羥考酮復(fù)合布托啡諾靜脈自控鎮(zhèn)痛對剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛的影響*

高 瑩，周進(jìn)軍△，張 軍

（1.湖北省鄂州市婦幼保健院，湖北 鄂州 436000； 2.湖北省婦幼保健院，湖北 武漢 430070）

剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛主要源于手術(shù)切口痛和子宮收縮引起的宮縮痛，產(chǎn)生于術(shù)后48 h 內(nèi)［1］。手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛均會誘發(fā)機(jī)體炎性應(yīng)激反應(yīng)，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)［2］。術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛不僅有利于產(chǎn)婦早期活動，還有助于抑制炎性細(xì)胞因子釋放，對于術(shù)后快速康復(fù)有重要意義［3］。目前，靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）與硬膜外鎮(zhèn)痛是剖宮產(chǎn)術(shù)后2種主要的鎮(zhèn)痛方式，雖然后者有較好的鎮(zhèn)痛效果，但風(fēng)險較大且管理困難，故前者成為剖宮產(chǎn)后的鎮(zhèn)痛主流方式［4］。布托啡諾是目前臨床常用剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥，其良好的鎮(zhèn)痛效果及安全性已得到證實(shí)，但對宮縮痛等內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效果欠佳，且存在明顯的過度鎮(zhèn)靜、導(dǎo)致嗜睡等缺點(diǎn)［5］。羥考酮屬新型阿片類藥物，通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟平滑肌的μ 和κ 受體而發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，特別是在抑制內(nèi)臟痛方面有獨(dú)特優(yōu)勢［6］。本研究中探討了羥考酮聯(lián)合布托啡諾對剖宮產(chǎn)術(shù)后宮縮痛的鎮(zhèn)痛效果，并探討其對炎性細(xì)胞因子的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；孕周≥37 周；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）麻醉分級為Ⅰ～Ⅱ級；無鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物過敏史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，孕婦及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥；有藥物濫用或依賴史；慢性疼痛病史；伴嚴(yán)重精神疾病；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取鄂州市婦幼保健院2019 年7 月至2020 年6 月收治的擇期行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦200 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各100 例。兩組產(chǎn)婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較（n=100）Tab.1 Comparison of the parturients′ general data between the two groups（n=100）

1.2 方法

產(chǎn)婦入手術(shù)室后，常規(guī)吸氧，監(jiān)測心電圖、血壓和脈搏血氧飽和度，建立外周靜脈通路，予乳酸鈉林格注射液（華仁藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055062，規(guī)格1 000 mL∶乳酸鈉3.10 g，氯化鈉6.00 g，氯化鈉0.30 g，氯化鈣0.20 g）10 mL/（kg·h）靜脈滴注。取左側(cè)臥位，于L3～4椎間隙進(jìn)行垂直正中穿刺，經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注入鹽酸羅哌卡因注射液（河北一品制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113463，規(guī)格為每支10 mL∶75 mg）15 mg，拔除腰麻針，向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3 cm，固定導(dǎo)管，讓產(chǎn)婦平臥，并將使手術(shù)床左傾15～30°。麻醉平面調(diào)整在T6～8水平，根據(jù)手術(shù)情況追加鹽酸利多卡因注射液（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021071，規(guī)格為每支20 mL∶0.4 g），并通過調(diào)整輸液速度或使用血管活性藥物維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。

術(shù)后鎮(zhèn)痛：胎兒娩出后，觀察組產(chǎn)婦予鹽酸羥考酮注射液（英國Rafa Laboratories Ltd，進(jìn)口藥品注冊證號H20130314，規(guī)格為每支1 mL∶10 mg）0.1 mg/ kg 靜脈注射，對照組產(chǎn)婦予酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020454，規(guī)格為每支1 mL∶1 mg）0.02 mg/ kg 靜脈注射。關(guān)腹時，均使用PCIA，鎮(zhèn)痛配方觀察組為布托啡諾0.1 mg/ kg + 羥考酮0.25 mg/ kg + 格拉司瓊9 mg，對照組為布托啡諾0.15 mg/kg+格拉司瓊9 mg，均采用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 mL，背景劑量為每次2 mL，患者自控鎮(zhèn)痛劑量為每次1 mL，鎖定時間為15 min。

1.3 觀察指標(biāo)

鎮(zhèn)痛效果，記錄產(chǎn)婦術(shù)后4，8，16，24，48 h 時切口痛及宮縮痛視覺模擬評分（VAS），VAS 評分范圍為0～10 分，評分越高表明疼痛越嚴(yán)重；術(shù)后恢復(fù)情況，記錄產(chǎn)婦下肢恢復(fù)活動時間、排尿恢復(fù)時間、肛門排氣時間、初乳時間（從胎兒娩出起至產(chǎn)婦首次有奶脹感所經(jīng)歷的時間）及48 h 內(nèi)總哺乳次數(shù)；炎性細(xì)胞因子水平，于術(shù)前及術(shù)后24 h，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測產(chǎn)婦外周血白細(xì)胞介素6（IL - 6）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；T 淋巴細(xì)胞亞群，于術(shù)前及術(shù)后24 h 采用流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+，CD4+，CD8+水平，并計算CD4+/ CD8+。記錄產(chǎn)婦術(shù)后頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用方差分析，兩兩比較采用SNK 法；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組產(chǎn)婦術(shù)后切口痛VAS評分比較（±s，分，n=100）Tab.2 Comparison of VAS score of postoperative incision pain between the two groups（±s，point，n=100）

表2 兩組產(chǎn)婦術(shù)后切口痛VAS評分比較（±s，分，n=100）Tab.2 Comparison of VAS score of postoperative incision pain between the two groups（±s，point，n=100）

組別觀察組對照組t 值P 值4 h 2.28±0.51 2.45±0.58 2.201 0.029 8 h 2.47±0.32 2.82±0.29 8.105 0.000 16 h 5.23±0.47 5.42±0.52 2.711 0.007 24 h 4.96±0.42 5.16±0.45 3.249 0.001 48 h 2.21±0.26 2.29±0.31 1.340 0.182

表7 兩組產(chǎn)婦術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=100］Tab.7 Comparison of incidence of postoperative adverse reac?tions between the two groups［case（%），n=100］

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛極不利于產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)，可引發(fā)系列不良反應(yīng)［7］。術(shù)后早期宮縮痛是誘發(fā)慢性疼痛的危險因素，若不及時有效處理可能引起術(shù)后長期的慢性疼痛［8］。宮縮痛的產(chǎn)生主要與子宮收縮而導(dǎo)致的局部血管組織缺血缺氧有關(guān)，此外，子宮肌肉內(nèi)部神經(jīng)末梢由于受壓而導(dǎo)致子宮下段及會陰擴(kuò)張也是宮縮痛產(chǎn)生的重要因素。術(shù)后應(yīng)用低劑量羥考酮能減少剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后嗎啡的用量［9］。NIE 等［10］的研究表明，剖宮產(chǎn)術(shù)后應(yīng)用鹽酸羥考酮注射液PCIA 能有效抑制術(shù)后疼痛。本研究結(jié)果顯示，采用羥考酮聯(lián)合布托啡諾PCIA 進(jìn)行剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果顯著。

表3 兩組產(chǎn)婦術(shù)后宮縮痛VAS評分比較（±s，分，n=100）Tab.3 Comparison of VAS score of postoperative uterine con?traction pain between the two groups（±s，point，n=100）

表3 兩組產(chǎn)婦術(shù)后宮縮痛VAS評分比較（±s，分，n=100）Tab.3 Comparison of VAS score of postoperative uterine con?traction pain between the two groups（±s，point，n=100）

組別觀察組對照組t 值P 值4 h 2.38±0.47 2.52±0.42 2.221 0.028 8 h 2.54±0.43 2.69±0.45 2.410 0.017 16 h 5.12±0.41 5.35±0.38 4.114 0.000 24 h 4.47±0.38 4.86±0.41 6.977 0.000 48 h 2.26±0.51 2.39±0.46 1.893 0.060

表4 兩組產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s，n=100）Tab.4 Comparison of postoperative recovery between the two groups（±s，n=100）

表4 兩組產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)情況比較（±s，n=100）Tab.4 Comparison of postoperative recovery between the two groups（±s，n=100）

組別觀察組對照組t 值P 值下肢恢復(fù)活動時間（h）3.58±1.17 3.36±1.05 2.036 0.043膀胱恢復(fù)排尿時間（h）25.12±3.72 23.29±3.55 3.559 0.001首次肛門排氣時間（h）32.65±5.74 34.47±6.13 2.167 0.031初乳時間（h）45.21±4.54 51.57±7.87 7.000 0.000 48 h內(nèi)總哺乳次數(shù)（次）14.21±4.25 12.64±4.13 2.649 0.009

表5 兩組產(chǎn)婦炎性因子水平比較（X±s，ng/mL，n=100）Tab.5 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（X±s，ng/mL，n=100）

表6 兩組產(chǎn)婦T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=100）Tab.6 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=100）

表6 兩組產(chǎn)婦T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，%，n=100）Tab.6 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，%，n=100）

組別觀察組對照組t 值P 值CD3+術(shù)前66.21±5.36 67.41±4.68 1.686 0.093術(shù)后24 h 64.12±3.89*62.74±4.12*2.435 0.016 CD4+術(shù)前34.54±3.57 35.12±3.62 1.141 0.255術(shù)后24 h 33.12±3.11*32.24±3.06*2.017 0.045 CD4+ /CD8+術(shù)前1.43±0.36 1.44±0.42 0.181 0.557術(shù)后24 h 1.41±0.32 1.31±0.33 2.175 0.031

布托啡諾為剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物，鎮(zhèn)痛作用確切，但對于宮縮痛抑制作用有限，臨床常需聯(lián)合其他輔助藥物以加強(qiáng)其用于剖宮產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果［11］。研究表明，κ 受體尤其是κ2b受體可對內(nèi)臟痛調(diào)控發(fā)揮重要作用［12-13］，羥考酮能通過激動κ 受體特別是κ2b受體對子宮收縮導(dǎo)致的內(nèi)臟痛產(chǎn)生有效抑制作用。此外，羥考酮還可通過介導(dǎo)G 蛋白功能，激活鉀離子通道，抑制電壓依賴性鈣離子通道，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，從而發(fā)揮良好的內(nèi)臟痛抑制作用，起效快，且作用持久［14］。布托啡諾與鹽酸羥考酮的鎮(zhèn)痛效能比為1∶5［15］，故本研究中對照組鎮(zhèn)痛泵配方采用布托啡諾0.15 mg/kg，而觀察組的鎮(zhèn)痛配方采用羥考酮0.25 mg/kg+布托啡諾0.1 mg/kg。本研究結(jié)果顯示，觀察組產(chǎn)婦術(shù)后4，8，16，24 h 時切口痛VAS 評分與宮縮痛VAS 評分均低于對照組，且下肢恢復(fù)活動時間、恢復(fù)排尿時間以、肛門排氣時間、初乳時間均縮短，表明羥考酮聯(lián)合布托啡諾PCIA對切口痛及宮縮痛均有較好鎮(zhèn)痛效果，從而促進(jìn)術(shù)后早期恢復(fù)。李晶等［16］也發(fā)現(xiàn)，羥考酮0.4 mg/ kg 靜脈輸注對抑制剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛有明顯效果，能有效縮短初乳時間及肛門排氣時間，提高產(chǎn)婦滿意度。本研究還發(fā)現(xiàn)，羥考酮復(fù)合布托啡諾PCIA的安全性較好，不會增加不良反應(yīng)，除可能與羥考酮本身不良反應(yīng)較其他阿片類藥物少有關(guān)外［17］，還可能與本研究中藥物劑量較小有關(guān)。

剖宮產(chǎn)手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛可誘發(fā)炎性應(yīng)激反應(yīng)，造成炎性因子大量釋放，引發(fā)炎性反應(yīng)［18］，進(jìn)而刺激前列腺素E2、P物質(zhì)、緩激肽等內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生，從而加劇疼痛反應(yīng)［19］。IL-1β 等促炎性因子在觸發(fā)疼痛信號產(chǎn)生痛覺敏化和疼痛的過程中發(fā)揮著重要作用，不僅能上調(diào)炎性組織的神經(jīng)生長因子來誘發(fā)痛覺過敏反應(yīng)，還可直接作用于傷害感受器，使傳入神經(jīng)產(chǎn)生動作電位，并介導(dǎo)痛覺過敏［20］。本研究中，兩組產(chǎn)婦術(shù)后的IL - 6，IL - 1β，TNF - α 水平均明顯高于對照組，但觀察組各炎性因子水平均低于對照組，提示羥考酮聯(lián)合布托啡諾PCIA能有效抑制剖宮產(chǎn)術(shù)后炎性應(yīng)激反應(yīng)。手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后明顯疼痛不僅能誘發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，還會對機(jī)體免疫功能產(chǎn)生抑制作用，嚴(yán)重影響術(shù)后恢復(fù)［21］。而術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛有助于抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕炎性反應(yīng)，從而保護(hù)免疫功能和利于術(shù)后恢復(fù)［22］。本研究中，兩組產(chǎn)婦術(shù)后外周血CD3+和CD4+水平均低于術(shù)前，但觀察組的產(chǎn)婦CD3+和CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，表明羥考酮復(fù)合布托啡諾PCIA 能減輕術(shù)后免疫抑制，但具體機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，羥考酮復(fù)合布托啡諾PCIA 用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，可明顯減輕切口痛及宮縮痛，且能有效下調(diào)炎性因子水平，減輕術(shù)后的免疫抑制。