特木仁-5味散的指紋圖譜建立及4種成分的含量測定

孫燦燦 周婧 蘇比依努爾·吐爾洪 馬桂芝

中圖分類號 R917 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）04-0452-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.04.12

摘 要 目的 建立特木仁-5味散的指紋圖譜并進行化學模式識別分析，同時測定其中4種成分的含量。方法 采用高效液相色譜法結合《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》建立10批特木仁-5味散（編號S1～S10）的指紋圖譜并進行相似度評價，與混合對照品比對指認共有峰。采用SPSS 26.0軟件對共有峰進行系統(tǒng)聚類分析、主成分分析。采用高效液相色譜法測定10批樣品中沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸的含量。結果 從10批特木仁-5味散的指紋圖譜中共標定15個共有峰，相似度為0.997～0.999;指認峰1為沒食子酸、峰3為梔子苷、峰5為綠原酸、峰12為鞣花酸。10批樣品中，S4、S9聚為一類，S6～S8聚為一類，其余批次樣品聚為一類;前3個主成分的累計方差貢獻率為89.245%。沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸檢測質(zhì)量濃度的線性范圍分別為5.55～177.5、15.98～511.5、2.56～82.0、13.48～431.5 μg/mL;精密度、穩(wěn)定性（24 h）、重復性試驗的RSD均小于2%（n=6或n=7）;平均加樣回收率分別為101.56%、102.21%、98.60%、96.62%，RSD分別為1.90%、1.61%、1.58%、1.73%（n=6）。10批特木仁-5味散中，上述成分的平均含量分別為5.03～5.64、10.38～12.16、1.40～1.69、6.47～7.11 mg/g。結論 所建指紋圖譜穩(wěn)定、可行，含量測定方法符合相關規(guī)定，結合化學模式識別分析可用于特木仁-5味散的質(zhì)量控制。

關鍵詞 特木仁-5味散;指紋圖譜;系統(tǒng)聚類分析;主成分分析;含量測定

Establishment of the fingerprint of Temurin-5 powder and content determination of 4 components

SUN Cancan，ZHOU Jing，Subiyinuer·Tuerhong，MA Guizhi（College of Pharmacy， Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To establish the fingerprint of Temurin-5 powder， conduct chemical pattern recognition analysis， and determine the contents of 4 components simultaneously. METHODS The fingerprints of 10 batches of Temurin-5 powder were established and similarity evaluation was performed by using high performance liquid chromatography （HPLC） combined with the Similarity Evaluation System of Chromatographic Fingerprints of Traditional Chinese Medicine （2012 edition）; common peaks were identified by comparing with mixed substance control. The common peaks were analyzed by systematic cluster analysis and principal component analysis with SPSS 26.0 software. The HPLC method was used to determine the contents of gallic acid， geniposide， chlorogenic acid and ellagic acid in 10 batches of samples. RESULTS A total of 15 common peaks were identified from the fingerprints of 10 batches of Temurin-5 powder， and the similarity was 0.997-0.999. It was identified that peak 1 was gallic acid， peak 3 was geniposide， peak 5 was chlorogenic acid and peak 12 was ellagic acid. Among the 10 batches of samples， S4 and S9 were grouped into one category， S6-S8 were grouped into one category， and the other batches of samples were grouped into one category. The accumulative variance contribution rate of first three principal components was 89.245%. The linear ranges of gallic acid， geniposide， chlorogenic acid and ellagic acid were 5.55-177.5， 15.98-511.5， 2.56-82.0 and 13.48-431.5 μg/mL， respectively. RSDs of precision， stability （24 h） and repeatability tests were all less than 2% （n=6 or n=7）. The average recoveries were 101.56%， 102.21%， 98.60% and 96.62%， respectively， RSDs were 1.90%， 1.61%， 1.58% and 1.73% （n=6）. Average contents of above components were 5.03-5.64， 10.38-12.16， 1.40-1.69， 6.47-7.11 mg/g， respectively. CONCLUSIONS The established fingerprint is stable and feasible， and the content determination method meets the relevant regulations. Combined with chemical pattern recognition analysis， it can be used for the quality control of Temurin-5 powder.

KEYWORDS? ?Temurin-5 powders; fingerprint; systematic cluster analysis; principal component analysis; content determination

特木仁-5味散出自藏醫(yī)經(jīng)典《四部醫(yī)典·后序本》，也稱扎格切-5湯散，是由鐵面、訶子、梔子、黃柏、川楝子5味藥材組成的傳統(tǒng)蒙藥制劑[1]。本方性涼，方中以清肝熱、明目的鐵面為主。研究指出，鐵面有消腫、清肝熱、明目、解毒的功效;訶子有祛“三弊”所致諸疾、調(diào)理體素及解毒的功效;梔子有清血熱、明目、祛巴達干希拉、滋養(yǎng)強壯及調(diào)節(jié)體素的功效;黃柏有清熱、明目的功效;川楝子有祛巴達干希拉、燥黃水、止痛、殺蟲、明目的功效;諸藥共奏清肝熱、明目之功[1]。蒙醫(yī)理論認為，眼睛系靠火元素之特性構成的感形器，故其屬性為火，且眼為肝之華，為司視希拉存在之處，也是病變希拉竄行之道[2]。因此，蒙醫(yī)眼科治療血熱型眼病以清熱、明目的特木仁-5湯為主[2-4]。此外，本方對治療單純性皰疹角膜炎、虹膜睫狀體炎、急性閉角型青光眼、高血壓眼底出血等眼病也有很好的效果[5]?，F(xiàn)代藥學研究表明，方中訶子具有澀腸止瀉、斂肺止咳的作用，主要成分為沒食子酸、鞣花酸等[6-7];梔子苷作為梔子的指標及藥效成分，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒之效，外用可消腫止痛[8-9];黃柏有燥濕清熱、解毒瀉火、去腐消腫的作用，其主要成分綠原酸具有抗菌、抗腫瘤等活性[10-11]。

民族藥醫(yī)院制劑不僅是醫(yī)院臨床用藥的重要支撐，也是少數(shù)民族地區(qū)醫(yī)療體系的重要保障。同時，民族藥醫(yī)院制劑既是上市品種的重要補充，也可為新藥創(chuàng)制提供參考，如金花清感顆粒、復方丹參滴丸、胃蘇顆粒等均是由醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化而成的創(chuàng)新藥[12]。作為常用的蒙醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，特木仁-5味散療效確切，但現(xiàn)有質(zhì)量標準僅有性狀及檢查項，不能準確反映制劑質(zhì)量，導致其臨床應用存在一定的安全隱患。中藥指紋圖譜是中藥材經(jīng)適當處理后，借助現(xiàn)代分析手段所得到的能夠標示其化學特征的色譜圖或光譜圖，是一種評價中藥材優(yōu)劣、鑒別真?zhèn)?、區(qū)分物種、優(yōu)選炮制加工/煎藥工藝、確保其一致性和穩(wěn)定性的有效方法[13-16]。化學模式識別中的系統(tǒng)聚類分析與主成分分析可以在無樣品類別信息的情況下獲取分類信息，其主要目的是分析數(shù)據(jù)之間最初的結構特征，反映樣品之間的相似程度[17-18]。本文擬建立特木仁-5味散的高效液相色譜指紋圖譜，并進行化學模式識別分析，同時測定特木仁-5味散中沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸含量，旨在為評價特木仁-5味散整體質(zhì)量、提高其質(zhì)量控制標準提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括LC-20AD型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、New Classic MS型分析天平（最小度量值為0.01 mg，瑞士Mettler Toledo公司）、Milli-Q型超純水儀（美國Millipore公司）、KQ5200DE型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）、SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

沒食子酸對照品（批號110831-201204，純度≥89.9%）購自中國食品藥品檢定研究院;梔子苷、鞣花酸、綠原酸對照品（批號分別為Y26F11Y1712、S02N7G- 24008、Y20A11K111541，純度均不低于98%）均購自上海源葉生物科技有限公司;鐵面（制）飲片（產(chǎn)地河北，批號210114）、訶子飲片（產(chǎn)地廣西，批號070308）、梔子飲片（產(chǎn)地廣西，批號170518）、黃柏飲片（產(chǎn)地四川，批號190301）、川楝子飲片（產(chǎn)地四川，批號150426）均由新疆維吾爾自治區(qū)博爾塔拉蒙古自治州蒙醫(yī)醫(yī)院提供，由該院張虹主任藥師鑒定，分別為銼削金屬鐵所得鐵屑的炮制品、使君子科植物訶子Terminalia chebula Retz.或絨毛訶子T. chebula Retz. var. tomentella Kurt.的干燥成熟果實、茜草科植物梔子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果實、蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinense Schneid.的干燥樹皮、楝科植物川楝MeLia toosendan Sieb. et Zucc.的干燥成熟果實;特木仁-5味散（批號分別為20210416、20210425、20210427、20210429、20210430、20210501、20210502、20210503、20210523、20210526，編號依次為S1～S10）由新疆醫(yī)科大學自制;甲醇、乙腈均為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

2 方法與結果

2.1 溶液的制備

2.1.1 對照品溶液 取沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解，制成沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸質(zhì)量濃度分別為28.1、121.8、20.3、101.1 μg/mL的混合對照品溶液A（供指紋圖譜用）和177.5、511.5、82.0、431.5 μg/mL的混合對照品溶液B（供含量測定用）。

2.1.2 供試品溶液和陰性樣品溶液 取特木仁-5味散約0.25 g，精密稱定，置于25 mL棕色量瓶中，加甲醇至刻度，超聲（功率100 W，頻率40 kHz）處理30 min，放冷后用甲醇定容，搖勻，靜置，取上清液，過0.22 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。按處方比例制備缺相應藥材的特木仁-5味散，同法制備供指紋圖譜用的特木仁-5味散陰性樣品溶液，包括缺訶子陰性樣品溶液、缺梔子陰性樣品溶液、缺黃柏陰性樣品溶液、缺川楝子陰性樣品溶液（因鐵面所含成分難溶于甲醇，且在紫外檢測器下無響應，故本研究未制備缺鐵面陰性樣品溶液），以及供含量測定用的特木仁-5味散陰性樣品溶液，即缺訶子、梔子、黃柏陰性樣品溶液（因所測成分分別來自訶子、梔子和黃柏，故本研究未制備缺鐵面、川楝子陰性樣品溶液）。

2.2 指紋圖譜的建立

2.2.1 色譜條件 以Cosmosil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱，以0.05%磷酸溶液為流動相A、甲醇-乙腈（1 ∶ 1，V/V）為流動相B進行梯度洗脫（0～10 min，92%A;10～15 min，92%A→83%A;15～40 min，83%A;40～45 min，83%A→80%A;45～55 min，80%A→79%A;55～75 min，79%A→78%A;75～80 min，78%A→75%A;80～115 min，75%A→72%A;115～120 min，72%A→69%A;120～130 min，69%A;130～135 min，69%A→67%A;135～140 min，67%A→92%A;140～145 min，92%A）;流速為1 mL/min;柱溫為30 ℃;檢測波長為254 nm;進樣量為10 μL。

2.2.2 精密度試驗 稱取特木仁-5味散（編號S10）約0.25 g，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定6次，以峰12（鞣花酸）為參照峰，計算各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結果顯示，15個共有峰相對保留時間的RSD均不高于0.34%（n=6），相對峰面積的RSD均不高于1.76%（n=6），表明該方法精密度良好。

2.2.3 重復性試驗 取同一批特木仁-5味散（編號S10）6份，每份約0.25 g，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以峰12（鞣花酸）為參照峰，計算各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結果顯示，15個共有峰相對保留時間的RSD均不高于0.64%（n=6），相對峰面積的RSD均不高于1.34%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.2.4 穩(wěn)定性試驗 取供試品溶液（編號S10）適量，分別于室溫下放置0、3、6、9、12、15、18、21、24 h時按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，以峰12（鞣花酸）為參照峰，計算各共有峰的相對保留時間和相對峰面積。結果顯示，15個共有峰相對保留時間的RSD均不高于0.72%（n=9），相對峰面積的RSD均不高于2.10%（n=9），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.5 指紋圖譜建立與共有峰指認 取10批特木仁-5味散的供試品溶液和缺梔子、缺川楝子、缺黃柏、缺訶子陰性樣品溶液以及混合對照品溶液A，按“2.2.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。將10批特木仁-5味散的色譜圖導入《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》，以S1樣品圖譜為參照，設置時間窗寬度為0.1 min，進行全峰匹配生成疊加指紋圖譜，以中位數(shù)法生成對照指紋圖譜。10批特木仁-5味散的疊加指紋圖譜見圖1，對照指紋圖譜見圖2，特木仁-5味散陰性樣品溶液和混合對照品溶液的高效液相色譜圖見圖3。

由圖1和圖2可見，在10批特木仁-5味散的指紋圖譜中標定了15個共有峰。通過與混合對照品溶液進行比對，確定峰1為沒食子酸、峰3為梔子苷、峰5為綠原酸、峰12為鞣花酸。通過各陰性樣品溶液色譜圖與對照指紋圖譜比對，發(fā)現(xiàn)特木仁-5味散缺訶子陰性樣品色譜圖中只有3個共有峰，缺失的峰1、2、4、6～9、11～15可能與訶子有關;特木仁-5味散缺梔子陰性樣品色譜圖中有10個共有峰，缺失的峰2～4、8、14可能與梔子相關;特木仁-5味散缺黃柏陰性樣品色譜圖中有9個共有峰，缺失的峰4～5、7～8、10、14可能與黃柏有關;特木仁-5味散缺川楝子陰性樣品色譜圖中有13個共有峰，缺失的峰7、14可能與川楝子有關。

2.2.6 相似度評價 采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012版）》對10批特木仁-5味散進行相似度評價。結果顯示，與對照指紋圖譜比對，10批樣品的相似度分別為0.999、0.999、0.999、0.997、0.999、0.998、0.998、0.998、0.999、0.999，表明10批特木仁-5味散的質(zhì)量差異較小。

2.3 化學模式識別分析

2.3.1 系統(tǒng)聚類分析 采用SPSS 26.0軟件，以平方歐氏距離為測度，以10批特木仁-5味散指紋圖譜的15個共有峰峰面積為變量，進行系統(tǒng)聚類分析[19-20]。結果顯示，當平方歐氏距離為5時，10批樣品可聚為3類，S4、S9為一類，S6～S8為一類，其余批次樣品為一類。10批特木仁-5味散的系統(tǒng)聚類分析樹狀圖見圖4。

2.3.2 主成分分析 為更直接評價15個共有成分對特木仁-5味散的分辨能力，以方差貢獻率和特征值>1為選擇主成分的依據(jù)[21-22]，采用SPSS 26.0軟件對10批特木仁-5味散進行主成分分析，結果見表1、表2。由表1可見，前3個主成分的累計方差貢獻率為89.245%，說明這3個主成分包含了15個共有成分89.245%的信息，能較好地反映樣品的主要特征，具有代表性。由表1和表2可見，主成分1的信息量最大，方差貢獻率為59.454%，主要對應峰7、8、10～12（鞣花酸）、15;主成分2的方差貢獻率為17.738%，主要對應峰1（沒食子酸）、4、6、9、13、14;主成分3的方差貢獻率為12.053%，主要對應峰2、3、5。由此推測可能影響特木仁-5味散質(zhì)量差異的不是單一成分，而是多成分協(xié)同作用所導致的結果。

2.4 多成分含量測定

參考相關文獻[23-24]，采用高效液相色譜法進行測定。

2.4.1 色譜條件 以Cosmosil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）為色譜柱，以0.05%磷酸溶液為流動相A、甲醇-乙腈（1 ∶ 1，V/V）為流動相B進行梯度洗脫（0～10 min，92%A;10～15 min，92%A→83%A;15～40 min，83%A;40～45 min，83%A→69%A;45～60 min，69%A;60～68 min，69%A→67%A;68～80 min，67%A）;流速為1.0 mL/min;柱溫為30 ℃;檢測波長為253 nm;進樣量為10 μL。

2.4.2 專屬性考察 取“2.1”項下混合對照品溶液B、供試品溶液和缺訶子、梔子、黃柏陰性樣品溶液各適量，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖（圖5）。由圖5可見，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸色譜峰均與相鄰色譜峰的分離度良好，陰性樣品對測定無干擾。

2.4.3 線性關系考察 精密吸取“2.1.1”項下混合對照品溶液B，用甲醇分別稀釋2、4、8、16、32倍，分別精密吸取混合對照品溶液B和稀釋后的系列樣品溶液10 μL，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定。以待測成分質(zhì)量濃度（x）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行回歸分析。結果顯示，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸在相應質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與峰面積的線性關系良好，詳見表3。

2.4.4 精密度試驗 取沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解，制成上述成分質(zhì)量濃度分別為38.0、106.8、15.7、71.8 μg/mL的混合對照品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件連續(xù)進樣測定6次，記錄峰面積。結果顯示，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸峰面積的RSD分別為0.72%、0.48%、1.08%、0.38%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗 取同一批特木仁-5味散（編號S5）適量，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，并分別于室溫下放置0、2、4、6、8、12、24 h時按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。結果顯示，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸峰面積的RSD分別為0.94%、0.64%、0.46%、1.34%（n=7），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.4.6 重復性試驗 取同一批特木仁-5味散（編號S5）適量，按“2.1.2”項下方法平行制備供試品溶液6份，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并代入回歸方程計算含量。結果顯示，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸含量的RSD分別為1.58%、1.23%、1.76%、1.42%（n=6），表明該方法重復性良好。

2.4.7 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量的特木仁-5味散（編號S5）9份，加入低、中、高質(zhì)量濃度對照品溶液（按“2.1.1”項下方法配制，加入量約相當于已知量的0.8、1.0、1.2倍），按“2.1.2”項下方法平行制備供試品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并計算加樣回收率，結果見表4。

2.4.8 樣品含量測定 精密稱取10批特木仁-5味散適量，每批3份，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積并代入回歸方程計算含量，結果見表5。

3 討論

本研究在含量測定預實驗中考察了不同柱溫（25、30、35 ℃）對特木仁-5味散中沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸分離效果的影響。結果顯示，以甲醇-乙腈（1 ∶ 1，V/V）-0.05%磷酸溶液為流動相、柱溫為30 ℃時，色譜圖中相鄰色譜峰的分離度均較好。對特木仁-5味散進行全波長掃描，通過色譜信息豐富程度與峰形確定含量測定的檢測波長為253 nm。

本研究所建立的特木仁-5味散指紋圖譜符合方法學要求，共標定了15個共有峰，指認了其中4個共有峰;不同批次樣品色譜圖與對照指紋圖譜比較，相似度均大于0.99，表明不同批次特木仁-5味散的質(zhì)量較穩(wěn)定。同時，本研究通過與陰性樣品色譜圖對比，推測了15個未知共有峰的可能來源，其中訶子和黃柏可能是共有峰的主要來源。

化學模式識別分析可對樣品進行全面的鑒別歸類[25]。本研究對10批特木仁-5味散進行了系統(tǒng)聚類分析和主成分分析，結果顯示，S4、S9聚為一類，S6～S8聚為一類，其余批次樣品聚為一類;前3個主成分的累計方差貢獻率為89.245%。

10批特木仁-5味散中，沒食子酸、梔子苷、綠原酸、鞣花酸的平均含量分別為5.03～5.64、10.38～12.16、1.40～1.69、6.47～7.11 mg/g。

綜上所述，本研究所建指紋圖譜穩(wěn)定、可行，含量測定方法符合相關規(guī)定，結合化學模式識別分析可用于特木仁-5味散的質(zhì)量控制，為該制劑的質(zhì)量評價和質(zhì)量標準提升奠定了實驗基礎。

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（收稿日期：2021-08-19 修回日期：2022-01-12）

（編輯：鄒麗娟）