熱敏灸對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌化療后T淋巴細(xì)胞亞群及無進(jìn)展生存期的影響

韓琳,蘇秀貞,,張俊萍,祝敬燕,劉洪星

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南 250000；2.濰坊市中醫(yī)院,濰坊 261000）

肺癌作為發(fā)病率最高的惡性腫瘤,近年來其發(fā)病率及病死率逐年攀升。2018年在全球范圍內(nèi)新增肺癌患者近209.4萬例,占總惡性腫瘤的11.6%；死亡患者達(dá)176.1萬例,占總惡性腫瘤的18.4%[1]。據(jù)報(bào)道,非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）發(fā)病率占總肺癌發(fā)病率的85%左右[2]。該病隱匿,初起并無特異性體征及臨床表現(xiàn),當(dāng)確診時(shí)病程往往已到中晚期,錯(cuò)失手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最常選用以順鉑為主的化療方案作為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行維持治療[3-4]。相關(guān)研究[5-6]指出化療在對(duì)抗消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)損傷破壞正常增殖旺盛的細(xì)胞的功能及形態(tài),對(duì)機(jī)體造成毒副反應(yīng),嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。在眾多負(fù)面效應(yīng)中,免疫抑制是最主要的并發(fā)癥之一,甚至部分患者因無法耐受而被迫終止治療,嚴(yán)重影響中晚期NSCLC患者的預(yù)后。該病的發(fā)生、進(jìn)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān),而免疫低下又會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)[7-8]。故在對(duì)抗消滅腫瘤的同時(shí),恢復(fù)因化療受損的免疫功能、維持免疫狀態(tài)穩(wěn)定、防止腫瘤進(jìn)一步轉(zhuǎn)移成為亟待解決的首要問題。本研究應(yīng)用熱敏灸干預(yù)化療治療的中晚期 NSCLC患者,以期為臨床提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取濰坊市中醫(yī)院腫瘤科2019年5月至2020年1月收治的經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查后確診的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者70例,并根據(jù)Excel表格法隨機(jī)將其分為對(duì)照組和觀察組,每組 35例。截至隨訪日期 2021年1月15日,共6例脫落或剔除。觀察組中2例因擅自加入中藥輔助而剔除,1例因放療介入而剔除；對(duì)照組1例因回老家中途退出而脫落,2例為尋求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至省級(jí)?？漆t(yī)院而脫落。最終納入統(tǒng)計(jì)的共64例,每組32例。兩組患者年齡、性別、疾病分期和病理類型比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,詳見表1。本研究已通過濰坊市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（倫理批號(hào)2019-KJ-01號(hào)）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[9]中NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),并參照《國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）第八版肺癌TNM分期解讀》[10]中ⅢB、Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無化療禁忌且能配合完成化療治療；③生存預(yù)期超過6個(gè)月；④Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status, KPS）評(píng)分在60分及以上；⑤大致正常心電圖；⑥自愿參與并簽屬知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴有可能影響研究結(jié)果及判斷的相關(guān)病理、生理狀況者；②伴有可能影響治療按期完成的心腦血管系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙及凝血異常者；③有精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)以及自身免疫系統(tǒng)疾病者；④病情危重者；⑤哺乳期或孕期者；⑥合并其他惡性腫瘤者。

1.5 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①未經(jīng)告知,在治療過程中擅自接受其他治療者；②在治療過程中病情惡化者；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及過敏現(xiàn)象者；④資料、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全者。

2 治療方法

兩組在化療前均行胸部增強(qiáng) CT檢查,并行血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、凝血功能等常規(guī)項(xiàng)目檢查。

2.1 對(duì)照組

采用化療方案進(jìn)行治療。化療前30 min靜脈滴注鹽酸帕洛諾司瓊注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán),國(guó)藥準(zhǔn)字H20130112）5 mL。鱗癌采用吉西他濱與順鉑兩藥聯(lián)合（GP）化療方案,第 1～3天靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20040813）75 mg/m2,第 1和第 8天靜脈滴注鹽酸吉西他濱[齊魯制藥（海南）有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20113286]1 000 mg/m2。腺癌采用培美曲塞與順鉑兩藥聯(lián)合（PP）化療方案,第1～3天靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813）75 mg/m2,第 1天靜脈滴注培美曲塞[齊魯制藥（海南）有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20060672]500 mg/m2。21 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)周期。

2.2 觀察組

在對(duì)照組化療基礎(chǔ)上加用熱敏灸。取氣海、關(guān)元、足三里（雙）、肺俞（雙）和膏肓（雙）穴,囑患者取仰臥位,暴露待施術(shù)穴位局部。選用直徑18 mm、長(zhǎng)200 mm純艾條行灸。參照熱敏灸規(guī)范操作方法[11]進(jìn)行,先對(duì)熱敏穴進(jìn)行探查,在距離上述穴位3～5 cm處首先行溫和灸,待患者感到透熱、擴(kuò)熱、局部無熱遠(yuǎn)部熱等非熱感覺的熱敏現(xiàn)象時(shí),該部位即為探查到的熱敏腧穴。繼續(xù)在該處進(jìn)行溫和灸法,待熱敏現(xiàn)象消除,該穴位即完成灸法治療。依上法依次對(duì)上述穴位進(jìn)行操作,隔日 1次,20 d為1個(gè)周期,連續(xù)治療4個(gè)周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞指標(biāo)

化療前1天和4個(gè)周期化療結(jié)束后分別采集兩組患者靜脈血 5 mL,采用流式細(xì)胞儀（ACEA公司,型號(hào)NovoCyte）測(cè)定患者的T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值）及NK細(xì)胞水平。

3.1.2 無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）

參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系[12],從首次化療第1天開始到疾病首次進(jìn)展、轉(zhuǎn)移或死亡,或本研究截止日期。

3.1.3 KPS評(píng)分[13]

4個(gè)周期化療結(jié)束后對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

提高:KPS評(píng)分增加≥10分。

降低:KPS評(píng)分減少≥10分。

穩(wěn)定:KPS評(píng)分增減均＜10分。

3.1.4 不良反應(yīng)

記錄研究期間及治療后,兩組患者肝和腎功能異常、疲勞、失眠、食欲減退、貧血、腹瀉、凝血異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行療效判定。

完全緩解（CR）:病灶消失并持續(xù)4周。

部分緩解（PR）:病灶長(zhǎng)徑之積縮小≥50%。

病情穩(wěn)定（SD）:病灶變化在PR與PD范圍之間。

病情進(jìn)展（PD）:原有病灶長(zhǎng)徑之積增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。

總有效率＝[（CR＋PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

臨床控制率＝[（CR＋PR＋SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)；當(dāng)不符合正態(tài)分布時(shí),比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier曲線分析PFS。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

治療后,觀察組臨床控制率為 78.1%,明顯優(yōu)于對(duì)照組的 50%,且差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.497,P＝0.019）,詳見表 2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平比較

治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,組間具有可比性。治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平較同組治療前明顯改善（P＜0.05）；對(duì)照組 CD3+、CD4+及 CD8+細(xì)胞水平較同組治療前改善（P＜0.05）,CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平無明顯變化（P＞0.05）。治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和 NK細(xì)胞水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）,CD8+水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平比較 (±s, %)

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平比較 (±s, %)

注:與同組治療前比較 1）P＜0.05；與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK觀察組 32 治療前 66.35±7.62 37.43±2.42 23.17±2.69 1.57±0.10 16.78±4.17治療后 72.34±4.161）2） 40.32±3.121）2） 21.54±3.131）2） 1.83±0.271）2） 19.47±4.891）2）對(duì)照組 32 治療前 67.05±6.74 37.56±2.79 23.58±2.25 1.58±0.11 16.21±4.73治療后 60.18±3.621） 32.16±2.541） 26.89±2.571） 1.59±0.13 15.98±4.94

3.4.3 兩組患者PFS比較

截至最后隨訪時(shí)間,觀察組對(duì)應(yīng)中位 PFS為 5.8個(gè)月,對(duì)照組為 4.2個(gè)月；且隨時(shí)間延長(zhǎng),兩組患者漸出現(xiàn)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移或死亡,PFS呈下降趨勢(shì)；兩組組間比較,觀察組較對(duì)照組中位PFS延長(zhǎng)了1.6個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見圖1。

圖1 兩組患者PFS曲線

3.4.4 兩組KPS評(píng)分比較

治療后,觀察組 KPS評(píng)分提高率高于對(duì)照組（P＜0.05）,降低率則低于對(duì)照組（P＜0.05）,詳見表 4。

表4 兩組KPS評(píng)分比較 (例)

3.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療過程中,觀察組疲勞、失眠、食欲減退、貧血、腹瀉的發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,詳見表 5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

4 討論

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“積聚”范疇,雖未在古文獻(xiàn)中見到該病名,但不少關(guān)于其描述可以體現(xiàn)該疾病特點(diǎn)?！稘?jì)生方》:“息賁之狀,在右脅下,覆大如杯,喘息奔溢,是為肺積?！睆埦霸涝谄鋾杏刑峒捌⒛I虛弱、功能失調(diào)及不足之人,多患積聚[15]。《素問·評(píng)熱病論》:“邪之所湊,其氣必虛。”由上可見中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,該病發(fā)生之根本即是正虛不足,寒凝瘀滯等陰邪貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的始終[16]。肺癌的發(fā)病亦是如此,因機(jī)體在氣血陰陽(yáng)等正虛的基礎(chǔ)上,加之陰邪積聚致使臟腑功能失調(diào),陰邪瘀毒積聚于嬌臟,從而氣血運(yùn)行受阻,肺之宣發(fā)肅降功能失司,氣郁血滯與痰濕瘀毒相膠結(jié)成積,日久形成肺部積塊[17-18]。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,肺癌發(fā)病原因十分復(fù)雜,多與大氣環(huán)境污染、吸煙、特殊職業(yè)環(huán)境、感染、免疫以及遺傳因素等密切相關(guān)[19]。在NCCN指南中將化療作為最主要的治療措施,通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及抗血管生成等機(jī)制作用對(duì)抗消滅腫瘤細(xì)胞。化療藥物類似中藥性味大苦大寒之品,攻伐正氣,損傷脾胃。隨著病程發(fā)展至中晚期,正氣進(jìn)一步損害,陰陽(yáng)失衡,氣血失和,五臟六腑功能進(jìn)一步衰退,出現(xiàn)一系列機(jī)體正虛的表現(xiàn),實(shí)為正氣不足甚至匱乏,氣之溫煦、推動(dòng)、固攝、防御、氣化等機(jī)能衰退所導(dǎo)致[20]。隨著化療療程推進(jìn),“母病及子”進(jìn)而由肺又累及腎臟,致使腎精虧虛,骨髓失充,表現(xiàn)出免疫力低下等異常臨床表現(xiàn)。針對(duì)應(yīng)用化療藥物引起的各種不良反應(yīng),中醫(yī)特色療法以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

近年來,諸多研究[21-22]顯示熱敏灸通過探查敏感穴位反應(yīng)點(diǎn),施以個(gè)體化飽和灸量,再通過介導(dǎo)體內(nèi)固有調(diào)節(jié)系統(tǒng),產(chǎn)生或興奮或抑制的雙向調(diào)整效應(yīng),激發(fā)各腧穴的傳感潛能,從而糾正紊亂的內(nèi)環(huán)境,具有溫通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀,提升機(jī)體正氣的作用。有研究[23]指出艾灸應(yīng)用在癌癥領(lǐng)域中,能夠有效緩解放化療所導(dǎo)致的不良反應(yīng),提高惡性腫瘤患者的免疫功能。通過對(duì)穴位敏化施以小刺激,激發(fā)機(jī)體經(jīng)氣,產(chǎn)生機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的大反應(yīng),即以達(dá)到灸效?！峨y經(jīng)集注》:“齊下腎間動(dòng)氣者,丹田也。丹田者,人之根本也,精神之所藏,五氣之根元?！睔夂！㈥P(guān)元為任脈要穴,主治虛勞羸瘦、諸虛不足,又與沖任督三脈以及肝脾腎胃經(jīng)聯(lián)系密切,有牽一穴而能調(diào)全身的療效,為生命健康之所維,一身元?dú)飧局礫24]。足三里穴屬足陽(yáng)明經(jīng),為胃腑之合穴,土中之土也,灸之能通過調(diào)整后天之本而促進(jìn)水谷精微化為血液[25]。此三穴均為古代沿用至今的強(qiáng)身保健要穴。肺俞穴為十二原穴中對(duì)應(yīng)肺臟之腧穴,主治本臟及呼吸道疾病,同時(shí)陳向華等[26]通過大鼠實(shí)驗(yàn),證明艾灸肺俞、腎俞穴可以明顯改善T淋巴細(xì)胞各亞群等指標(biāo)水平。唐代孫思邈首提膏肓灸法,“其穴在五柱之上,四柱之下,橫去六寸許”“膏肓穴,無所不治”,灸之令陽(yáng)氣充盛[27]。艾草通過燃燒產(chǎn)生熱效應(yīng),灸此數(shù)穴,使陽(yáng)得陰助而生化無窮,陰得陽(yáng)升而泉源不竭,達(dá)到益陰助陽(yáng),整體調(diào)節(jié)機(jī)體因腫瘤本身慢性消耗以及化療藥物使用而產(chǎn)生的不良反應(yīng)[28]。

T淋巴細(xì)胞作為機(jī)體抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞,T細(xì)胞亞群以及NK細(xì)胞,現(xiàn)于臨床已作為監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展趨勢(shì)、預(yù)估臨床療效及推斷預(yù)后的重要指標(biāo)[29]。CD3+、CD4+T細(xì)胞能夠通過分泌細(xì)胞因子使單核、巨噬以及NK細(xì)胞活化并啟動(dòng)其免疫應(yīng)答進(jìn)而產(chǎn)生抗體,同時(shí),CD4+T細(xì)胞中Th1細(xì)胞亞群又通過分泌IL-2等進(jìn)一步活化CD8+T細(xì)胞,從而誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用[30]。CD4+/CD8+作為衡量免疫功能的重要參考值之一,能夠反映機(jī)體在一定時(shí)間段內(nèi)免疫系統(tǒng)的自我調(diào)衡能力[31],NK細(xì)胞則作為臨床常用的免疫功能監(jiān)測(cè)細(xì)胞,其又能夠影響患者生存期的長(zhǎng)短。

本研究結(jié)果示,有熱敏灸干預(yù)的觀察組臨床控制率高于對(duì)照組,且治療后T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞升高、CD8+降低。因此,通過熱敏灸調(diào)控中晚期NSCLC患者T細(xì)胞亞群以及NK細(xì)胞水平,可幫助受損的免疫功能恢復(fù),提高識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,降低腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。生存分析結(jié)果示觀察組中位PFS延長(zhǎng)了1.6個(gè)月,觀察組KPS評(píng)分的提高率優(yōu)于對(duì)照組,降低率低于對(duì)照組；表明熱敏灸干預(yù)能提升中晚期 NSCLC患者的生活品質(zhì),并在無進(jìn)展生存期獲益。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組疲勞、失眠、食欲減退、貧血及腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組,說明該療法安全性高,可操作性強(qiáng),過程無痛苦無創(chuàng)傷,不良反應(yīng)少,患者臨床接受度良好。

綜上,熱敏灸有助于恢復(fù)中晚期 NSCLC患者化療后受損的免疫功能,提高化療耐受性,能有效改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期。本研究將對(duì)受試患者繼續(xù)行長(zhǎng)期隨訪,將有價(jià)值的內(nèi)容深度挖掘,以期探究該療法對(duì)中晚期NSCLC患者的遠(yuǎn)期療效及意義。