真實世界研究對臨床藥師的挑戰(zhàn)與機遇*

陳 晨，劉懌晗，吳 斌，金子妍，徐 珽△

（1.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，四川 成都 610041； 2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

根據(jù)國際藥物經(jīng)濟學與結果研究協(xié)會（ISPOR）的定義，真實世界數(shù)據(jù)（RWD）是指隨機對照試驗（RCT）中未收集的用于決策的數(shù)據(jù)［1］。歐洲工作相對有效性工作組將真實世界數(shù)據(jù)定義為了解在實際實踐環(huán)境下收集的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)的一種手段［2］。美國國會于2016 年12 月率先通過《21 世紀治愈法案》，鼓勵美國食品和藥物管理局（FDA）基于真實世界數(shù)據(jù)加速醫(yī)療器械的審批［3］。此后，各國迅速跟進。我國結合自身國情，啟動了相應的《真實世界研究指導原則》，2019 年5 月至今，國家藥品監(jiān)督管理局相繼發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則（征求意見稿）》［4］?？梢?，真實世界證據(jù)（RWE）在產(chǎn)品研發(fā)（如提供有關疾病的自然病史和流行病學的證據(jù)）、安全性監(jiān)管和風險獲益再評估等方面具有廣泛前景，真實世界研究（RWS）已成為醫(yī)藥領域的研究熱點。以患者為中心，并提高臨床醫(yī)療質(zhì)量是體現(xiàn)臨床藥師價值的重要方面［5］。RWD 來自真實的醫(yī)療環(huán)境，更注重效果研究，反映真實世界中治療藥物的臨床療效，外推性好，更易轉化為臨床實踐。臨床藥師不僅能通過RWD獲得海量病例信息，還能通過長時間的隨訪與觀察，驗證在臨床試驗中獲得的藥物有效性與安全性的結果，評估藥物指南與實踐的差距，從而幫助調(diào)整治療方案，為醫(yī)療決策的更改提供證據(jù)與指導［6］。為此，分析探討了RWS對臨床藥師的機遇和挑戰(zhàn)。

1 在臨床藥學研究中的應用

1.1 安全性研究

藥品安全性問題是臨床藥學工作的核心，新藥臨床審批均需通過臨床試驗驗證藥物的安全性和有效性，但由于RCT 的研究觀察時間短，一些需要長期觀察才能體現(xiàn)出來的藥品不良反應（ADR）/藥品不良事件（ADE）無法及時監(jiān)測；也無法得到廣泛的藥物相互作用信息；試驗受試樣本量一般較小，且忽略了特殊人群和人群異質(zhì)性，導致不同人群的藥物安全性和有效性變異程度大，得到的藥品說明書數(shù)據(jù)在不同人群中的重復性與再現(xiàn)性差［7］。利用RWS，臨床藥師可及早發(fā)現(xiàn)可疑的ADR 信號和高風險用藥患者，并基于患者的既往史、現(xiàn)病史、臨床指南及醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫對藥物治療方案進行評價，提供安全、有效的治療方案［6］。

免疫檢查點抑制劑（ICIs）批準適應證范圍不斷擴大，臨床使用逐漸普及。免疫相關不良事件（irAEs）的發(fā)生具有離散性和非特異性，受到了臨床的普遍關注，研究人員通過FDA 不良事件報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)，分析了32 441例患者的irAEs報告，總結出不同ICIs中irAEs的分布特點、報告差異、發(fā)生時間、結局情況等特征。該研究中納入的ADE 報告代表了在真實醫(yī)療實踐環(huán)境下irAEs 的發(fā)生情況，為臨床安全使用ICIs 和后續(xù)研究提供了參考［8］。有學者基于電子醫(yī)療記錄進行分析，在該研究中發(fā)現(xiàn)了38個ADR 信號，其中17個被認為是真實的ADR［9］。

1.2 有效性評價

提供臨床治療藥物信息：基于循證藥學的理念，臨床藥物治療方案的選擇常基于高質(zhì)量的證據(jù)。但臨床患者的異質(zhì)性給臨床治療藥物的選擇帶來了挑戰(zhàn)。有研究指出，我國目前每年有250 萬例的患者用藥錯誤，由此造成的死亡人數(shù)約為20 萬［10］。臨床藥師通過對患者的電子病歷、醫(yī)院醫(yī)療數(shù)據(jù)庫及患者調(diào)查資料等開展研究，采用不同的統(tǒng)計學方法，如頻數(shù)法、傾向性評分和多元Logistic 回歸分析等［11］，能對藥物治療方案進行快速評價，更好地處理藥物治療效應在不同人群間的差異，并向臨床治療團隊提供如RCT中非目標人群的藥物治療信息，超藥品說明書用藥的療效與安全性，長期用藥，聯(lián)合用藥，潛在的藥物相互作用，罕見ADR及藥物經(jīng)濟學等相關信息。幫助醫(yī)師更好地選擇治療藥物，制訂藥物輔助治療決策。如對于心力衰竭（簡稱心衰）的治療，美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會，歐洲心臟病學會和中華醫(yī)學會心血管病學分會均有相應的綜合性治療指南，指南中重要的藥物治療方案絕大部分依據(jù)的是RCT 數(shù)據(jù)［12］，但這些臨床試驗的受試對象多為65 周歲以下且無肝腎等器官病變，缺乏對老年心衰患者的試驗數(shù)據(jù)。有研究人員基于多中心的醫(yī)院醫(yī)療數(shù)據(jù)對老年慢性心衰患者進行了藥物治療狀況分析，并總結了其臨床特征，有效地補充了臨床試驗的空白［13］。單用胰島素的血糖控制欠佳也是糖尿病患者的常見臨床問題，傳統(tǒng)的治療方案常為增加胰島素劑量、更改給藥時機、加用新型降糖藥等［14］。面對不同患者的個體情況，開展RCT 試驗顯然是不可取的，RWS快速、高效的特點可為臨床治療決策提供輔助。國外某多中心、回顧性的觀察性研究結果表明，在真實世界環(huán)境中，對于未能實現(xiàn)血糖控制目標或出現(xiàn)體質(zhì)量增加和低血糖等ADR 的患者，聯(lián)用德谷胰島素和利拉魯肽這2種抗糖尿病藥物是有效的選擇［15］。

促進特殊人群和常見慢病患者合理用藥：基于對真實世界藥物治療信息的研究分析，臨床藥師還可為特定人群尤其是孕婦、兒童、老年人或特殊疾病患者的自身狀況及臨床用藥情況進行全面評估，找出問題，有利于更好地設計個體化給藥方案，促進合理用藥。隨著患者個體用藥數(shù)據(jù)的不斷積累，基于患者的用藥習慣和常見不良事件，以及疾病的發(fā)生、發(fā)展特點和規(guī)律，臨床藥師可對患者提供更好的差異化藥物治療方案。如某項針對糖尿病患者血糖控制欠佳的研究中，評估了在真實臨床環(huán)境下影響患者血糖控制的因素，發(fā)現(xiàn)患者的用藥依從性是影響糖尿病治療效果的重要因素［16］，提示臨床藥師需開展更多的臨床藥學服務工作，以提高合理用藥水平，從而提高療效。慢病患者常合并多種基礎疾病，聯(lián)用多個科室開具的多種藥物，存在潛在用藥風險，為保障用藥安全，需為其提供更加個體化的用藥指導［17］。同時，臨床藥師還可分析患者的治療情況，總結醫(yī)師的用藥習慣，針對臨床用藥不合理之處，在臨床科室開展合理用藥講座，促進合理用藥水平的提升。

治療藥物監(jiān)測：治療窗是指最小毒副作用濃度和最低有效作用濃度之間的藥物治療濃度區(qū)間，傳統(tǒng)的藥品用藥數(shù)據(jù)無法提供個體化治療窗，少數(shù)患者會出現(xiàn)毒性反應。若個體化給藥方案的設計是基于與經(jīng)治患者情況類似的其他患者用藥信息，分析其他患者經(jīng)相同藥物治療后的安全性和有效性，通過大樣本分析，有助于藥物治療方案的設計，最大化地精確藥物治療窗。如中日友好醫(yī)院藥學部通過基于真實世界的橫斷面調(diào)查研究分析了治療藥物監(jiān)測過程中亞胺培南在重癥監(jiān)護患者中的應用情況，為重癥患者使用亞胺培南提供了依據(jù)，很好地解決了亞胺培南的實際應用問題［18］。

1.3 經(jīng)濟學評價

在藥物經(jīng)濟學評價中，RWS 為藥物經(jīng)濟學研究提供了更多的經(jīng)濟學參數(shù)，有助力于構建藥物經(jīng)濟學模型。臨床藥師能利用所在地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)，如醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫、疾病等級數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院病歷資料、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)等獲得RWD，得到更多患者層面的信息。除了診療全過程的相關經(jīng)濟費用外，還能獲得患者用藥后的心理、精神方面的數(shù)據(jù)，計算健康效用值。這些藥物流行病學信息與治療信息可幫助臨床藥師針對不同的研究目的和背景，更好地收集與研究目標相符合的費用信息，更加準確地評估藥物的隱性成本與間接成本。為臨床治療團隊和患者提供藥物經(jīng)濟性方面的信息，使醫(yī)師能更好地向患者交代不同治療方案間的利弊，減少醫(yī)療糾紛。如有學者從RWS 和決策樹模型2 個角度對4 種根除幽門螺桿菌治療方案的成本-效果進行了分析。在決策樹模型中以國內(nèi)目前公開發(fā)表的研究為基礎，對我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中推薦的4種鉍劑治療方案進行藥物經(jīng)濟學分析。結果2種方法均顯示治療方案“艾司奧美拉唑（20 mg）+阿莫西林（1 000 mg）+ 呋喃唑酮（100 mg）+ 枸櫞酸鉍鉀（220 mg），均每日2 次，連續(xù)10 d”更有經(jīng)濟性，在臨床選擇治療方案時推薦優(yōu)先考慮［19］。

基于RWD 的研究可以彌補傳統(tǒng)RCT 的不足，為患者提供更全面的治療藥物評估。雖然RWS 在多方面有局限性，如數(shù)據(jù)的準確性、完整性，研究對象組間基線差異及已知或未知混雜因素的影響等。但應強調(diào)的是，治療決策應基于當前可獲得的最佳研究證據(jù)，而非將證據(jù)來源絕對化。針對不同的臨床藥物治療問題，最佳證據(jù)可能存在差異，且即使針對同一臨床藥物治療問題，研究設計也不能完全代表證據(jù)的強弱［20］。

2 對臨床藥師提出的挑戰(zhàn)與機遇

2.1 臨床藥學能力培養(yǎng)亟須加強

我國臨床藥學起步較晚，最早于1989 年由原華西醫(yī)科大學（現(xiàn)四川大學華西醫(yī)學中心）試辦臨床藥學本科專業(yè)，開始培養(yǎng)正規(guī)化的臨床藥師，但在1998年的專業(yè)調(diào)整中，臨床藥學專業(yè)被取消。直到2012年才被教育部重新納入普通高校本科專業(yè)目錄［21-22］。目前，醫(yī)院的大部分臨床藥師是由國家設置的臨床藥學培訓基地經(jīng)過規(guī)范化臨床藥師培訓轉崗而來，但由于藥師的工作一直以藥品供應為中心，在臨床知識儲備、能力結構等方面有欠缺，需在引導臨床藥師提升工作積極性的同時培養(yǎng)骨干力量，提升臨床藥師隊伍的整體水平和素質(zhì)。此外，部分臨床藥學專業(yè)學生缺乏臨床實踐環(huán)境，學習與實踐脫接，應加強院校合作，為學生搭建學以致用的平臺。RWS 要求臨床藥師不僅要嫻熟地掌握藥學相關知識，了解疾病進展和診療方案，還需掌握臨床流行病學、藥物經(jīng)濟學、生物統(tǒng)計學等相關學科的概念和理論，故本科和研究生教學培養(yǎng)應以臨床為導向，構建并更新臨床藥學專業(yè)知識體系，不斷提升臨床藥學服務質(zhì)量。

2.2 科研工具有待完善

加大ADR 監(jiān)測數(shù)據(jù)庫投入：ADR 監(jiān)測是保障藥品安全性的重要手段。國內(nèi)目前主要采取的是被動監(jiān)測模式，即自發(fā)呈報，但存在漏報、錯報等問題［23］，同時部分呈報人員無法規(guī)范化記錄ADR/ADE，導致數(shù)據(jù)不規(guī)范而無法使用。為保障RWD 的準確性和完整性，盡可能全面而準確地上報ADR 依然是一個巨大挑戰(zhàn)。相比被動監(jiān)測，主動監(jiān)測在藥品安全性評價方面有巨大優(yōu)勢，不僅可發(fā)現(xiàn)信號，也可驗證信號［24］，但投入較大，有待國家進一步增加專項投入［25］。

開發(fā)標準化醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫：中國有世界上最大的人口基數(shù)，同時也擁有豐富的醫(yī)療數(shù)據(jù)，但在涉及標準化問題上，易出現(xiàn)信息的遺漏、誤報、漏報、少報或數(shù)據(jù)不一致。僅針對醫(yī)療數(shù)據(jù)質(zhì)量較高的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）進行數(shù)據(jù)分析和評價是可行的，但HIS 多為業(yè)務系統(tǒng)，主要記錄患者的基本信息和臨床治療信息，屬非科研系統(tǒng)，臨床藥師無法直接提取并使用信息，因此醫(yī)院藥學部門有必要開發(fā)標準化醫(yī)療信息數(shù)據(jù)庫，為臨床藥師的工作助力。此外，隨著醫(yī)院信息化進程的進一步加速，全國性的疾病治療信息平臺也將提上日程。

2.3 職業(yè)定位需轉型

RWS 作為一種理念，已得到了更廣泛的認可，并逐漸應用于臨床藥物治療決策，推動了個體化治療的進一步發(fā)展。在疾病分型的基礎上，基于患者的性別、年齡、收入、精神狀態(tài)等因素進一步細化，可使治療方案更復雜多樣，臨床藥物治療更精細。這要求藥師積極轉換思想和工作理念，與時俱進，開展更多的以患者為中心的臨床藥學服務，并提升業(yè)務能力，滿足醫(yī)師和患者對臨床藥師的期望，同時要與醫(yī)護人員形成更緊密的臨床藥物治療團隊，根據(jù)患者實際情況提供個體化臨床用藥建議，保障用藥安全、有效、經(jīng)濟、適當。

3 展望

藥學發(fā)展新階段給藥學教育提出了新的要求和目標，也給臨床藥師帶來了新的挑戰(zhàn)和機遇。RWS 給臨床藥學工作提供了新動力和途徑，幫助臨床藥師拓寬科研思維，同時也有助于臨床藥師深入?yún)⑴c臨床藥物治療，為患者得到最佳藥物治療方案提供有力保障。