兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺高血壓的診治進(jìn)展▲

黃麗蓮 葉冰冰 蘇丹艷 龐玉生*

1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南寧市 530021； 2 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院廂竹院區(qū)兒童呼吸內(nèi)科，南寧市 530023

【提要】 兒童肺高血壓(PH)是以肺循環(huán)升高為特點(diǎn)的臨床綜合征，可引起右心衰竭甚至死亡。近年來，兒童PH的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面的研究均取得了重要進(jìn)展，患兒的生活質(zhì)量和生存率明顯改善。阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病、睡眠呼吸障礙、肺發(fā)育異常等呼吸系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致兒童發(fā)生PH。為提高臨床醫(yī)生對(duì)兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的認(rèn)知，本文就兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的概況、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)行綜述。

兒童肺高血壓(pulmonary hypertension,PH)的血流動(dòng)力學(xué)定義是足月兒出生3個(gè)月以后海平面靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢查(right heart catheterization, RHC)測(cè)定的肺動(dòng)脈平均壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。2013年法國尼斯第5次世界肺高血壓論壇上更新了PH的分類[2]：(1)肺動(dòng)脈高壓；(2)左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓；(3)肺部疾病和/或缺氧所致肺動(dòng)脈高壓；(4)慢性血栓栓塞性肺高血壓；(5)多因素所致的不明機(jī)制的肺動(dòng)脈高壓。阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)疾病、睡眠呼吸障礙、肺發(fā)育異常等呼吸系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致兒童發(fā)生PH。本文就兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的概況、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的認(rèn)知。

1 兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的概況和發(fā)病機(jī)制

1.1 阻塞性肺疾病相關(guān)PH 阻塞性肺疾病相關(guān)PH一般指的是成人慢性阻塞性肺疾病相關(guān)PH，兒童多數(shù)與閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)相關(guān)。兒童BO是由多種原因引起的、直徑小于2 mm的小氣道管壁纖維化、管腔阻塞的一種慢性病變，大多繼發(fā)于呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原體等引起的重癥肺部感染(稱之為感染后BO)，也有繼發(fā)于自身免疫性疾病、Stevens-Johnson綜合征、骨髓移植和肺移植等。在Chiu等[3]的研究中，10例BO患兒中有1例合并PH。Yal?in等[4]報(bào)告的20例BO患兒中有3例患兒合并PH。Chen等[5]對(duì)8例感染后BO患兒的隨訪資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)2例患兒繼發(fā)PH。趙志鵬等[6]報(bào)告的147例BO患兒中，有1例并發(fā)輕度PH，治療BO后PH消失。韋小紅[7]報(bào)告31例BO患兒中有2例繼發(fā)PH，肺動(dòng)脈收縮壓分別為39 mmHg和49 mmHg。

Singh等[8]認(rèn)為，在慢性阻塞性肺疾病患者中，肺血管阻力的升高是機(jī)械因素、反射性缺氧性肺血管收縮和肺血管重構(gòu)之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。在慢性支氣管炎中，呼氣氣流受限會(huì)增加肺泡含氣量，導(dǎo)致其過度充氣擴(kuò)張。當(dāng)肺泡擴(kuò)張時(shí)，相鄰的肺泡內(nèi)毛細(xì)血管被拉伸，直徑減小。肺血流阻力隨著肺泡內(nèi)壓的增加而升高，因?yàn)猷徑难茏冮L(阻力與長度成正比)，其半徑變小(阻力與半徑的4次方成反比)。此外，肺泡過度擴(kuò)張還可能直接壓迫這些毛細(xì)血管，進(jìn)一步增加肺血管阻力。機(jī)體缺氧時(shí)肺血流量的主動(dòng)調(diào)節(jié)也起著重要作用，這是機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng)，將肺血流從低氧分壓區(qū)域分流出來，在優(yōu)化通氣/灌注匹配方面起著不可或缺的作用。諸多因素均可引起反射性缺氧性肺血管收縮：缺氧誘導(dǎo)因子在機(jī)體長期低氧情況下的表達(dá)升高，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的各種血管活性因子、信號(hào)分子水平發(fā)生變化，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，繼而導(dǎo)致缺氧性肺血管收縮和結(jié)構(gòu)重塑[9]。Adir等[10]研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病合并重度PH存在基因易感性，如NOS3-VNTR4aa或4ab基因型、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性等。兒童BO繼發(fā)PH的病因和發(fā)病機(jī)制可能與成人慢性阻塞性肺疾病相關(guān)PH的存在差異，有待進(jìn)一步研究與探討。

1.2 肺間質(zhì)疾病相關(guān)PH 間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一類發(fā)生于支氣管、細(xì)支氣管、血管(包括毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞)、肺泡、肺泡間隔、末梢氣腔隙周圍的肺間質(zhì)的以彌漫性炎癥、纖維化、氧合障礙為特點(diǎn)的異質(zhì)性疾病的總稱。肺間質(zhì)不可逆的纖維化病變?？蓪?dǎo)致肺循環(huán)血壓進(jìn)行性升高[11]。Klinger認(rèn)為，成年人的ILD-PH患病率與其測(cè)量方法(RHC檢查或超聲心動(dòng)圖)等有關(guān)，而特發(fā)性肺纖維化患病率從32%到85%不等，結(jié)節(jié)病患者PH患病率從5%到74%不等，系統(tǒng)性硬化癥患者PH患病率從5%到12%不等[12]。Farkas等[13]報(bào)告32%～85%的特發(fā)性肺纖維化患者合并PH，且隨著特發(fā)性肺纖維化病程延長，患者的PH發(fā)生率逐漸增高。Bromley等的薈萃分析結(jié)果顯示：每年兒童ILD的發(fā)病率為0.13/10萬至16.20/10萬，兒童ILD繼發(fā)PH的發(fā)生率為25%～ 64%[14]。來自愛爾蘭和英國的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，0～16歲兒童ILD患病率估計(jì)為3.6/100萬[15]。而澳大利亞兒童ILD患病率約為1.5/100萬[16]。

ILD-PH的發(fā)病機(jī)制包括缺氧性肺血管收縮和血管重塑、進(jìn)行性肺纖維化時(shí)發(fā)生的血管破壞、血管炎癥、血管周圍纖維化和血栓性血管病變[17]。ILD和PH共同的病理生理機(jī)制包括氧化-抗氧化失衡、一氧化氮生成減少、內(nèi)皮素-1和促纖維化介質(zhì)生成增加，使肺血管回路內(nèi)的阻力增加，右心室后負(fù)荷增加，使右心室壁應(yīng)力增加，心肌收縮能力受損，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。

1.3 睡眠呼吸障礙相關(guān)PH 兒童睡眠呼吸障礙疾病中危害最大的是阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)。兒童OSA是指兒童在睡眠時(shí)出現(xiàn)上氣道部分或完全性阻塞，影響正常通氣和睡眠結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的一系列病理生理改變。其病因除了扁桃體和(或)腺樣體肥大最常見之外，顱面部畸形、神經(jīng)肌肉病變和肥胖等因素也比較常見[18]。兒童OSA的發(fā)病率較成人低，2010年中國香港地區(qū)兒童OSA的患病率為4.8%[19]，2012年美國兒科學(xué)會(huì)指南指出兒童 OSA 患病率為1.2%～5.7%[20]。大多數(shù)研究表明：大約20%～30%的成年OSA患者有不同程度的PH[12]。Ismail等[21]的研究結(jié)果顯示：有17%～70%的OSA患者合并PH。Burns等[22]的研究顯示，163例OSA患兒中有3例(占1.8%)合并PH。Ingram等[23]的研究結(jié)果顯示：OSA兒童中PH的發(fā)生率在0%～85%之間。OSA合并PH的發(fā)生機(jī)制：(1)上呼吸道阻塞導(dǎo)致肺泡缺氧，使肺血管阻力和毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈壓增加；(2)閉合的上氣道產(chǎn)生的胸腔內(nèi)負(fù)壓進(jìn)一步增加肺血流量；(3)靜脈回流的增加使室間隔向左移動(dòng)，從而降低左心室順應(yīng)性，導(dǎo)致肺靜脈壓升高；(4)在氣道較小的兒童中，即使是氣道半徑的輕微縮小也會(huì)極大地增加阻力。

1.4 肺發(fā)育異常相關(guān)PH 肺發(fā)育異常相關(guān)PH的最常見病因是支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)。Klinger等[24]的研究報(bào)告：胎齡小于32周的早產(chǎn)兒直至糾正胎齡36周時(shí)仍依賴吸氧的可診斷為BPD；胎齡24～25周和30～32周早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率分別為50.1%和4.1%，超低出生體重兒和極低出生體重兒的BPD發(fā)生率分別為70%和29.3%。Varghese等[25]的研究報(bào)告，因篩查標(biāo)準(zhǔn)、篩查方法和篩查時(shí)機(jī)不一致，文獻(xiàn)報(bào)告的BPD患兒中PH發(fā)生率的差異很大，在10%～60%之間。2018年一項(xiàng)薈萃分析顯示，在輕度、中度和重度BPD的嬰兒中，PH的患病率分別為6%、12%和39%[26]。以往認(rèn)為BPD以彌漫性氣道損傷、平滑肌肥大、炎性細(xì)胞浸潤和實(shí)質(zhì)纖維化為特征。研究發(fā)現(xiàn)BPD是由早產(chǎn)兒出生后機(jī)械通氣、高碳酸血癥、感染、組織缺氧、心功能障礙和心內(nèi)分流等引起的損傷，阻礙了肺和血管的發(fā)育。肺泡發(fā)育不良表現(xiàn)為肺泡結(jié)構(gòu)的簡單化、肺泡體積的增大和肺泡數(shù)量的減少。肺血管發(fā)育不良則表現(xiàn)為肺血管生長受限和血管床減少，影響氣體交換，引起肺血管收縮和重塑，從而導(dǎo)致肺循環(huán)血壓異常增高。

肺發(fā)育異常相關(guān)PH的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但其中一個(gè)重要的分子機(jī)制是：當(dāng)慢性缺氧和(或)胎兒早產(chǎn)時(shí)，機(jī)體一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮生成也隨之減少，使得一氧化氮舒張血管平滑肌細(xì)胞作用減弱，肺動(dòng)脈壓力升高[27-29]。

2 兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的診斷

2.1 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiography,TTE) TTE因?yàn)闊o創(chuàng)、方便、快捷、廉價(jià)，所以被廣泛用于PH的篩查、隨訪評(píng)估和危險(xiǎn)分層[30]。TTE除了可以通過測(cè)量三尖瓣反流速度估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，還能分析心臟解剖結(jié)構(gòu)、心室大小和功能、瓣膜形態(tài)和功能等。King等[31]的研究顯示：在TTE診斷為PH的患者中，有約87%患者經(jīng)RHC證實(shí)存在PH。值得注意的是，雖然TTE檢測(cè)三尖瓣反流峰速可用于評(píng)估肺動(dòng)脈壓力，但是部分PH患者監(jiān)測(cè)不到三尖瓣反流信號(hào)；在肺動(dòng)脈平均壓≥35 mmHg的患者中，三尖瓣反流的陽性率僅為80%，而在肺動(dòng)脈平均壓≥50 mmHg的患者中，三尖瓣反流的陽性率增加到95%以上[32]。

2.2 心電圖 心電圖是一種簡單易行的檢查手段，但其診斷PH的靈敏度和特異度均不高，不能作為PH的篩查手段。少數(shù)嚴(yán)重PH患者的心電圖可出現(xiàn)肺型P波、電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯，以及QTc延長等改變[33]。如患者存在QTc延長，可有心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)等，提示其預(yù)后不佳[34]。

2.3 胸部X線片 胸部X線片檢查用于篩查肺部疾病和評(píng)估有無心臟增大、肺動(dòng)脈段隆起、肺門血管擴(kuò)張和肺水腫。右心室和右心房增大通常與嚴(yán)重PH相關(guān)，胸正位片用于評(píng)估心臟是否增大，心胸比例>0.5提示心臟肥大。右心緣由右心房形成，當(dāng)前正中線到突出的右心緣距離超過44 mm時(shí)，提示右心房增大。在側(cè)位片上，當(dāng)胸骨后間隙充盈時(shí)，提示右心室肥大，心尖向上傾斜形成靴形心亦提示右心室肥大。但呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH患兒早期心臟大小改變不明顯，故胸部X線片對(duì)早期PH的評(píng)估作用有限。

2.4 胸部CT與血管造影 非增強(qiáng)胸部CT可用于評(píng)估有無氣道和肺發(fā)育異常、肺疾病的累及范圍和嚴(yán)重程度，是確診呼吸系統(tǒng)疾病的重要檢查手段。血管造影可用于心血管疾病的臨床評(píng)估，其通過測(cè)量心房和心室壁厚度、主動(dòng)脈直徑、肺動(dòng)脈與升主動(dòng)脈直徑比等來評(píng)價(jià)心臟形態(tài)、大小和血管情況[35-36]。對(duì)于PH患者，通過標(biāo)準(zhǔn)的肺部血管造影采集，可獲得肺灌注和肺血容量圖，有助于鑒別診斷[37]。

2.5 磁共振成像 磁共振成像是推薦用于評(píng)估和隨訪有心臟增大的PH患兒右心形態(tài)和功能的重要的無創(chuàng)檢查方法。它的優(yōu)點(diǎn)是能夠比TTE更精確地評(píng)估和量化右心室局部形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變，肺動(dòng)脈等大血管成像清晰，還可動(dòng)態(tài)測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[36]。兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH以輕-中度為主，心臟增大少見，故磁共振成像不列為常規(guī)檢查方法。

2.6 RHC RHC是評(píng)估與診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)。RHC可以提供準(zhǔn)確的肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、中心靜脈壓、右心房壓力、心排出量和血氧飽和度等參數(shù)，有助于判斷血流動(dòng)力學(xué)改變的類型和程度[38]。RHC為有創(chuàng)操作，費(fèi)用較昂貴，需在麻醉下進(jìn)行，有心臟驟停需心肺復(fù)蘇等麻醉風(fēng)險(xiǎn)。

2.7 肺功能檢查 近年來研究發(fā)現(xiàn)，成人PH的肺功能改變主要表現(xiàn)為阻塞性肺通氣功能障礙，其阻塞程度與PH的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。肺功能檢查包括肺活量測(cè)定、肺容積測(cè)定和肺彌散量測(cè)定。雖然肺功能檢查不是確診PH的檢查手段，但是可以為臨床醫(yī)師在鑒別診斷、評(píng)估病情嚴(yán)重程度、觀察療效、評(píng)估預(yù)后方面提供幫助。因此，對(duì)于PH患兒應(yīng)盡可能進(jìn)行肺功能檢查，以排除任何潛在的或并存的氣道或呼吸系統(tǒng)疾病，協(xié)助評(píng)估病情、療效和預(yù)后[39]。

2.8 血液檢查和基因檢測(cè) 對(duì)于呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的PH患兒，血?dú)夥治鲇兄谠u(píng)估是否繼發(fā)低氧血癥、機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂和氧療的效果。有報(bào)告指出，慢性缺氧除了可以導(dǎo)致血紅蛋白代償性升高之外，還可引起血漿腦鈉肽和N端B型利鈉肽前體不同程度的增高，且其增高程度與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后不良呈正相關(guān)[40]。Kula等[41]發(fā)現(xiàn)尿酸水平與兒童PH的預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子、白細(xì)胞介素-6、P2X7R和血清/血漿心肌肌鈣蛋白等許多生物標(biāo)記物與PH的病情和預(yù)后相關(guān)[42-45]。

PH患兒的遺傳背景、基因突變類型均與成年人存在明顯差異，目前報(bào)告與PH發(fā)生相關(guān)的最常見突變基因主要包括：BMPR2、ACVRL1、ABCC8、CAV1、TBX4、ENG、EIF2AK4、KCNK3、NOTCH3、GDF2、AQP1、SOX17、ATP13A3、AQP1、BMP10、SMAD1、SMAD4、SMAD8、SMAD9等[46-47]。對(duì)于病因不明確的重度PH患兒，都建議進(jìn)行基因檢測(cè)。

2.9 6 min步行測(cè)試 6 min步行測(cè)試(6minute walking test, 6MWT)為患者在6 min內(nèi)在一定距離內(nèi)(通常為30 m)往返行走的總距離。測(cè)試前和測(cè)試結(jié)束后檢測(cè)患者血氧飽和度和心率。6MWT對(duì)于大于6歲的PH患兒而言是一個(gè)簡單易行的檢查方法，可以用于評(píng)價(jià)患兒的心肺功能、評(píng)估病情嚴(yán)重程度?；純? min內(nèi)步行的距離越長，提示運(yùn)動(dòng)耐力越好。但是性別、年齡、身高、體重和合并疾病等許多因素都會(huì)對(duì)6MWT的結(jié)果造成影響，且目前還沒有兒童和青少年6MWT的正常參考值，所以需要結(jié)合臨床具體情況來進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估[30]。

2.10 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 通過呼吸實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、電子計(jì)算機(jī)與活動(dòng)平板或功率踏車技術(shù)，實(shí)時(shí)檢測(cè)不同量級(jí)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下機(jī)體氧耗量和二氧化碳排出量的動(dòng)態(tài)變化，可客觀地、全面地評(píng)估患者心肺儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐力。楊生岳等[48]研究發(fā)現(xiàn)，不同類型和不同疾病嚴(yán)重程度的PH患者的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果有著明顯的區(qū)別。Lammers等[49]報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估PH患兒6MWT距離與心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果之間關(guān)系的研究，當(dāng)患兒運(yùn)動(dòng)能力較差時(shí)[6MWT距離低于300米或氧耗量低于20 mL/(kg·min)]，氧耗量與6MWT距離密切相關(guān)。故建議根據(jù)患兒的年齡和配合能力，每隔6個(gè)月至12個(gè)月進(jìn)行6MWT和/或心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。

2.11 睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 在睡眠時(shí)采集患兒的腦電圖、肌電圖、眼電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度、心電圖等生理信號(hào)，用于明確患兒是否存在OSA并評(píng)估其病情嚴(yán)重程度。OSA繼發(fā)PH的患兒都應(yīng)該進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，特別是肥胖的患兒。

3 兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的治療

3.1 原發(fā)病與一般治療 首先在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)營養(yǎng)和護(hù)理，重度PH患兒應(yīng)限制活動(dòng)以避免呼吸困難。建議輕度至中度PH患兒進(jìn)行適當(dāng)鍛煉和運(yùn)動(dòng)，但不允許進(jìn)行競技運(yùn)動(dòng)。

血氧飽和度<92%的患兒建議吸氧，反復(fù)或持續(xù)低氧血癥患兒建議行長期家庭氧療。利尿劑可通過降低患兒右心室負(fù)荷，緩解癥狀，但是要注意控制劑量。對(duì)于高凝狀態(tài)患兒，建議進(jìn)行積極抗凝治療，將華法林國際標(biāo)準(zhǔn)化比值保持在1.5～2.0之間。地高辛可用于右心衰竭和房性心律失?；純?，改善其右心室功能。臨床治療的最終目標(biāo)是提高患兒生存率，改善生活質(zhì)量。

3.2 肺血管擴(kuò)張劑 目前臨床上用于治療兒童PH的肺血管擴(kuò)張劑主要有鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等。

3.2.1 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑通過抑制Ⅰ型電壓依賴性鈣通道，減少鈣離子流入動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞。鈣通道阻滯劑只對(duì)急性血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性者有效，因其有低血壓和負(fù)性肌力作用，1歲以下嬰兒不建議應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療。常用的鈣通道阻滯劑有硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平。部分患者早期可能有效，過段時(shí)間可能無效，需進(jìn)行反復(fù)評(píng)估。

3.2.2 前列環(huán)素類似物 前列環(huán)素具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管、抗血栓、抗炎和抗增殖特性，通過環(huán)磷酸腺苷途徑激活蛋白激酶A，從而導(dǎo)致平滑肌松弛。

依前列醇是前列環(huán)素的合成形式，也是第一種經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PH靶向藥物。依前列醇的主要藥理作用包括肺和全身動(dòng)脈的血管擴(kuò)張和抑制血小板聚集。依前列醇半衰期非常短(3～5 min)，所以必須采用便攜式輸液泵通過導(dǎo)管進(jìn)行靜脈注射。其常見并發(fā)癥有血栓形成和管路阻塞、局部和全身感染、導(dǎo)管斷裂和泵故障。兒童用藥的安全性和有效性尚需進(jìn)一步研究。

曲普替尼鈉是一種前列環(huán)素類似物，具有較長的半衰期，目前有靜脈、皮下、口服、吸入等給藥劑型。對(duì)于重度PH的患兒，皮下注射曲普替尼可能是首選治療方案，但輸液部位的疼痛可能會(huì)帶來一些問題。

伊洛前列素有吸入和靜脈給藥兩種形式。其吸入劑型分別于2004年和2009年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲當(dāng)局的批準(zhǔn)。吸入劑型伊洛前列素血清半衰期短(20～25 min)，因此每天給藥劑量為6～9次。缺點(diǎn)是其需要霧化器，部分患兒不能自主控制吸入藥物，且兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

賽樂西帕對(duì)大小肺動(dòng)脈都有舒張血管的作用，半衰期超過6 h。最近一份關(guān)于兒童PH的報(bào)告指出，患者能夠接受目標(biāo)劑量的賽樂西帕，副作用可耐受，并顯示出血流動(dòng)力學(xué)的改善[50]。然而，還需要更多的研究來闡明它對(duì)兒童的長期影響。

3.2.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素是由內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素-2和內(nèi)皮素-3組成的一組血管活性多肽。內(nèi)皮素-1是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)效血管活性肽，內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過阻斷內(nèi)皮素-1與其受體結(jié)合，發(fā)揮血管舒張作用[51]。在兒童PH治療中，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑(波生坦)和選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑(安立生坦)顯示出相似的療效。

3.2.4 磷酸二酯酶5抑制劑 磷酸二酯酶是一組能使環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷失活的酶。PH患者中磷酸二酯酶5的水平上調(diào)，引起肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的收縮和增殖，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。磷酸二酯酶5抑制劑能夠抑制磷酸二酯酶5，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷濃度，誘導(dǎo)內(nèi)源性一氧化氮合成、分泌，抑制肺血管重構(gòu)和擴(kuò)張，發(fā)揮降低肺動(dòng)脈高壓的作用。磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非、他達(dá)拉非)的療效和耐受性均較好，被廣泛用于治療兒童PH。

3.2.5 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑 利奧西胍是一種口服的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，能直接提高機(jī)體環(huán)磷酸鳥苷水平，改善肺血管擴(kuò)張。利奧西胍被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人PH的治療，也是唯一被批準(zhǔn)用于與慢性血栓栓塞相關(guān)的PH患者的藥物。也有報(bào)告顯示先天性心臟病PH患者和嚴(yán)重PH患兒對(duì)利奧西胍治療耐受性好，且使用后病情有所改善[52-53]。

3.2.6 聯(lián)合用藥治療 PH患兒采用單藥治療病情改善不明顯或有嚴(yán)重的右心衰竭時(shí)，建議聯(lián)合用藥治療。Siehr等[54]指出，前列環(huán)素類似物和波生坦、西地那非等的雙重或三重聯(lián)合治療，可能會(huì)提高重度PH患兒的生活質(zhì)量和存活率。

3.3 新的治療靶點(diǎn) 目前的PH靶向治療主要針對(duì)肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張，而不是肺血管重塑和炎癥。然而，肺血管重構(gòu)是肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力升高的主要潛在原因。Li等[55]的研究報(bào)告，前列腺素E4受體-蛋白激酶A-核過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑在抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和遷移中起重要作用，認(rèn)為前列腺素E4受體是治療PH的潛在新靶點(diǎn)。

炎性小體是一類由多蛋白組成的復(fù)合物，通常由NOD樣受體蛋白家族、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1組成，能夠促進(jìn)促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-1B和白細(xì)胞介素-18)的釋放。Scott等[56]綜述炎性小體在PH病理生理中的作用，表明其可能是治療PH的潛在靶點(diǎn)。關(guān)于炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-1B)和炎性小體在PH患者中的確切作用還需要更多的研究。

血管活性腸肽具有誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞舒張、抑制細(xì)胞增殖和抗炎等作用，也被認(rèn)為是治療PH的新靶點(diǎn)。

內(nèi)皮祖細(xì)胞不僅可通過血管生成因子的刺激而不斷增殖和遷移，還可在原位分化為成熟細(xì)胞形成血管。PH患者可能因?yàn)槿狈@些祖細(xì)胞而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。一項(xiàng)關(guān)于內(nèi)皮祖細(xì)胞輸注在PH患兒中的安全性和有效性的研究結(jié)果顯示，患兒輸注內(nèi)皮祖細(xì)胞后運(yùn)動(dòng)能力和肺血流動(dòng)力學(xué)均有改善[57]。

3.4 肺移植 肺移植可用于對(duì)PH靶向治療無效的高?；颊?。兒童和成人肺移植后的總體存活率相似，肺移植中位存活時(shí)間為4.9年[58]。目前肺移植治療的限制仍是供體不足。

4 小 結(jié)

目前，由于兒童呼系統(tǒng)疾病相關(guān)PH發(fā)病率低，相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查較少，但兒童和成人PH潛在的生理病理機(jī)制是相似的，有關(guān)兒童PH診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療的方法和策略主要來源于成人PH診治指南和兒科專家的臨床經(jīng)驗(yàn)。雖然目前還缺乏治愈PH的方法，但是藥物治療的新進(jìn)展已使兒童PH的生活質(zhì)量和生存率得到明顯的提高。將來還需要更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明關(guān)于兒童呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的病理生理機(jī)制，讓臨床治療該病有安全、可靠的循證依據(jù)。