術前全身免疫炎癥指數(shù)評價上尿路上皮癌患者術后膀胱復發(fā)風險的價值

張喜文，高 裕，徐 慧，柳 楊，虎小忠，盧冠軍，

(1.寧夏醫(yī)科大學研究生院，寧夏銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，寧夏銀川 750004)

在我國，上尿路上皮癌(upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC)是泌尿系實體腫瘤中較為少見的腫瘤，僅占尿路上皮癌的5%～10%[1]，根治性腎輸尿管切除術仍是治療UTUC的主要方法。UTUC易多中心起病，根治術后膀胱復發(fā)的概率約為20%～50%[2-3]，而膀胱復發(fā)是影響患者預后的主要因素。目前有研究表明影響UTUC膀胱復發(fā)的因素包括腫瘤多灶性、既往膀胱癌病史、術前尿細胞學檢查陽性、術前輸尿管鏡檢查、手術切緣陽性等[4-5]。研究表明機體炎癥反應在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移等過程中起著重要作用[6]。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation Index，SII)是一種新的炎癥指標[7]，可用于評估各種實體腫瘤的預后，GENG等[8]認為SII能更客觀反映宿主炎癥與免疫應答平衡的狀態(tài)。關于SII與UTUC術后膀胱復發(fā)關系的研究較少。本研究收集110例行腹腔鏡下根治性腎輸尿管切除術的患的臨床資料，探討術前SII對UTUC患者接受根治術后發(fā)生膀胱復發(fā)的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2014年1月-2020年1月寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科收治的上尿路上皮癌患者的臨床資料。納入標準：①均經(jīng)術后病理明確診斷為尿路上皮癌；②術前檢查化驗完整，包括血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、CT泌尿系統(tǒng)成像(computed tomography urography，CTU)檢查等；③有明確的病理分期分級；④隨訪資料完整。排除標準：①UTUC發(fā)生遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤病史；③合并其他系統(tǒng)疾病者，如嚴重慢性阻塞性肺疾病、心功能不全等；④臨床資料不足及失訪者。最終納入研究的患者共有110例，其中男性57例(51.8%)、女性53例(48.2%)。

1.2 手術方式與灌注治療方案所有患者手術方式均為腔鏡下完成，手術方式包括后腹腔鏡聯(lián)合下腹部斜切口膀胱袖狀切除術和一體位經(jīng)腹腹腔鏡腎輸尿管切除聯(lián)合膀胱袖狀切除術，淋巴結清掃不作為常規(guī)手術內(nèi)容，若影像學提示淋巴結腫大或術中發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結行常規(guī)切除。

膀胱灌注方案：所有術后患者均采用吡柔比星膀胱灌注化療，目前對于UTUC術后灌注化療方案尚無統(tǒng)一標準，我們?nèi)匀徊捎梅羌咏櫺园螂装┑墓嘧⒎桨?即術后4～8周，灌注1次/周；1次/月，維持6～12個月)。

1.3 SII計算方法在患者入院后第二天清晨采靜脈血10 mL行血常規(guī)檢測，根據(jù)公式SII=P×N/L計算，其中P、N、L分別代表外周血血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)。

1.4 隨訪采用門診、電話形式進行隨訪，以無復發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)作為研究終點指標。RFS是指患者從根治性手術當天至確診膀胱復發(fā)的截止時間，膀胱復發(fā)包括膀胱內(nèi)任何位置的腫瘤，不包括其他部位的復發(fā)。隨訪頻率為前2年隨訪1次/3個月，之后每6個月～1年隨訪1次。直至隨訪終點或失訪，本組病例收集的隨訪截止時間為2021年1月31日。隨訪內(nèi)容包括病史、血常規(guī)、生化、泌尿系彩超、膀胱鏡檢查等。

2 結 果

2.1 SII預測RFS的ROC曲線分析術前患者外周血血小板計數(shù)中位值為222.5×109/L[范圍(91～403)×109/L]，中性粒細胞計數(shù)中位值為3.13×109/L[范圍(1.43～10.02)×109/L]，淋巴細胞計數(shù)中位值為1.81×109/L[范圍(0.62～3.29)×109/L]。ROC曲線顯示，SII預測RFS的AUC為0.688(95%CI：0.566～0.81)，最佳截斷值為410.3×109，此時敏感度0.75，特異度0.622，根據(jù)最佳截斷值將患者分為低SII組(<410.3×109)和高SII組(≥410.3×109)(圖1)。

SII:全身免疫炎癥指數(shù)；RFS：無復發(fā)生存期；Roc曲線：受試者工作特征曲線。

2.2 SII與患者臨床病理參數(shù)的關系腫瘤T分期、淋巴結轉移是影響UTUC患者SII的主要危險因素(P<0.05)，而患者年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、腫瘤位置、術前輸尿管鏡檢查、腫瘤直徑、腫瘤分級對SII分組無明顯影響(P>0.05，表1)。

表1 SII(全身免疫炎癥指數(shù))與患者臨床病理參數(shù)的關系 [例(%)]

2.3 影響UTUC患者術后膀胱復發(fā)的Cox單因素和多因素分析將可能影響UTUC術后膀胱復發(fā)的因素引入Cox比例風險模型，單因素分析提示腫瘤大小、SII、腎積水、病理T分期、腫瘤組織分級及淋巴結轉移是影響UTUC術后膀胱復發(fā)的因素(P<0.05)。在控制了可能的影響因素后，采用Cox多因素回歸分析，結果表明術前合并腎積水(P=0.012)及SII(P=0.019)是影響UTUC患者術后膀胱復發(fā)的獨立危險因素(表2)。

表2 影響UTUC患者術后膀胱復發(fā)的Cox單因素和多因素分析

2.4 不同SII患者膀胱復發(fā)風險比較SII<410.3×109組與SII≥410.3×109組的膀胱內(nèi)復發(fā)率分別為10.5%(6/57)，41.5%(22/53)，Kaplan-Meier生存曲線顯示，SII≥410.3×109組患者RFS顯著差于SII<410.3×109組(χ2=13.27，P=0.000，圖2)。

圖2 不同SII患者的RFS生存曲線

3 討 論

根治性腎輸尿管切除術是治療上尿路上皮癌的經(jīng)典手術方式，但許多患者在根治術后仍出現(xiàn)膀胱內(nèi)復發(fā)，盡管復發(fā)的膀胱腫瘤多為非肌層浸潤型，可通過經(jīng)尿道電切術治療，但是膀胱內(nèi)復發(fā)給患者帶來很大的經(jīng)濟壓力和心理負擔。UTUC術后膀胱內(nèi)復發(fā)的原因仍不明確，目前仍缺乏預測膀胱內(nèi)復發(fā)的可靠指標，因此，我們需要在改進治療方法和隨訪方案的同時，構建一種簡便的預測方法，對UTUC根治術后膀胱內(nèi)復發(fā)有重要的意義。

有研究表明血清炎癥標記物中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)及C反應蛋白濃度是上尿路上皮癌預后的重要因素[11-12]，KISHIMOTO等[9]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)NLR可作為UTUC患者術后膀胱復發(fā)的預測因子；國內(nèi)學者趙宏達等[13]將血小板和血清白蛋白聯(lián)合用于預測UTUC患者的預后。而SII作為一種新的炎癥指標，可作為預測實體腫瘤預后的一個客觀指標。許多研究也認為SII升高與腫瘤患者無進展生存期較低有關，其機制可能與血液中較高水平的中性粒細胞、血小板及低水平的淋巴細胞相關[14-15]。中性粒細胞可分泌相關細胞因子激活內(nèi)皮細胞，從而增強遠處循環(huán)腫瘤細胞粘附[16-17]，促進腫瘤復發(fā)轉移；腫瘤細胞可產(chǎn)生多種細胞因子和炎癥因子進而導致血小板增多[18]，血小板通過其粘附能力，在腫瘤細胞周圍形成一道物理屏障，可能有助于腫瘤的侵襲和轉移[19]；血小板也可以激活腫瘤細胞中的中性粒細胞[20]，腫瘤晚期患者也會出現(xiàn)血小板增多情況，可能與腫瘤有較強的侵襲性有關；而淋巴細胞可誘導細胞毒性死亡，抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，在腫瘤免疫防御中起重要作用[21]。因此較高的SII通常表明患者的炎癥反應較強，免疫反應較弱，高SII可能與腫瘤的侵襲有關，從而導致腫瘤復發(fā)率較高。在本研究中，ROC曲線提示，SII對RFS評價的最佳截斷值為410.3×109。我們采用410.3×109為標準，將患者SII分為<410.3×109組與≥410.3×109組，結果發(fā)現(xiàn)腫瘤T分期、淋巴結轉移是影響UTUC患者SII的主要危險因素，生存分析顯示SII≥410.3×109組患者RFS顯著差于SII<410.3×109組。因此SII數(shù)值大小與腫瘤患者預后相關。

本研究單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，術前腎積水、腫瘤直徑、腫瘤T分期、組織分級、淋巴結轉移及SII是影響UTUC患者術后膀胱復發(fā)的危險因素，F(xiàn)AVARETTO等[22]研究也認為，腫瘤高分期與UTUC術后膀胱內(nèi)復發(fā)及腫瘤特異性生存期有關。單因素及多因素分析均顯示，術前腎積水是UTUC患者術后膀胱復發(fā)的獨立危險因素，這與既往研究結果一致[23]。而較高的SII可作為UTUC術后膀胱復發(fā)的預測因子，在臨床中對高分組的SII患者應重點關注，并制定個體化的隨訪方案。

綜上所述，本研究認為，術前SII作為一種炎癥指標，可用于評價UTUC根治術后膀胱內(nèi)復發(fā)的風險。外周血常規(guī)檢查是一項安全、簡便的檢驗方法，能指導UTUC患者術后的隨訪和治療。同時該研究也有一定的局限性，納入樣本量及隨訪時間有限，研究結果存在一定的偏倚，因此該研究結果需要在多中心的基礎上擴大樣本量研究，以期得到更有說服力的證據(jù)。