘早期診斷以及未來(lái)判斷治療效果具有優(yōu)勢(shì)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化對(duì)氣道炎癥趨勢(shì)的評(píng)估及藥物療效的評(píng)估價(jià)值匪淺。

綜上所述，哮喘急性發(fā)作患者氣道炎癥水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，臨床上單獨(dú)依靠呼出氣NO指標(biāo)或血清學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)估哮喘急性發(fā)作期患者這一群體的病情，都是不完全可靠的，單純大氣道一氧化氮(FeNO50)水平檢測(cè)易忽略小氣道持續(xù)炎癥的存在，使病情評(píng)估不完整，會(huì)造成治療效果大減。至今我國(guó)尚無(wú)體現(xiàn)小氣道或肺泡一氧化氮的參考值及臨床應(yīng)用的相關(guān)指南，因此需要大量數(shù)據(jù)研究來(lái)制定適用于國(guó)人的截?cái)嘀导爸改?，需要多中心、大樣本、更全面的研究明確觀點(diǎn)。