針刺聯(lián)合中藥穴位貼敷治療小兒支氣管哮喘的臨床研究

汪蕾,趙靜,趙因

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010）

支氣管哮喘是以氣道慢性炎癥為主要病理特征的一類呼吸道異質(zhì)性疾病[1],以喘息、胸悶、咳嗽等氣道高反應(yīng)表現(xiàn)為主要臨床癥狀,肺功能檢查可見(jiàn)廣泛而多變的可逆性呼氣氣流受限征象。支氣管哮喘如果診療不及時(shí),隨著疾病病程的延長(zhǎng)可最終導(dǎo)致氣道不可逆性縮窄和氣道重塑,最終出現(xiàn)低氧血癥、肺部感染,甚至多臟器衰竭等嚴(yán)重繼發(fā)病癥,嚴(yán)重影響患者的生命安全[2]。中醫(yī)防治支氣管哮喘療效顯著,其中穴位刺激尤為突出,大量臨床文獻(xiàn)[3-5]證實(shí)針刺及穴位貼敷是有效改善支氣管哮喘癥狀的臨床手段,但其作用機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合中藥貼敷可有效改善患者臨床癥狀,現(xiàn)對(duì)其可能的作用機(jī)制進(jìn)行研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院門診收治的哮喘慢性持續(xù)期患者 70例為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組,每組35例。兩組患者性別、年齡、病程和身體質(zhì)量指數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[6]中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急,伴或不伴胸悶或咳嗽,夜間及晨起多發(fā)；②發(fā)作時(shí)雙肺聽(tīng)診可聞及彌漫性或散在哮鳴音,呼氣相延長(zhǎng)；③經(jīng)抗哮喘治療有效或能自行緩解；④除外其他疾病所引起的上述癥狀；⑤臨床表現(xiàn)不典型者,應(yīng)至少具備以下1項(xiàng),運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性,證實(shí)存在可逆性氣流受限。符合①②③④條或④⑤條者,可以診斷為哮喘。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中相關(guān)分型標(biāo)準(zhǔn)。①寒哮:氣喘,咳嗽,喉間痰鳴,惡寒、鼻流清涕,痰白清稀,面色淡白,舌質(zhì)淡胖,苔薄白或白膩,脈浮滑；②熱哮:氣喘,咳嗽,喉間痰鳴,痰黃質(zhì)稠,口干咽紅,或發(fā)熱面紅,舌質(zhì)紅,苔薄黃或黃膩,脈滑數(shù)；③虛哮:哮喘持續(xù)發(fā)作,喘促胸滿,端坐抬肩,不能平臥,面色晦青,畏寒肢冷,神疲納呆,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)本方案所用藥物不過(guò)敏；③年齡5～10歲；④監(jiān)護(hù)人了解本研究,愿意配合各項(xiàng)研究工作,并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①哮喘急性發(fā)作者；②患者同時(shí)伴有肺炎等其他肺部疾病者；③合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；④近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或其他藥物治療者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥者；②因患者個(gè)人原因退出試驗(yàn)或失訪或死亡者；③依從性差者；④治療及隨訪資料不完整者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予沙美特羅替卡松粉[Glaxo Wellcome production（法國(guó)）,批準(zhǔn)文號(hào) H20150323]經(jīng)口吸入,每次2 500 μg,每日2次,連續(xù)治療8周。

2.2 觀察組

在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用針刺聯(lián)合中藥貼敷治療。主穴取肺俞、膻中、定喘和天突穴。寒哮取配穴風(fēng)門和中脘穴；熱哮取配穴豐隆和孔最穴；虛哮取配穴脾俞、足三里、腎俞和關(guān)元穴。寒哮、熱哮用針刺瀉法,虛哮用針刺補(bǔ)法。每日1次,每周6次,連續(xù)治療8周。針刺治療后1 h予穴位貼敷治療。選膻中和膏肓穴,貼敷藥物處方為白芥子30 g,甘遂15 g,細(xì)辛15 g,打成沫用姜汁調(diào)成糊狀,制成蠶豆大的藥餅,加少許丁桂散,敷于穴位上,膠布固定,1～2 h后取下,以局部紅暈微痛為度。每2日1次,連續(xù)治療8周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 癥狀評(píng)分

喘息（0分為無(wú)喘息癥狀；2分為偶爾輕微發(fā),不影響生活；4分為喘息頻率加快,但不影響睡眠；6分為持續(xù)性喘息,無(wú)法平臥,嚴(yán)重影響睡眠及日?；顒?dòng)）；咳嗽（0分為無(wú)咳嗽癥狀；2分為僅白天有咳嗽,不影響日常生活；4分為晝夜均有咳嗽,對(duì)日常生活有一定影響；6分為持續(xù)性咳嗽,對(duì)生活有較大影響）；咳痰（0分為無(wú)咳痰；2分為早晚均有少量咳痰,但痰量少于50 mL；4分為早晚咳痰,量為51～100 mL；6分為早晚咯痰,量大于100 mL）；哮鳴音（0分為無(wú)哮鳴音；2分為咳嗽及深呼吸后可聞及,正常下偶爾出現(xiàn)；4分為雙肺散在；6分為雙肺布滿）。

3.1.2 小氣道功能檢測(cè)

采用常規(guī)通氣法,重復(fù)檢測(cè) 3次,取平均值,指標(biāo)包括用力呼氣 25%流速（forced expiratory flow,FEF）25、用力呼氣75%流速（FEF75）、最大呼氣中期流量（maximum mid-expiratory flow, MMEF）、用力呼氣50%流速（FEF50）。

3.1.3 血清指標(biāo)檢測(cè)

采集治療第1天及治療最后1天清晨空腹靜脈血3 mL,檢測(cè)血清免疫球蛋白 E（IgE）、淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD19+）和 CD4+T 細(xì)胞亞群（Th1、Th2、Th17、Treg）水平。采用放射免疫試劑盒（北京市福瑞生物工程公司）檢測(cè)血清中IgE水平；流式細(xì)胞儀測(cè)定淋巴細(xì)胞亞群及CD4+T細(xì)胞亞群水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]

痊愈:臨床癥狀完全或基本消失,體征恢復(fù),中醫(yī)證候積分降低＞95%。

顯效:癥狀明顯改善,體征明顯好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分降低70%～95%。

有效:癥狀及體征部分改善,中醫(yī)證候積分降低30%～69%。

無(wú)效:癥狀、體征無(wú)明顯改善,甚至惡化,中醫(yī)證候積分降低＜30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理所得數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 91.4%,明顯優(yōu)于對(duì)照組的77.1%（P＜0.05）,詳見(jiàn)表 2。

3.4.2 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較

治療前,兩組癥狀評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組癥狀評(píng)分均較同組治療前降低（P＜0.05）；觀察組癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）,且觀察組治療前后差值高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較(每組35例) (±s,分)

表3 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較(每組35例) (±s,分)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 治療前 治療后 治療前后差值觀察組 6.87±2.04 1.79±0.921）2） 4.13±1.362）對(duì)照組 6.43±1.98 3.07±1.141） 3.26±0.98

3.4.3 兩組治療前后小氣道功能比較

兩組治療前小氣道功能指標(biāo)FEF25、FEF50、FEF75和MMEF比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組小氣道功能指標(biāo) FEF25、FEF50、FEF75和 MMEF均較同組治療前改善（P＜0.05）；觀察組以上小氣道功能指標(biāo)均高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后小氣道功能比較(每組35例) (±s, L/min)

表4 兩組治療前后小氣道功能比較(每組35例) (±s, L/min)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 時(shí)間 F E F 2 5 F E F 5 0觀察組 治療前 1 7 0.3 5±3 5.6 2 1 7 1.2 8±3 7.8 9治療后 2 1 8.6 1±4 8.2 7 1）2） 2 2 4.5 5±4 4.0 8 1）2）對(duì)照組 治療前 1 6 9.8 9±3 4.9 6 1 7 0.3 6±3 5.6 4治療后 1 8 4.7 5±4 0.1 4 1） 1 9 6.7 4±3 9.7 8 1）F E F 7 5 M M E F 1 6 2.5 1±5 0.2 2 2 0 2.7 3±4 4.8 6 2 0 4.0 9±4 8.7 5 1）2） 2 7 4.1 8±6 0.2 1 1）2）1 6 3.7 4±5 1.3 6 1 9 9.8 7±3 9.8 8 1 7 9.6 3±3 8.3 1 1） 2 2 7.8 1±4 1.5 9 1）

3.4.4 兩組治療前后血清 IgE和淋巴細(xì)胞亞群水平比較

兩組治療前血清IgE和淋巴細(xì)胞各亞群水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組血清IgE、CD3+、CD4+、CD19+和CD4+/CD8+水平均較同組治療前降低（P＜0.05）,CD8+均較同組治療前升高（P＜0.05）。治療后兩組組間比較,觀察組血清IgE、CD3+、CD4+、CD19+和 CD4+/CD8+水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）,觀察組CD8+水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清IgE和淋巴細(xì)胞亞群水平比較(每組35例) (±s)

表5 兩組治療前后血清IgE和淋巴細(xì)胞亞群水平比較(每組35例) (±s)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 時(shí)間 IgE（μg/L） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD19+（%） CD4+/CD8+觀察組 治療前 184.83±16.87 72.24±13.41 38.43±6.59 18.23±3.86 30.23±8.64 2.11±0.42治療后 95.72±15.231）2） 58.81±12.371）2） 30.15±7.041）2） 27.34±5.131）2） 14.05±7.581）2） 1.34±0.371）2）對(duì)照組 治療前 185.12±15.96 71.69±12.28 38.51±7.11 17.98±4.27 30.14±9.07 2.14±0.45治療后 124.59±16.711） 61.13±11.351） 33.15±8.131） 19.84±4.861） 25.12±11.061） 1.75±0.331）

3.4.5 兩組治療前后CD4+T細(xì)胞亞群水平比較

治療前,兩組CD4+T細(xì)胞亞群比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組 Th2、Th17、Treg、Th17/Treg 均較同組治療前降低（P＜0.05）,Th1、Th1/Th2則明顯升高（P＜0.05）。觀察組治療后Th2、Th17、Treg、Th17/Treg 均低于對(duì)照組（P＜0.05）,Th1、Th1/Th2則高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后血清CD4+ T細(xì)胞亞群水平比較(每組35例) (±s,%)

表6 兩組治療前后血清CD4+ T細(xì)胞亞群水平比較(每組35例) (±s,%)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 時(shí)間 Th1 Th2 Th17 Treg Th1/Th2 Th17/Treg觀察組 治療前 5.18±2.01 4.39±2.12 1.57±0.86 7.64±1.43 1.02±0.43 0.47±0.08治療后 5.87±1.951）2） 2.04±1.331）2） 0.91±0.381）2） 5.88±1.191）2） 2.64±1.521）2） 0.16±0.041）2）對(duì)照組 治療前 5.20±1.94 4.42±2.09 1.60±0.94 7.58±1.52 1.04±0.39 0.48±0.09治療后 5.41±1.871） 3.27±1.341） 1.21±0.461） 6.16±1.241） 1.33±0.951） 0.24±0.061）

4 討論

肺俞、定喘和天突穴是本研究中針刺的主穴,其中肺俞分布于督脈左右,督脈乃陽(yáng)脈之海,陽(yáng)氣充沛,肺俞二穴位于足太陽(yáng)膀胱經(jīng),旁通督脈,同主一身陽(yáng)氣?！鹅`樞·背俞》中認(rèn)為肺俞是肺氣轉(zhuǎn)輸之處,亦是易受邪風(fēng)侵襲之所,可見(jiàn)自古以來(lái)肺俞就是治療肺臟疾病的重要穴位,刺激肺俞有宣發(fā)肺氣、止咳平喘之功[9]。定喘穴是治療肺系疾病的經(jīng)驗(yàn)穴,現(xiàn)代解剖學(xué)證實(shí)大量神經(jīng)纖維分布于該穴,刺激該穴可活躍交感神經(jīng)而發(fā)揮止咳平喘的作用。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),穴位注射定喘穴可減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)程度,從而減少哮喘模型豚鼠氣道的炎癥反應(yīng),達(dá)到治療哮喘的目的[10]。天突穴別名玉戶、天瞿,首載于《靈樞·本輸》,是任脈和陰維脈的交會(huì)穴,位于喉部附近,《素問(wèn)·骨空論》記載:“喉為肺之門戶”,現(xiàn)在針刺研究學(xué)[11]證實(shí)刺激天突穴可抑制迷走神經(jīng)-延髓通路,以實(shí)現(xiàn)治療哮喘、咳嗽等疾病。肺俞穴與定喘穴合用,可加強(qiáng)宣肺平喘止咳之功,刺激天突穴對(duì)支氣管產(chǎn)生近治作用,以解痙平喘、止咳化痰。本研究對(duì)患者進(jìn)行辨證配穴,對(duì)寒哮患者在刺激上述穴位的同時(shí)增加風(fēng)門穴及中脘穴。風(fēng)門穴與肺俞穴相近,亦屬于足太陽(yáng)膀胱經(jīng),是該條經(jīng)絡(luò)與督脈的交會(huì)穴。《銅人腧穴針灸圖經(jīng)》中記載了“喘氣,臥不安；若頻刺,泄諸陽(yáng)熱氣,背永不發(fā)癰疽”?？梢?jiàn)風(fēng)門穴不但可有效改善喘咳癥狀,還可預(yù)防其復(fù)發(fā)。中脘穴乃任脈與手太陽(yáng)、足陽(yáng)明的交會(huì)穴,刺激中脘穴可順理中焦之氣以調(diào)節(jié)脾胃之升降,《行針指要歌》中指出“或針痰,先針中脘、三里間”,可見(jiàn)刺激中脘可實(shí)現(xiàn)燥濕化痰之功[12]。對(duì)熱哮患者刺激上述穴位的同時(shí)增加豐隆穴、孔最穴,其中豐隆穴為治痰第一要穴,正如《玉龍賦》中描述的“豐隆肺俞,痰嗽稱奇”,進(jìn)一步佐證了豐隆穴在治療痰證疾病的重要性。孔最穴是手太陰肺經(jīng)的郄穴,《針灸資生經(jīng)》所指出的“孔最、天泉……治咳逆”表明刺激該穴有順導(dǎo)經(jīng)氣、肅肺平喘的作用[13]。對(duì)虛哮患者在刺激上述穴位的同時(shí)增加脾俞、足三里、腎俞、關(guān)元,刺激脾俞可調(diào)節(jié)脾胃的運(yùn)化之功,脾為后天之本,氣血生化之源,脾胃中焦化生氣血決定患者生發(fā)體質(zhì)的強(qiáng)弱；足三里屬于足陽(yáng)明胃經(jīng),是健脾胃足氣血的常用效穴。關(guān)元穴是小腸之募穴,亦是任脈與足三陰經(jīng)交會(huì)穴,正如《扁鵲心書(shū)》中描述的“關(guān)元者,令人長(zhǎng)生不老”,可見(jiàn)該穴是補(bǔ)虛之要穴。腎俞穴隸屬于足太陽(yáng)膀胱經(jīng),腎乃先天之本,刺激腎俞穴可補(bǔ)元?dú)庵?。四穴合用可?shí)現(xiàn)金水相生,先后天之本共補(bǔ),有助于臟腑之氣生發(fā),經(jīng)脈暢通,大補(bǔ)元?dú)庖匝a(bǔ)肺健脾,培元固本。

本研究在針刺基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥貼敷膻中和膏肓穴。穴位貼敷是利用皮膚角質(zhì)層的儲(chǔ)存作用,促使藥物平緩作用于機(jī)體,并可避免肝臟、腎臟的首過(guò)作用,減少不良反應(yīng)[14]。本研究貼敷的中藥由白芥子、甘遂、細(xì)辛組成,其中白芥子辛溫,可散痰結(jié)驅(qū)寒痰,白芥子炒制后使用,減少對(duì)患者皮膚的刺激性。細(xì)辛辛溫發(fā)散,入心肺腎三經(jīng),以祛風(fēng)解表、溫肺化飲之功；甘遂苦寒,是驅(qū)逐水濕之要藥,《珍珠囊》:“直達(dá)水熱所結(jié)之處,乃泄水之圣藥……水結(jié)胸中,非此不能除。”三藥合用直切哮喘之痰飲伏肺的病機(jī)以宣肺平喘止咳。

本研究結(jié)果顯示針刺聯(lián)合中藥貼敷可明顯改善支氣管哮喘患者的臨床癥狀,MMEF、FEF25、FEE50、FEE75是體現(xiàn)小氣道功能的重要指標(biāo),本研究中顯示干預(yù)后患者M(jìn)MEF、FEF25、FEE50、FEE75明顯上調(diào),在加用針刺聯(lián)合中藥貼敷干預(yù)后患者上述指標(biāo)改善趨勢(shì)更為明顯,由此可見(jiàn)針刺聯(lián)合中藥貼敷可明顯改善患者的肺功能,可見(jiàn)針刺聯(lián)合中藥貼敷具有明顯的協(xié)同治療效應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞是機(jī)體調(diào)節(jié)免疫的重要組成,按照免疫功能類別分為輔助性T細(xì)胞（Th）、細(xì)胞毒T細(xì)胞、抑制性 T細(xì)胞亞群。CD3+細(xì)胞是成熟 T細(xì)胞的標(biāo)志,CD4+細(xì)胞在Th細(xì)胞表面表達(dá),CD8+細(xì)胞在細(xì)胞毒T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞表面表達(dá)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)干預(yù)后 CD3+、CD4+、CD19+、CD4+/CD8+水平下降,經(jīng)過(guò)針刺聯(lián)合中藥貼敷治療后患者上述指標(biāo)下降更為明顯,可見(jiàn)經(jīng)過(guò)針刺聯(lián)合中藥貼敷治療后患者可調(diào)整支氣管哮喘患者的淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)。多種細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是哮喘的病因,其中CD4+T淋巴細(xì)胞在支氣管哮喘氣道炎癥中占據(jù)重要作用[16]。與成人不同,兒童的 CD4+T淋巴細(xì)胞亞群中 Th2占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì),其中Th17和 Treg細(xì)胞作用相互拮抗,Th17促炎作用,而Treg是重要的抗氧化細(xì)胞,Th17/Treg的比例失衡可介導(dǎo)炎癥發(fā)生發(fā)展[17-19]。有數(shù)據(jù)顯示支氣管哮喘患者外周血清中 Th2、Th17、Treg、Th17/Treg升高[20-21],本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)干預(yù)后Th2、Th17、Treg、Th17/Treg表達(dá)下降,經(jīng)過(guò)針刺聯(lián)合中藥貼敷治療后患者上述指標(biāo)下降更為明顯,可見(jiàn)經(jīng)過(guò)針刺聯(lián)合中藥貼敷治療后患者可調(diào)整支氣管哮喘患者的CD4+T淋巴細(xì)胞比例失調(diào)。

綜上所述,在西藥治療基礎(chǔ)上,針刺聯(lián)合中藥貼敷可明顯緩解小兒支氣管哮喘的臨床癥狀,改善小氣道功能,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及免疫因子相關(guān)。