健脾活血法預防脾切除術后血瘀證的效果研究

黃應銅，于慶生，胡高斌，沈 毅，張 琦

（1. 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院普外一科，安徽 合肥 230031 ；2. 安徽中醫(yī)藥科學院中醫(yī)外科研究所，安徽合肥 230031）

脾切除術是臨床上治療肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進的常用術式?；颊咴诮邮芷⑶谐g后會出現血小板（platelet count，PLT）急劇升高的現象，導致門靜脈的血流阻力顯著升高，誘發(fā)肝內外血管阻塞，進而可引起門靜脈系統血栓（portal vein system thrombosis，PVST）和血瘀證。接受脾切除術后的患者還易出現腹脹腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸、低蛋白血癥等表現，部分患者可出現小腸系膜靜脈血栓，導致小腸壞死，增加其食管胃底靜脈破裂出血的風險[1-3]。目前，西醫(yī)對接受脾切除術后的患者主要是進行溶栓、抗凝等治療，以防其發(fā)生PVST 和小腸系膜靜脈血栓。術后對患者進行溶栓、抗凝等治療不僅存在療程長、費用高等問題，還會增加患者出血的發(fā)生風險。近年來，中醫(yī)藥療法在脾切除術后患者的治療中應用越來越廣泛。本文主要是探討采用健脾活血法對接受脾切除術后的硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進患者進行治療對預防其出現血瘀證的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月至2020 年12 月期間在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院進行脾切除術的249例肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進患者作為研究對象。隨機將其分為對照組（n=124）和觀察組（n=125）。在對照組患者中，有男性67 例，女性57 例；其年齡為6 ～72 歲，平均年齡為（35.48±14.33）歲；其病程為15 ～28 周，平均病程為（22.63±7.07）周；其中，肝功能Child-Pugh 分級為A 級、B 級、C 級的患者分別有81例、41 例、2 例；脾功能亢進的程度為輕度亢進、中度亢進、重度亢進的患者分別有9 例、114 例、1 例；其中，有116 例患者因患有肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進而接受脾切除術，有8例患者因患有乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進而接受脾切除術。在觀察組患者中，有男性69 例，女性56 例；其年齡為11 ～78 歲，平均年齡為（34.56±14.53）歲；其病程為14 ～26 周，平均病程為（21.96±6.98）周；其中，肝功能Child-Pugh 分級為A 級、B 級、C 級的患者分別有81 例、39 例、5 例；脾功能亢進的程度為輕度亢進、中度亢進、重度亢進的患者分別有6 例、117 例、2 例；其中，有121 例患者因患有HLD 肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進而接受脾切除術，有4 例患者因患有乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進而接受脾切除術+ 門奇靜脈斷流術。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準

研究對象的納入標準是：1）病情符合HLD肝硬化門靜脈高壓癥或乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的診斷標準。2）經彩超檢查、血生化檢查、骨髓穿刺檢查等確診存在脾功能亢進。3）肝功能Child-Pugh 分級為A 級或B 級，或強烈要求手術的C 級患者。4）具有進行脾切除術的指征。5）中醫(yī)證型為脾氣虛證。6）其本人（或其監(jiān)護人）知悉本研究方案，并簽署了知情同意書。研究對象的排除標準是：1）存在嚴重的心肺功能不全、重度肝腎功能衰竭或對手術不耐受。2）術前經超聲檢查證實已發(fā)生PVST。3）術前被診斷患有易導致血栓形成的血液病或血管疾病。4）病歷資料缺失或中途退出本研究。

1.3 診斷及分級標準

乙型肝炎肝硬化的診斷標準：若患者符合下列1）和2）中的標準，即可明確診斷其患有乙型肝炎肝硬化[4]：1）HBsAg 呈陽性，或HBsAg 呈陰性、抗-HBc 呈陽性且有明確的慢性HBV 感染史（既往HBsAg 呈陽性的時間＞6 個月），并排除其他病因。2）符合以下5 條標準中的任意2 條或2 條以上標準，并排除非肝硬化性門靜脈高壓：（1）經影像學檢查發(fā)現肝硬化和（或）門靜脈高壓征象。（2）經內鏡檢查發(fā)現食管胃底靜脈曲張。（3）肝臟硬度值測定結果符合肝硬化的診斷標準。（4）血清白蛋白的水平＜35 g/L 和（或）凝血酶原時間延長（較正常值延長＞3 s）。（5）PLT 計數＜100×109/L。HLD 的診斷標準[5]：患者存在錐體外系癥狀或肝病癥狀，角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）呈陽性，血清銅藍蛋白的水平低于正常下限，24 h 尿銅＞100 μg或肝銅＞250 μg/g。肝功能Child-pugh 分級標準[6]：根據凝血酶原時間、血清白蛋白、血清膽紅素、腹水、肝性腦病5 項指標偏離正常范圍的程度分別計1 分（輕度偏離）、2 分（中度偏離）、3 分（重度偏離），總分為15 分。5 ～6 分表示肝功能Child-pugh 分級為A 級；7 ～9 分表示肝功能Child-pugh 分級為B 級；10 ～15 分表示肝功能Child-pugh 分級為C 級。脾功能亢進的分級標準[7]：輕度脾功能亢進：白細胞（white blood cell，WBC）計數為（3 ～4）×109/L，紅細胞（red blood cell，RBC）計數為（2.5 ～3.5）×1012/L，PLT 計數為（7 ～10）×109/L。 中度脾功能亢進：WBC 計數為（2 ～2.9）×109/L，RBC計 數 為（1.5 ～2.4）×1012/L，PLT 計 數 為（5 ～6.9）×109/L。重度脾功能亢進：WBC 計數＜2×109/L，RBC 計數＜1.5×1012/L，PLT 計數＜5×109/L。脾氣虛證的診斷標準[8]：存在納少、腹脹（食后尤甚）、便溏、消瘦或浮腫、面色無華、神疲乏力、少氣懶言、舌淡苔白、脈緩弱等表現。

1.4 方法

對兩組患者均進行脾切除術（其中觀察組患者中有4 例患者接受脾切除術+門奇靜脈斷流術），術前對其均實施排銅、護肝等治療并評估其凝血功能。手術均由我科脾臟組醫(yī)生進行，術中將患者脾臟的2 ～3 級血管分束結扎后將脾臟移除。術后對對照組患者進行補液、保肝、抗炎、止血、營養(yǎng)支持、抗PVST 等治療。對其實施抗PVST 治療的方法是：皮下注射低分子量肝素鈣注射液（生產廠家：河北常山生化藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20063909），每次用藥4000 IU，每12 h 用藥1 次。靜脈滴注注射用尿激酶（生產廠家：武漢人福藥業(yè)有限責任公司；批準文號：國藥準字H42021792），每次用藥20 萬IU，每天用藥2 次。待患者門靜脈的血流動力學指標和PLT計數恢復正常且血栓消融后，停用尿激酶和低分子肝素，改用阿司匹林對其進行抗凝治療，共治療3 ～6 個月。在對照組治療方案的基礎上，采用健脾活血法對觀察組患者進行治療。本研究所用的中藥方劑為桃紅四物湯合補中益氣湯化裁，藥物組成是：黨參20 g、黃芪30 g、茯苓20 g、白術30 g、當歸20 g、熟地20 g、川芎10 g、白芍20 g、桃仁10 g、紅花10 g。水煎服，每天服1 劑（約240 mL），分早晚2 次溫服。從術后第1天開始口服或經胃管注入藥液，待患者門靜脈的血流動力學指標和PLT 計數恢復正常且血栓消融后停止用藥。

1.5 觀察指標

術前及術后第1 天、第3 天、第7 天、第14天，比較兩組患者血瘀證的發(fā)生率。血瘀證的診斷標準[9]：存在舌質暗紫或有瘀點、舌下靜脈曲張、唇周紫紺、指甲紫暗、痛處固定等表現。術后第7 天、第14 天及第21 天，比較兩組患者PVST 的發(fā)生率。PVST 的診斷方法[10]：優(yōu)先選用彩超檢查（因其可評估血栓的范圍）診斷PVST，對于不能確定有無PVST 的患者，可進一步對其實施CT檢查或MRI 檢查，必要時可對其進行CT 增強掃描或MRI 增強掃描。比較兩組患者術后PVST 的發(fā)生部位（包括淺靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈等）。術后第14 天，比較兩組患者血瘀證及PVST 的發(fā)生率。比較兩組患者術后PVST 消失的時間及圍手術期（術前及術后第1 天、第3 天、第7 天、第14 天）的血象（包括RBC 計數、WBC 計數、PLT計數）。

1.6 統計學方法

用SPSS 21.0 軟件處理本研究中的數據，兩組變量資料若同時滿足正態(tài)性和方差齊性，則采用兩獨立樣本t檢驗，反之采用非參數檢驗；連續(xù)型變量資料采用±s分析和描述，不符合正態(tài)分布者采用Mann-Whitney 檢驗，等級資料采用Wilcoxon 秩和檢驗；當一半理論頻數＜5 時，應用Fisher 確切概率法進行統計分析；采用χ2 檢驗分析無序分類的變量資料，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術前后兩組患者血瘀證發(fā)生率的比較

術前及術后第1 天，兩組患者血瘀證的發(fā)生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第3 天、第7 天及第14 天，觀察組患者血瘀證的發(fā)生率均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 手術前后兩組患者血瘀證發(fā)生率的比較[ 例（%）]

2.2 術后兩組患者PVST 發(fā)生率的比較

術后第7 天及第14 天，觀察組患者PVST的發(fā)生率均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后第21 天，兩組患者PVST 的發(fā)生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 術后兩組患者PVST 發(fā)生率的比較[ 例（%）]

2.3 術后兩組患者PVST 發(fā)生部位的比較

術后兩組患者各靜脈PVST 的發(fā)生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 術后兩組患者各靜脈PVST 的發(fā)生率[ 例（%）]

2.4 術后第14 天兩組患者血瘀證、PVST發(fā)生率的比較

術后第14 天，對照組患者血瘀證及PVST 的發(fā)生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者PVST 的發(fā)生率低于血瘀證的發(fā)生率，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 術后第14 天兩組患者血瘀證、PVST 發(fā)生率的比較[ 例（%）]

2.5 術后兩組患者PVST 消失時間的比較

術后，對照組患者PVST 消失的平均時間為（13.56±1.68）d，觀察組患者PVST 消失的平均時間為（11.21±0.96）d，二者相比差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

表5 術后兩組患者PVST 消失時間的比較（d，± s）

表5 術后兩組患者PVST 消失時間的比較（d，± s）

注：#與對照組比較，P ＜0.05。

組別PVST 消失的時間對照組（n=124）13.56±1.68觀察組（n=125）11.21±0.96#

2.6 兩組患者圍手術期血象指標的比較

術前，兩組患者的WBC 計數、RBC 計數、PLT計數相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第1 天、第3 天、第7 天及第14 天，兩組患者的WBC 計數、RBC 計數、PLT 計數均高于術前，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后第1 天、第3 天、第7 天及第14 天，兩組患者的WBC 計數、RBC計數相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后第7 天及第14 天，觀察組患者的PLT 計數均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。術后第1 天及第3 天，兩組患者的PLT 計數相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者圍手術期血象指標的比較（± s ）

表6 兩組患者圍手術期血象指標的比較（± s ）

注：* 與本組術前比較，P ＜0.05 ；# 與對照組術后比較，P ＜0.05。

時間WBC 計數（×109/L）RBC 計數（×1012/L）PLT 計數（×109/L）對照組（n=124）觀察組（n=125）對照組（n=124）觀察組（n=125）對照組（n=124）觀察組（n=125）術前3.98±0.45 3.51±0.313.92±0.593.83±0.5554.86±24.6253.56±22.25術后第1 天16.21±4.88* 15.51±5.53* 4.21±0.75*4.22±0.66*166.92±65.12* 156.49±68.07*術后第3 天12.59±4.23* 13.28±4.16* 4.32±0.84* 4.56±0.71*589.66±164.58* 568.45±136.96*術后第7 天9.69±3.28* 9.86±3.98*4.13±0.73* 4.18±0.60* 606.16±164.86* 507.66±228.53*#術后第14 天6.39±1.91* 6.69±1.17* 4.12±0.61* 4.26±0.69* 523.25±128.57* 465.99±79.12*#

3 討論

血瘀證是指血液流動緩慢、瘀結成形的一種中醫(yī)病證。中醫(yī)學對血瘀證有豐富的論述?！饵S帝內經》中的“血脈凝泣”“惡血”“留血”等就是對血瘀證最早的描述[11]。有學者將血瘀證的病因病機歸納為內傷、外傷兩個方面[12]。其中外傷因素包括金刃所傷、墮胎、閃挫、跌打損傷等?！豆沤襻t(yī)鑒》中說：“大凡打撲傷損墜墮，或刀斧所傷，皮未破而內損者，必有瘀血停積?！边@一論述詳細概括了外傷所致血瘀證的病因病機[13]。血瘀證患者的臨床表現主要為痛如針刺、痛處固定、腫塊、皮色紫暗、出血、肌膚甲錯、舌暗或有瘀點瘀斑、脈澀或結代等[12]。脾切除術后易引起血瘀證的原因是：1）肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進患者體弱久病，氣血不足，手術后脾胃運化功能減退，氣血化生乏源，氣虛則血行無力，導致瘀血內生。2）脾切除術后門靜脈的血流量減少，血液流速減慢，導致門靜脈的壓力降低，增加PVST 的發(fā)生風險。另外，將脾切除后可解除亢進的脾功能對PLT 造成的破壞，使PLT 的數量快速增加、功能得到恢復，進而導致血液呈高凝狀態(tài)。將脾切除后會導致抗凝系統和門靜脈的解剖結構遭到破壞，使血液流速和血流方向發(fā)生改變[14]。PVST 符合血瘀證的診斷標準。筆者認為，血瘀證的進程可分為前后兩個階段，前階段是PVST 形成之前的狀態(tài)，后階段為PVST 形成時的狀態(tài)。采用健脾活血法對接受脾切除術后的患者進行治療可抑制血瘀證前階段向后階段的轉變，降低PVST 的發(fā)生率。健脾活血法的運用正切中脾切除術后患者脾虛、氣血不足、血瘀的病機特點。本研究所用的方劑為桃紅四物湯合補中益氣湯化裁。方中的黃芪味甘，性微溫，歸脾經、肺經；白術味甘、苦，性溫，歸脾經、胃經；當歸味甘、辛，性溫，歸肝經、心經、脾經，三者共為君藥，可益氣健脾、補血活血。方中的桃仁味苦、甘，性平，歸心經、肝經、大腸經；紅花味辛，性溫，歸心經、肝經；川芎味辛，性溫，歸肝經、膽經、心包經，三藥合用可補血、活血、止痛。黨參味甘，性平，歸肺經、脾經；茯苓味甘、淡，性平，歸脾經、腎經、心經，兩藥合用可益氣、養(yǎng)血、健脾。熟地味甘，性微溫，歸肝經、腎經；白芍味苦、酸，性微寒，歸肝經、脾經，兩藥合用可補血養(yǎng)陰。全方氣血雙補，補虛瀉實，可共奏健脾活血之功。王文越等[15]認為，黃芪與當歸合用可降低血漿中一氧化氮的含量，對血小板內皮細胞黏附分子起到抑制作用，降低血液的黏稠度，進而可有效防治血栓形成和血瘀證。白術中的主要成分白術內酯Ⅱ可抑制PLT 的聚集，促進腸蠕動，有利于術后腸道功能的恢復[16]。川芎、桃仁、紅花可降低血液的黏稠度，有效預防血栓形成[17]。黨參可促進腸道蠕動，增強消化道的功能[18]。茯苓可抑制機體損傷后腫瘤壞死因子的釋放，發(fā)揮抗炎的作用[19]。熟地黃可促進小鼠造血干細胞的增殖、分化[20]。白芍可通過抑制炎性因子的釋放而發(fā)揮抗炎的作用[21]。PVST 是脾切除術后常見的并發(fā)癥。趙俊宏等[22]研究表明，脾切除術后門靜脈系統血栓的發(fā)生率為7.14% ～61.1%。針對脾切除術后PLT計數超過350×109/L 的患者，西醫(yī)多對其進行抗凝治療，以防其發(fā)生PVST[23]。術后對患者進行影像學檢查若確診其發(fā)生PVST，應采用尿激酶對其進行溶栓治療，且在治療期間應注意預防其發(fā)生出血[24]。

本研究的結果證實，對接受脾切除術后的肝硬化門靜脈高壓癥合并脾功能亢進患者在進行補液、保肝、抗PVST、抗凝等常規(guī)治療的基礎上，加用健脾活血法對其進行治療能顯著降低其血瘀證和PVST 的發(fā)生率，縮短其PVST 消失的時間。后期需進一步擴大觀察指標的范圍，延長觀察時間，更加深入、細致地研究健脾活血中藥的藥理作用，全面、深刻地闡釋健脾活血法在脾切除術后的應用價值。