白細(xì)胞介素-41在免疫及炎癥性疾病中的研究進(jìn)展

李 倩，付麗新，陳 濤△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義563000；2.成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都610017)

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-41是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要在屏障組織及脂肪組織等多種人體組織中表達(dá)[1,2]。Nishino等[3]在2004年首次報(bào)道了一種新型的神經(jīng)營養(yǎng)因子Meteorin，主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化和軸突網(wǎng)絡(luò)形成的功能。隨后有學(xué)者利用生物信息學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了與Meteorin共享40%同源基因的小分子分泌蛋白，是Meteorin的類似轉(zhuǎn)錄本，由于其序列相似性，故將其命名為Meteorin-like(即IL-41)，而IL-41在神經(jīng)營養(yǎng)功能方面也與Meteorin類似[4,5]。作為一種可由多種細(xì)胞類型分泌的免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)，IL-41在銀屑病、炎癥性腸病、炎癥性關(guān)節(jié)病、過敏性哮喘等疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，有望成為多種免疫及炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)。

1 IL-41的分子結(jié)構(gòu)

IL-41基因位于人類17q25.3染色體和小鼠11qE2染色體上，編碼含有311個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其氨基酸序列與小鼠IL-41蛋白有77%的同源性[4,5]。根據(jù)蛋白序列的生物信息學(xué)分析顯示IL-41蛋白的NH2末端是由45個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽區(qū)域，由于不存在任何跨膜區(qū)，經(jīng)過一系列的加工后，在分泌時(shí)形成了包含266個(gè)氨基酸的成熟蛋白[6]。蛋白質(zhì)的糖基化過程賦予了其重要的功能。在小鼠IL-41蛋白的103位氨基酸處有一個(gè)潛在的N-糖基化位點(diǎn)，然而在人類IL-41蛋白中并未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)，這表明小鼠IL-41蛋白的糖基化在其功能上可能并不起核心作用，可能是兩者在功能上呈現(xiàn)顯著差異性的關(guān)鍵原因[6]。

2 IL-41的表達(dá)和調(diào)控

雖然IL-41與Meteorin在基因序列上有40%的同源性，但其在表達(dá)模式上具有顯著的差異性。根據(jù)原位雜交檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，不同于其同源物Meteorin在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性表達(dá)，在小鼠和人體的血液、心臟、肝臟、脾臟、神經(jīng)組織、脂肪組織、屏障組織等均可檢測(cè)出IL-41的表達(dá)，同時(shí)IL-41在神經(jīng)組織中的表達(dá)水平遠(yuǎn)不及其他部位[6～9]，而巨噬細(xì)胞中IL-41的表達(dá)則與其特定的激活模式有關(guān)[1]。

Ushach等[10]用多種細(xì)胞因子作用于小鼠M2型巨噬細(xì)胞后，通過檢測(cè)其上清液中IL-41的含量，發(fā)現(xiàn)IL-41的表達(dá)受其他細(xì)胞因子調(diào)控，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-12 等可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中IL-41的表達(dá)，干擾素-γ (IFN-γ)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)則可抑制其表達(dá)。需要注意的是，TNF-α是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中IL-41表達(dá)的最有效的誘導(dǎo)因子。另一方面，IL-41也可反過來調(diào)控巨噬細(xì)胞中IL-10、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，IL-41可能是一種與免疫及炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，而有關(guān)調(diào)控IL-41表達(dá)的機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

3 IL-41的受體及其信號(hào)通路

IL-41可在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等[1,2,4]。目前的一些研究已經(jīng)探索了介導(dǎo)IL-41功能的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，而由IL-41誘導(dǎo)的信號(hào)通路及產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)因細(xì)胞類型而異。在神經(jīng)細(xì)胞中，IL-41與同源物Meteorin均可通過誘導(dǎo)Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路的激活，從而促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞分化[5,11]。有報(bào)道稱IL-41可通過腺苷酸活化蛋白激酶或過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome-proliferators-activated receptor，PPAR)δ依賴信號(hào)通路改善脂質(zhì)誘導(dǎo)的小鼠骨骼肌炎癥，表明以上信號(hào)通路在IL-41對(duì)骨骼肌炎癥反應(yīng)的抑制過程中發(fā)揮重要作用[12]。此外，IL-41蛋白通過誘導(dǎo)STAT3信號(hào)通路的磷酸化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型分化，而STAT3抑制劑也可反過來消除IL-41誘導(dǎo)的抗炎標(biāo)志物的表達(dá)[13]。在脂肪細(xì)胞中，IL-41可顯著調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、改善脂質(zhì)代謝和抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，并通過上調(diào)PPARγ改善胰島素抵抗[14]。盡管IL-41調(diào)控了多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，但與IL-41直接相互作用的受體類型及數(shù)量目前尚不清楚。

4 IL-41的生物學(xué)功能

已有研究表明，IL-41是一種在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮作用的細(xì)胞因子，并可能參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)[10]。Rao等[2]通過向小鼠注射腺病毒載體蛋白，發(fā)現(xiàn)IL-41促進(jìn)了IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，而促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β等表達(dá)則適度降低。Ushach等[10]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，IL-41基因敲除小鼠對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的休克高度敏感以及促進(jìn)了年老小鼠炎癥病變的進(jìn)展。Jung等[12]通過基因工程小鼠模型發(fā)現(xiàn)，IL-41可以降低IL-6、TNF-α和單核細(xì)胞趨化因子-1等炎癥因子的表達(dá)，此外還可通過PPARδ途徑改善棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的炎癥，這進(jìn)一步證實(shí)了IL-41的抗炎作用。

在免疫功能方面，IL-41可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生參與各種類型的免疫反應(yīng)。Rao等[2]研究表明，重組IL-41蛋白通過刺激嗜酸性粒細(xì)胞依賴性的IL-4表達(dá)增加和M2型巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)白色脂肪組織褐變，表明其在免疫-脂肪相互作用中的調(diào)節(jié)效應(yīng)。另外一些研究表明[1,2]，IL-41的表達(dá)在一些炎癥和免疫相關(guān)疾病中上調(diào)，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞聚集和炎癥因子釋放，提示IL-41可能參與多種人類疾病的發(fā)生、發(fā)展。

5 IL-41與免疫及炎癥性疾病的關(guān)系

5.1 IL-41與皮膚炎性疾病銀屑病是一種由慢性免疫介導(dǎo)的皮膚病。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，皮膚真皮層中多種異常浸潤的細(xì)胞因子可促使銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖從而導(dǎo)致皮損處出現(xiàn)表皮增厚、炎性細(xì)胞浸潤等組織學(xué)特征[15]。Ushach等[1]研究發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病、特應(yīng)性皮炎患者皮損處IL-41mRNA表達(dá)均上調(diào)，尤其在尋常型銀屑病中表達(dá)更為顯著。此外，通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ可強(qiáng)烈誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-41的表達(dá)，由此推測(cè)IL-41在銀屑病中的過表達(dá)可能與該疾病的輔助性T細(xì)胞性質(zhì)有關(guān)[1]。

目前研究已經(jīng)證實(shí)銀屑病和特應(yīng)性皮炎具有強(qiáng)烈的遺傳性，多個(gè)人類基因組篩查已經(jīng)確定了這兩種疾病之間的四個(gè)重疊易感位點(diǎn):1q21、3q21、17q25和20p[16,17]，表明共同候選基因參與了銀屑病和特應(yīng)性皮炎的皮膚炎癥過程。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IL-41 基因位于銀屑病、特應(yīng)性皮炎易感位點(diǎn)之一(人類染色體17q25)[5]。這些結(jié)果進(jìn)一步提示IL-41可能是參與上述兩種疾病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)強(qiáng)有力的候選因子，具體作用有待進(jìn)一步闡明。

5.2 IL-41與炎癥性關(guān)節(jié)病炎癥性關(guān)節(jié)病是一組主要累及關(guān)節(jié)及周圍軟組織的炎性疾病，主要包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。目前多項(xiàng)研究表明，在炎癥性關(guān)節(jié)病的發(fā)生與發(fā)展過程中，細(xì)胞因子發(fā)揮了關(guān)健作用。Bridgewood等[18]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中IL-41含量均增加，此外，TNF和IL-17A或IL-17F刺激的協(xié)同作用也可誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞中IL-41表達(dá)上調(diào)。由于炎癥過程的復(fù)雜性，IL-41在炎癥性關(guān)節(jié)病炎癥反應(yīng)中的確切作用及具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

5.3 IL-41與炎癥性腸病炎癥性腸病是一種由多因素相互作用導(dǎo)致的慢性腸道炎性疾病，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。免疫反應(yīng)失調(diào)引起的慢性腸道粘膜炎癥在炎癥性腸病的發(fā)病中起核心作用。Li等[19]通過構(gòu)建IL-41基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞中IL-41的缺乏會(huì)下調(diào)腸道抗菌肽的分泌，而對(duì)體重、結(jié)腸長度和腸通透性等無明顯影響，這表明IL-41在調(diào)節(jié)腸道抗菌肽分泌方面發(fā)揮作用，有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)。Zuo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者腸系膜脂肪組織中IL-41的表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，給予IL-41治療特異性基因敲除小鼠的結(jié)腸炎后，小鼠結(jié)腸組織炎癥評(píng)分明顯改善、促炎因子水平顯著降低。此外還發(fā)現(xiàn)IL-41可通過激活STAT5/PPARγ信號(hào)通路，改善脂肪細(xì)胞功能，減少巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)，從而減輕腸系膜脂肪組織損傷[20]，表明IL-41在實(shí)驗(yàn)性小鼠結(jié)腸炎中具有抗炎作用。Gholamrezayi等[21]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者血清中IL-41水平低于健康對(duì)照組，且與血清中TNF-α、IL-6等呈負(fù)相關(guān)。另外一項(xiàng)研究報(bào)道IL-41對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎具有保護(hù)作用，而這種保護(hù)作用可能是由于IL-41對(duì)腸上皮細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)，同時(shí)IL-41的缺乏可通過抑制結(jié)腸炎的自噬水平以及改變局部炎癥因子的表達(dá)，從而加重腸道炎癥[22]。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示IL-41與炎癥性腸病密切相關(guān)，可抑制小鼠結(jié)腸炎發(fā)展，然而IL-41和人類結(jié)腸炎之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

5.4 IL-41與呼吸系統(tǒng)疾病慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以非可逆性氣道阻塞為特征的慢性炎癥性肺部疾病。近些年來，人們對(duì)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥在COPD發(fā)病機(jī)制中的作用越來越感興趣。有研究報(bào)道[23]，慢性阻塞性肺病急性加重期血漿中IL-41水平高于健康對(duì)照組，且與C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，隨著炎癥的控制，IL-41水平逐漸降低。這些結(jié)果提示IL-41在循環(huán)中的水平與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)，或許可以作為評(píng)估COPD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，而具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

過敏性哮喘是一種以氣道炎癥和高反應(yīng)性為特征的慢性疾病。目前研究表明，過敏性哮喘通常是由Tp介導(dǎo)的免疫紊亂引起的氣道炎癥[24]。Gao等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘患者和塵螨提取物誘導(dǎo)的過敏性哮喘小鼠血清中IL-41均顯著升高，IL-41給藥治療小鼠模型后，支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤顯著減少?？紤]到IL-41是在Tp細(xì)胞因子IL-4和IL-13的作用下被釋放的[10,26]，IL-41在過敏性炎癥反應(yīng)中表達(dá)上調(diào)，阻止過敏性哮喘的發(fā)展，故認(rèn)為IL-41可能是通過負(fù)反饋抑制實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)原誘導(dǎo)的過敏性哮喘炎癥反應(yīng)[25]。在過敏性哮喘中，樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)通過處理抗原誘發(fā)Tp細(xì)胞免疫應(yīng)答[27]。除了在體內(nèi)研究中顯示IL-41可通過抑制DC介導(dǎo)的免疫反應(yīng)減輕過敏性哮喘氣道炎癥，在體外研究中發(fā)現(xiàn)IL-41也可抑制DC成熟和抗原提呈能力，降低過敏性哮喘DC-Tp軸的活性，從而減輕過敏性哮喘的炎癥反應(yīng)，表明在體內(nèi)與體外研究中，IL-41均可抑制DC的積累和成熟，是DC介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)控因子[25]。此外，與小鼠模型中觀察到的抗炎效應(yīng)一致，在人體外三維氣道模型中，IL-41也表現(xiàn)出保護(hù)作用[25]。上述研究結(jié)果揭示了IL-41是一種具有抗炎活性的免疫調(diào)節(jié)因子，在DC介導(dǎo)的過敏性哮喘Tp炎癥反應(yīng)中發(fā)揮保護(hù)作用，可能成為過敏性哮喘新的治療靶點(diǎn)。

5.5 IL-41與心血管疾病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)是以動(dòng)脈粥樣硬化為發(fā)病基礎(chǔ)的疾病，免疫和炎癥反應(yīng)可參與動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致脂質(zhì)在動(dòng)脈壁沉積。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHD患者血清中IL-41水平低于對(duì)照組，且與C反應(yīng)蛋白、TNF-α等促炎指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[28,29]，這意味著IL-41在CHD的診斷方面具有重要價(jià)值，并且有可能成為評(píng)估CHD疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子。已有研究表明，M1巨噬細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展,促進(jìn)炎癥反應(yīng), 而M2巨噬細(xì)胞由于其抗炎特性可能有保護(hù)作用[30]，故推測(cè)IL-41的降低可能會(huì)削弱M2巨噬細(xì)胞的活化，增強(qiáng)M1巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，最終加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[28]。這些結(jié)果提示IL-41可能對(duì)CHD具有治療潛力，還需進(jìn)一步探索IL-41在動(dòng)脈粥樣硬化病理過程中的作用和機(jī)制。

5.6 IL-41與其他炎性疾病膿毒癥是一種可累及多系統(tǒng)的綜合征，其發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，包括炎癥反應(yīng)失調(diào)、免疫及凝血功能障礙等病理過程[31]。Ushach等[10]在IL-41基因敲除小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其發(fā)育和繁殖能力無明顯異常，而在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥模型中卻表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)異常，包括血漿中細(xì)胞因子和趨化因子分泌失調(diào)及炎癥環(huán)境改變。這些結(jié)果表明在膿毒癥動(dòng)物模型中，IL-41可能具有平衡體內(nèi)炎癥功能。

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。隨著對(duì)PCOS的深入研究，越來越多的研究表明免疫炎癥機(jī)制與PCOS的發(fā)病有關(guān)。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，F(xiàn)ouani等[32]發(fā)現(xiàn)與健康人相比，PCOS患者血清中IL-41水平較低，且與炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，這項(xiàng)研究提示IL-41可能參與了PCOS的發(fā)病，但其進(jìn)一步的作用機(jī)制尚不明確。

肥胖癥是一種脂肪組織異常堆積的慢性低度炎性疾病，其誘發(fā)的炎癥雖有炎癥介質(zhì)的升高，但并無紅腫熱痛的表現(xiàn)[33]。既往研究通過比較正常體重健康受試者與肥胖患者血清中IL-41表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)后者血清中IL-41表達(dá)水平較低，而經(jīng)腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)后，IL-41水平顯著升高[34]。然而Alkhairi等[35]報(bào)道了不一致的結(jié)果，即發(fā)現(xiàn)在肥胖人群血清中IL-41水平顯著高于非肥胖人群。綜上所述，IL-41在肥胖人群血清中的表達(dá)水平存在相反結(jié)論，這些結(jié)果的差異可能是由于臨床研究中許多影響因素造成的，在今后的研究中還需要進(jìn)一步的大樣本臨床研究來證實(shí)。

6 小結(jié)

綜上所述，IL-41可廣泛表達(dá)于多種人體組織，是一種具有抗炎活性的新型免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。大量研究表明，IL-41可促進(jìn)神經(jīng)突生長、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、平衡炎癥反應(yīng)、調(diào)控免疫應(yīng)答過程，與多種免疫及炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)病密切相關(guān)，是一個(gè)有前途的生物標(biāo)志物。然而IL-41在不同疾病及組織中的表達(dá)模式仍存在差異性，例如IL-41在克羅恩病腸系膜脂肪組織、過敏性哮喘血清中的高表達(dá)與其動(dòng)物模型中的抗炎效應(yīng)似乎不一致，故推測(cè)IL-41在某些人類疾病中表達(dá)上調(diào)是否為一種代償性反應(yīng)。在今后的研究工作中，還需進(jìn)一步探索與IL-41作用的受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制以及在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制，以開發(fā)出一種新的基于IL-41的治療策略。