從“正虛邪實”角度淺析肺癌化療耐藥的形成

孫璽媛 劉玲玲 姜梅 張杰 魏冬梅 陳沫嵐 周旭東 于波

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率居首位的惡性腫瘤,5 年相對生存率只有19%,且發(fā)生轉(zhuǎn)移的比率高達57%［1］。非小細胞肺癌占肺癌的80%～85%,雖然靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑在臨床得到了廣泛的應(yīng)用,肺癌患者的臨床獲益率較前提高,生存期較前延長,但隨著治療時間的延長都會發(fā)生獲得性耐藥,需要接受后續(xù)的化療。在我國非鱗非小細胞肺癌的驅(qū)動基因表達只有64%,大多數(shù)肺癌患者仍需接受化療,因此,化療是非小細胞肺癌治療的基石。以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案是臨床上治療非小細胞肺癌的主要手段之一,鉑耐藥是導致肺癌治療療效難以進一步提高的障礙。中醫(yī)藥與化療藥物聯(lián)合使用,對化療藥物有減毒增效功效作用,但確切機制目前尚未完全明確,研究表明中草藥具有多組分、多靶點、多階段的效應(yīng)優(yōu)勢,已經(jīng)在增強抗腫瘤藥物敏感性和克服腫瘤耐藥方面顯示出獨特的優(yōu)勢［2,3］。

1 正氣虧虛與化療耐藥的關(guān)系

1.1 正氣虧虛與肺癌病情惡化互為因果關(guān)系 中醫(yī)學認為正氣是人體的抗邪能力,它是指人體的機能活動(包括臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血、陰陽、津液等功能)和抗病、康復(fù)能力?！罢龤獯鎯?nèi),邪不可干”,當正氣充盛,機體足以抵抗邪氣,機體不易發(fā)生疾病?！靶爸鶞?其氣必虛”,當正氣不足,邪氣乘虛而入,引發(fā)機體陰陽失調(diào),從而產(chǎn)生疾病?！锻庾C醫(yī)案》言：“正虛則成巖”；《醫(yī)宗必讀·積聚篇》“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”；《雜病源流》有言：“邪積胸中,阻塞氣道,氣不宣通……邪既勝,正不得而制之,遂結(jié)成形而有塊”。均指出正氣虧虛是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在根源。劉嘉湘教授指出“無虛不成瘤”的觀點,認為肺癌是因虛得病,因虛致實,全身屬虛、局部屬實的疾病。

正氣的抗病能力具有十分重要的作用,最根本的功能在于維持人體的機能活動,也就是維持臟腑、氣血津液、經(jīng)絡(luò)的正?；顒右员３秩梭w的陰陽平衡。肺位最高,稱為“華蓋”,又為“嬌藏”,易被邪侵,功能主氣,司呼吸,朝百脈,主治節(jié),故肺氣虛是肺疾病的基礎(chǔ)病機。正氣虧虛,邪毒乘虛而入,正氣不能遏邪外出,邪毒積聚于肺中,肺失宣發(fā)肅降,肺氣膹郁,聚濕生痰,痰濁凝聚,阻滯脈絡(luò),脈絡(luò)不通,日久結(jié)為腫塊,生成癌瘤。瘤體形成則吸取精微以自養(yǎng),致使機體失去精微的汝養(yǎng)而衰弱,正氣虧虛,更無力制約癌毒,癌毒愈強,愈益耗傷正氣,如此反復(fù),則癌毒與日俱增,機體愈益虛弱,終致毒盛正損,難以恢復(fù)之惡境。癌毒流注,發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移并發(fā)生多臟器衰竭。因此,正氣虧虛貫穿肺癌發(fā)展的始終。孫建立等［4］、劉嘉湘［5］研究表明,肺癌患者的證候97%以正虛為主,且以陰虛和氣陰兩虛兩種類型為多,占總數(shù)的80%以上；正虛多為肺腎兩虛、肺脾兩虛,治療上以扶正為先,注重健脾補腎［6］。

1.2 正氣虧虛與化療耐藥 化療是治療肺癌的重要手段之一,化療藥物在有效殺滅肺癌細胞的同時,也會殺滅人體的正常細胞,特別是增殖期的細胞,如消化道黏膜細胞、骨髓干細胞、毛囊細胞等,部分化療藥物對心臟、肝臟、腎臟、周圍神經(jīng)、免疫功能也會造成一定的損害,化療毒副反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、心悸、白細胞及中性粒細胞、血小板減少、貧血、肝腎功能損害等,類似中醫(yī)學的氣血虧損、脾胃失調(diào)及肝腎虧虛等毒損臟腑的證候群,根據(jù)其作用特點認為化療藥物屬于“毒藥”“藥毒”范疇［7］。

化療藥物的毒性峻烈,波及多臟腑,耗傷正氣,隨著藥物劑量的加大而加大。正氣一旦耗傷,只有緩慢恢復(fù)或難以恢復(fù),由于化療藥物毒性的累積性,肺癌患者隨著化療療程的增多,正氣日漸耗損,無力抗擊“癌毒”外出,臨床表現(xiàn)為化療療效的降低或無效,也就是出現(xiàn)了化療藥物的耐藥。如《素問·五常政大論篇》云：“大毒治病,十去其六”；《素問·六元正紀大論篇》云：“大積大聚,其可犯也,衰其大半而止”。一方面,正氣虧虛,無力遏制癌毒,癌毒加速增多,癌毒流注,發(fā)生轉(zhuǎn)移,邪盛正衰,癌毒的增長速度較化療的殺滅速度更快,表現(xiàn)多療程化療后療效減弱或無效,產(chǎn)生化療耐藥。癌毒的增殖速度是化療耐藥產(chǎn)生的關(guān)鍵,是邪盛的體現(xiàn),從而形成“正氣虧虛-無力遏制癌毒-癌毒增殖大于化療殺滅-腫瘤進展與耐藥”的演變規(guī)律。另一方面,正氣虧虛情況下機體對自身正常組織的保護力度不足,化療的“藥毒”戕伐正氣,導致機體抵抗癌毒的能力進一步削弱,癌毒熾盛,甚至發(fā)生擴散、轉(zhuǎn)移,從而也會導致化療療效隨療程增加而減弱,產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。因此,正氣虧虛是化療耐藥產(chǎn)生的根源,形成“正氣虧虛-化療藥毒戕伐正氣-正氣虧虛更甚-腫瘤進展與耐藥”的演變規(guī)律。

因此,在臨床上應(yīng)注意化療藥物的劑量以及療程,也需要根據(jù)中醫(yī)治療腫瘤的“辨證與辨病、整體與局部、扶正與祛邪”相結(jié)合的原則,采用中醫(yī)藥,扶助正氣,調(diào)節(jié)機體的陰陽、氣血、津液、臟腑、經(jīng)絡(luò)的平衡,達到“陰平陽秘,精神乃治”,減少或逆轉(zhuǎn)耐藥的發(fā)生。

2 扶正祛邪逆轉(zhuǎn)肺癌多藥耐藥

人參是臨床上常用的補氣中藥,味甘、微苦,性微溫,歸肺、脾、心經(jīng),具有大補元氣、補脾、益肺、生津、安神、益智的功效,是補氣藥的代表。人參皂苷是人參的主要活性成分,約有40 余種,對Rb1、Rh2、Rg3研究最多且與腫瘤細胞耐藥最為相關(guān)［8］。人參皂甙單體Rb1 是三七總甙,屬于鈣離子拮抗劑,Rb1 競爭性地與P-糖蛋白(P-gp)上的藥物位點結(jié)合,減少P-gp 與抗腫瘤藥物的結(jié)合機會,使藥物在細胞內(nèi)的積聚增多而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥作用［9］。人參皂甙單體Rh2 屬于二醇組皂甙,Rh2 具有誘導耐藥細胞凋亡以及調(diào)控P-gp 的功能,上調(diào)p53 和Fas 及下調(diào)Bcl-2 的表達,通過Fas/FasL 系統(tǒng)途徑誘導人肺腺癌A549/二肽基肽酶(DDP)細胞凋亡細胞凋亡［10］。人參皂苷單體Rg3 屬于四環(huán)三萜皂苷,Rg3 通過改變細胞膜流動性、調(diào)控P-gp 功能、誘導凋亡等途徑逆轉(zhuǎn)多藥耐藥［11］。黃芪性甘溫,歸脾、肺經(jīng),具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌之功效,被稱為“補藥之長”,《日華子本草》中所言黃芪能“助氣壯筋骨,長肉,補血,破癥癖”。黃芪的有效活性成分主要包括黃芪多糖、黃芪總苷等。實驗研究發(fā)現(xiàn)將黃芪注射液可明顯增加化療敏感性,呈濃度依賴性,降低細胞膜的流動性,抑制P-gp 功能來逆轉(zhuǎn)藥耐藥［12,13］。淫羊藿味辛、甘,性溫,歸肝腎經(jīng),具有補肝腎、強筋骨、祛風濕等藥理作用。其主要活性成分為淫羊藿苷和多糖,淫羊藿苷的抗腫瘤核心作用是抑制腫瘤細胞增殖并誘導其分化和凋亡,通過免疫調(diào)節(jié)以及調(diào)控P-gp 表達逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥［14］。補骨脂味苦、辛,性溫歸脾、腎經(jīng),具有補益腎精、溫腎陽功效,主要化學成分主要是黃酮、香豆素和萜酚類,能明顯降低P-gp 外排泵功能,增加細胞內(nèi)化療藥物濃度逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥［15］。何首烏味苦、甘、澀,性微溫,歸肝、腎經(jīng),具有補肝腎、益精血、壯筋骨、烏須發(fā)之效,GXHSWAQ-1 是何首烏中分離純化得到的蒽醌類化合物,能夠增加SKOV-3/CBP 細胞的凋亡率,細胞周期阻滯于S 期和G2M,逆轉(zhuǎn)耐藥細胞對卡鉑的耐藥［16］。

扶正合劑由人參、黃芪、冬蟲夏草、靈芝、鱉甲等組成,具有益氣扶正、軟堅散結(jié)功能,田菲等［17］應(yīng)用血清藥理學方法證明扶正合劑清能夠顯著提高DDP 抑制人肺腺A549/DDP 癌細胞生長的作用,促進腫瘤細胞的凋亡,抑制A549/DDP 肺耐藥蛋白LPR 的表達,提示中藥扶正合劑具有抑瘤和增效作用,可以提高耐藥肺癌對化療的敏感性。參芪扶正注射液的主要成分為黨參、黃芪的提取物,具有補中益氣、活血化瘀的功效,臨床研究表明參芪扶正注射液配合化療藥物,可改善化療后患者的惡病質(zhì)狀態(tài),提高化療藥物對瘤灶的敏感性,使“正氣存內(nèi),邪不可干”［18］?；A(chǔ)研究顯示參芪扶正注射液通過啟動凋亡調(diào)控基因介導的Caspase 級聯(lián)反應(yīng),活化Caspase-3,誘導細胞凋亡,進而逆轉(zhuǎn)A549/DDP 細胞對順鉑的耐藥性［19］。金復(fù)康口服液由黃芪、北沙參、麥冬、女貞子、山茱萸、絞股藍、淫羊藿、葫蘆巴、石上柏、石見穿、重樓、天冬組成,具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒的功效,孫建立等［20］研究表明金復(fù)康口服液能夠降低A549/DDP 膜轉(zhuǎn)運蛋白肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)的mRNA 表達而逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥,為扶正方藥對化療增效機理提供了新的實驗依據(jù)。益肺解毒方由黃芪、北沙參、天冬、麥冬等藥物組成,具有益氣養(yǎng)陰的功效,姜梅等［21］研究表明益肺解毒方能夠誘導人肺腺癌A549/DDP 凋亡,逆轉(zhuǎn)人肺腺癌A549/DDP 凋亡對順鉑的耐藥。

復(fù)方三根制劑具有滋陰降火解毒的功效,由虎杖根、藤梨根、水楊梅根組成,黃酮類化合物是復(fù)方三根制劑的有效成分,下調(diào) P-gp 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥。天佛參口服液由西洋參、天門冬、倒卵葉五加、佛手、蟾酥等藥組成,抑制 K652/ADM 細胞膜上P-gp 高表達來逆轉(zhuǎn)K652/ADM 耐藥性。補腎化瘀解毒方由莪術(shù)、肉桂等組成,其含藥血清能提高肺癌A549/DDP 細胞內(nèi)化療藥物濃度,對化療藥物具有增敏和耐藥逆轉(zhuǎn)作用?？拱? 號方由茯苓、白術(shù)、黃芪、茵陳等組成,雖然對HepG2/ADM 細胞無明顯毒性,但能夠抑制其P-gp合成及MDR1mRNA 表達。參臼膠囊由人參、補骨脂、郁金、桃耳七、半枝蓮、水蛭、甘草等組成,可顯著抑制肝癌細胞SMMMC7721 克隆形成,具有較強的抑制與殺傷腫瘤干細胞的能力,抑制P53、bcl2、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)表達有效逆轉(zhuǎn)MDR［22］。

3 討論

中醫(yī)藥對肺癌化療的增效、減毒作用在臨床上已經(jīng)有充分的證據(jù)支持,降低化療的耐藥發(fā)生率與逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的基礎(chǔ)研究已經(jīng)取得了一定的進展。正氣虧虛貫穿于肺癌發(fā)展的始終,化療是一種以毒攻毒的治療方法,化療藥物是“藥毒”,探索性嘗試從“正氣虧虛-無力遏制癌毒-癌毒增殖大于化療殺滅-腫瘤進展與耐藥”和“正氣虧虛-化療藥物戕伐正氣-正氣虧虛更甚-腫瘤進展與耐藥”兩個方面暨“正虛、邪實”分析肺癌化療耐藥的形成。從扶正類單藥中藥和扶正類的中藥復(fù)方闡述扶正祛邪逆轉(zhuǎn)肺癌多藥耐藥的機制,為中藥協(xié)同化療在肺癌治療中的應(yīng)用提供了依據(jù),但仍有一些問題亟待解決：機制單一,大多僅限于經(jīng)典機制MDR1/P-gp,大多在細胞層面探討,缺少動物實驗以及臨床研究,并且對耐藥以及逆轉(zhuǎn)耐藥的機制探討的更少。相信隨著腫瘤臨床及分子生物學的發(fā)展,臨床中扶正類藥物逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的機制將會逐漸被闡明,為臨床用藥提供指導。