決策樹模型對糖尿病合并急性心肌梗死行急診PCI患者術后不良事件的預測價值

劉志煜，孔亞偉，張揚輝，張亞豪，王喆，路新源，鄭穎穎，沈德良，張金盈

糖尿病（DM）是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）最常見的高危因素，而急性心肌梗死（AMI）作為CHD最嚴重的發(fā)病分型，是全球排名前位的致死疾病[1]。冠狀動脈介入治療（PCI）是對AMI的有效治療方式[2]，但目前研究發(fā)現(xiàn)，DM作為AMI人群中的極高危因素，行首次PCI后的DM人群仍有30%～50%的患者在院外治療期間可出現(xiàn)主要不良心腦血管事件（MACCE）事件并可導致如心血管死亡事件、心功能不全、腦卒中、再發(fā)急性心肌梗死（re-AMI）、惡性室性失常（VT/VF）等多種嚴重并發(fā)癥[3,4]。因此對于PCI術后的DM-AMI患者進行早期篩查和制定強化治療方案尤為重要[5]，既往多數(shù)研究采用 Logistic模型構建AMI患者的預測模型，但目前機器學習，尤其是決策樹分析被逐漸運用到高危人群分層篩查中，如在腦卒中、肺動脈高壓人群有較好的效果[6,7]。因此，本研究比較兩種分析方法建立模型預測不良終點事件的作用，并進行后者的分層亞組風險計算，為AMI合并DM的患者行急診PCI的術后人群不良終點事件建立預測模型提供較新的分析思路。

1 資料和方法

1.1 研究對象選擇2016年1月至2017年1月于鄭州大學第一附屬醫(yī)院心臟重癥科（CCU）住院AMI患者；信息采集來自一項大型研究——“冠心病患者PCI術后臨床結局及其影響因素分析：CORFCHD-ZZ研究（3561例CHD患者）”，注冊信息、入組人群、臨床收集資料信息見本研究已發(fā)表的前期報道[8,9]。本次分析對象納入標準：年齡≥18歲；急診冠狀動脈（冠脈）造影證實急性心肌梗死，至少有一支冠脈血管狹窄程度≥95%[10]；發(fā)病12 h內行急診PCI并至少植入1枚冠脈支架；已確診2型糖尿病。經過納入排除標準篩選后，本研究最終納入DM-AMI初次急診PCI患者共525例（圖1）。本研究遵循Helsinki宣言，經醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 隨訪隨訪首要終點事件包括：主要不良心血管事件（MACE）（心血管死亡事件、急性心功能不全住院），和腦血管意外、再發(fā)心肌梗死事件并行PCI、全因死亡、頻發(fā)室速/室顫（VT/VF）和接受擇期CABG手術。

1.3 統(tǒng)計學分析①建模步驟：采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。計量資料的分組（cutoff值）均用受試者工作特征曲線（ROC）曲線進行拆分。單因素變量入選多因素回歸、或決策樹的檢驗水準為α=0.05。多因素回歸分析采用似然比檢驗的Forward：LR；決策樹模型選用CHAID算法進行變量篩選，使用Pearsonχ2檢驗篩選出最佳分類結果。②樹模型：父節(jié)點和子節(jié)點的最小案例數(shù)分別設置為100和50，樹深度限制為6；檢驗方式為“交叉檢驗（樣本群數(shù)=10）。③模型評價：Logistic回歸模型采用似然比χ2和Hosmer-Lemeshow擬合效果檢驗，ROC曲線對多因素回歸預測效果和決策樹模型效果進行評價，并采用MedcalcV 18.2軟件對兩個模型的ROC曲線進行繪制與對比。

2 結果

2.1 隨訪人群基本資料隨訪患者的一般臨床分層資料如表1所示，不良終點發(fā)生率在年齡＞60歲（51.9%vs. 22.2%）、糖尿病病程＞5年（46.9%vs. 29.9%）、合并腦血管病史（54.8%vs. 33.7%）、心力衰竭NYHA Ⅱ～Ⅳ級（45.3%vs.29.2%）、BNP＞350 ng/L（48.0%vs. 26.4%）、CRP＞8.3 mmol/L（50.3%vs. 33.5%）、院外使用他汀藥物（34.0%vs. 71.2%）、院外使用降糖藥物（32.4%vs. 62.2%）基線資料中的差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001），表1。

表1 隨訪患者的臨床資料和不良終點發(fā)生率

2.2 隨訪人群的結局事件共525例患者完成隨訪，隨訪時間為24個月，圖1。其中發(fā)生不良終點事件203例，發(fā)生率38.7%。MACE事件、腦卒中、再發(fā)心肌梗死事件行PCI術、全因死亡、頻發(fā)室速/室顫、接受擇期CABG手術等分別發(fā)生：45例、8例、85例、71例、35例、30例，分別占比總人群8.6%、1.5%、16.2%、13.5%、6.7%、5.7%，圖2。

圖1 入組隨訪流程圖

圖2 隨訪人群的結局事件分布圖

2.3 單因素Logistic回歸分析“年齡≥60歲”、“糖尿病病程≥5年”、“腦血管病史”、“心力衰竭”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“院外不使用他汀藥物”和“院外不使用降糖藥物”等8個單因素是不良終點事件的危險因素，差異有很強的統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。其余臨床資料單因素分析均無明顯差異。

2.4 不良終點事件的多因素Logistic回歸分析和回歸模型評價將單因素Logistic分析的8個危險因素納入自變量中，共線性分析提示無共線性（表2），VIF分別為1.068、1.031、1.070、2.495、2.675、1.155、1.110、1.096。 以2年發(fā)生不良終點事件為因變量，使用多因素Logistic向前逐步回歸發(fā)分析，發(fā)現(xiàn)“年齡≥60歲”、“腦血管病史”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”等是不良終點事件的獨立危險因素，“院外使用他汀”、“院外使用降糖藥物”是不良終點事件的獨立保護因素（P＜0.05），表3。

表2 單因素Logistic回歸分析

表3 多因素Logistic回歸分析

Logistic回歸模型似然比卡方（likeihoodratioχ2）=133.966，DF=7，P＜0.001，構建的模型具有統(tǒng)計學意義。同時Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示模型擬合較好，χ2=11.976，DF=8，P=0.152。

2.5 不良終點事件的決策樹模型將有單因素Logistic分析的8個危險因素作為預測因子納入決策樹CHAID模型，得出的模型包括3層，共11個節(jié)點（0～10），其中終端節(jié)點6個。共篩選出5個解釋變量，分別為“年齡≥60歲”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“不使用降糖藥物”和“糖尿病病程≥5年”。結果顯示年齡是DM-AMI整體人群隨訪時不良終點事件最重要的影響因素（第一層）：它將樣本分為2個亞群，其中“年齡≥60歲”的患者發(fā)生不良終點事件的概率是51.9%，遠高于“年齡＜60歲”患者22.2%的發(fā)生率，是DM-AMI行急診PCI術后患者出現(xiàn)不良終點事件時間的高發(fā)人群，說明年齡是不良終點事件的首要危險因素，圖3。相同的，第二層“不使用降糖藥物”和“BNP≥350 ng/L”分別成為了“年齡≥60歲”和“年齡＜60歲”的人群分層的重要影響因素。在第三層，“CRP≥8.3 mmol/L”和“糖尿病病程≥5年” 分別成為了“年齡≥60歲+使用降糖藥物”和“年齡＜60歲+BNP≥350 ng/L”人群分層的重要影響因素。

圖3 糖尿病急性心肌梗死人群急診PCI術后2年內不良終點事件危險因素的決策樹模型

模型擬合情況指示模型良好，具體見圖4，增益圖從0開始快速增長，逐漸趨于平穩(wěn)到達100%平臺；指數(shù)圖從高于100%開始，沿移動維持較高的穩(wěn)定水平后，快速降低至100%。CHAID決策樹模型的決策點收益分析見表4，決策點4、7、9、8的指數(shù)值＞100%，提示這些節(jié)點所涉及的影響因素與未來不良結局事件具有很強的聯(lián)系。模型風險統(tǒng)計量為0.309±0.020，表示用該模型的總體正確百分比為69.1%，并且院外治療后未發(fā)生不良終點事件的正確預測率為84.8%，擬合效果較好。

表4 DM-AMI人群PCI術后的不良終點事件決策點收益表

圖4 不良終點事件決策樹模型增益圖和指數(shù)圖

2.6 以決策樹流程模型劃分的分層亞組風險根據(jù)樹模型分割亞組后，圖3和表5所示，分別以每一層最左側節(jié)點：節(jié)點1、節(jié)點3、節(jié)點7分別為每一層的參考組（OR=1.00），計算每一層其余各個節(jié)點的不良終點事件生存風險。三維OR風險圖（圖5）。

綜合圖3，表5和圖5，繼第一層以年齡分為亞組后，第二層中同時符合“不使用降糖藥物”和“年齡≥60歲”兩個特點的人群具有最嚴重的不良終點事件發(fā)生風險，相對于決策點3的OR為1.988（P=0.004），發(fā)生不良終點事件的概率為72.9%。

圖5 不良終點事件決策樹對應節(jié)點OR相對生存風險對比

表5 以決策樹流程模型劃分的分層亞組生存風險

第三層，決策點7同時有“CRP≥8.3 mmol/L”、“不使用降糖藥物”和“年齡≥60歲”三種特征的人群具有最嚴重的不良終點事件發(fā)生風險，并且發(fā)生不良終點事件的概率為56.5%：當決策點7的相對OR為1.00的時候，決策點8、9、10的OR風險只有0.516、0.398、0.158，發(fā)生不良終點事件的概率分別為40.1%、40.4%和21.6%。

2.7 多因素Logistic回歸與分類樹模型預測結果和評價對多因素Logistic回歸預測模型，和分類樹模型的個體發(fā)生2年內不良終點事件發(fā)生率分別繪制ROC曲線。決策樹模型靈敏度高于Logistic回歸預測模型，為77.6%和73.9%，但Logistic回歸模型的特異度高于決策樹模型，為70.2%和60.1%。分別對兩模型繪制ROC曲線，結果顯示多因素回歸模型AUC為0.784（95%CI：0.746～0.818），決策樹模型AUC為0.765（95%CI：0.727～0.818），兩模型的預測價值均為中等（0.7～0.9）；兩個模型的AUC相差使用De Long等的Z檢驗[12]對其進行比較，結果顯示兩個模型的差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.122，0.2619），（圖6，表6）。

表6 Logistic回歸與分類樹模型的擬合指標比較

圖6 Logistic回歸與分類樹模型的ROC曲線圖

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，經過單因素分析篩選后，Logistic多因素回歸模型顯示，“年齡≥60歲”、“腦血管病史”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“院外使用他汀”、“院外使用降糖藥物”是預測糖尿病急性心肌梗死行急診PCI術后人群的不良終點事件發(fā)生的獨立預測因子；通過決策樹模型進一步證實，“年齡≥60歲”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”和“不使用降糖藥物”參與不良終點事件的發(fā)生。對比兩模型后發(fā)現(xiàn)，Logistic回歸模型的靈敏度低于決策樹，但特異度高于決策樹模型，AUC未見統(tǒng)計學差異。

Logistic回歸模型和決策樹模型各有優(yōu)勢，但在直觀展示分層亞組中決策樹更有優(yōu)勢：①決策樹模型可以揭示各個因素對結果變量的重要程度，其表現(xiàn)形式以直觀分層形式展現(xiàn)?！澳挲g≥60歲”為本研究決策樹模型第一分層因素，提示高齡糖尿病患者對病情預后的最重要影響。②依據(jù)決策樹模型的流程分層情況，簡單高效地識別急診PCI術后的高危事件發(fā)病人群。本研究結果提示，長期優(yōu)化治療方案及隨訪應重點關注高齡人群、不使用降糖藥物/控制血糖不佳人群、心肌持續(xù)損傷人群（BNP≥350 ng/L）和高全身炎癥指標人群（CRP≥8.3 mmol/L）；而年輕人群、規(guī)律使用降糖藥物人群、非心肌持續(xù)損傷人群和低炎癥指標人群發(fā)生不良終點事件的發(fā)生風險較小。因此前者應為長期治療的高危事件預防觀察對象。③決策樹模型能夠清楚地顯示各因素間相互作用的關系。比如高炎癥人群的預測意義僅在老年患者、使用糖尿病藥物的人群中具有預測意義。④另外，由于Logistic回歸只能對整體人群構建預測模型，無法對樣本進行逐步切割，從而無法找到一個目標結果可能性最大的亞組，亦無法針對自變量的重要程度進行分層排序：如表5和圖5所示，決策樹的分層切割后在每一層中形成了不同亞組，使用三維直方圖可以直觀展示出對應的不同亞組的生存風險，而Logistic回歸無此種優(yōu)勢。本研究中，Logistic回歸模型中的腦血管病史和他汀藥物的使用沒有進入決策樹模型，造成這一差異的原因可能為腦血管病史與降糖藥物有交互作用（交互性P=0.019），并且他汀與降糖藥物也有交互作用（交互性P=0.023），因此決策樹在納入變量時使用了降糖藥物作為分層因素的主效應，導致其他兩者沒有進入最終的樹模型，但是Logistic回歸模型表明這兩種因素時不可忽視的。因此，如果在未來能夠將上述算法擴充到考慮多屬性、擴大樣本量或生成樹時調整父節(jié)點和子節(jié)點的案例限制數(shù)，有可能填補決策樹對于主效應忽略這一缺陷。

隨訪時終點事件風險評估模型是從疾病的篩查角度出發(fā)，需要較高的診斷靈敏度。決策樹作為一個有效的未來事件預測工具，可在快速對DM-AMI的PCI術后人群進行不良終點事件的預測。決策樹CHAID模型和Logistic回歸分析結果均顯示高齡、長糖尿病病史、高BNP、高炎癥反應CRP和不使用降糖藥物是糖尿病急性心肌梗死PCI術后人群不良終點事件的危險因素。Shreenidhi等的PROCEED前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[14]，高齡人群和糖尿病的持續(xù)時間是MACE事件（全因死亡、非致死性心肌梗死或晚期冠脈血管重建）的獨立危險因素，在經過校正后前者每十年風險升高2.45倍，后者每五年風險升高1.59倍；同時，Aurora等[14]的多中心臨床試驗納入了1400例已發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）的糖尿病患者進行5年隨訪，發(fā)現(xiàn)其中783例（55.9%）患者出現(xiàn)了至少一次的不良終點事件，并且高齡、外周血管性疾病、充血性心力衰竭均為可預測的危險因素。近期，免疫炎癥反應已被證實在加重動脈粥樣硬化作用中具有重要作用[15]，秋水仙堿隨機對照COLCOT臨床試驗發(fā)表于《The New England Journal of Medicine》雜志，首次證實了秋水仙堿抗炎效果的心血管獲益，其中慢性冠脈綜合征（CCD）患者的不良終點事件風險相對下降了31%（HR=0.69，95%CI：0.57～0.83，P＜0.001）[16]。當不使用降糖藥物作為多因素Logistic回歸和決策樹模型均出現(xiàn)的主要危險因素，提示臨床醫(yī)師在制定患者長期治療方案時應進行心血管、內分泌等多學科合作，提升患者的治療依從性，華思敏等隨機抽取了國內三級診療中心的DM門診患者發(fā)現(xiàn)[17]，78.1%的患者采用行為、生活方式調整和藥物治療相結合的方法來控制DM，僅20.3%采用藥物治療，且34.7%的患者服藥依從性不佳。因此改善患者的藥物認知，建立門診隨訪團隊，使其得到更加全面的PCI術后干預，提高對DM疾病的預后認知，改善其血糖控制率，可進一步優(yōu)化患者的生存質量。

本研究存在的不足：①本研究為單中心回顧性研究，可能僅能代表部分地區(qū)；②CORFCHDZZ研究收集了3561例CHD患者的臨床資料，但本研究在使用了嚴格的納入排除標準后，最終納入的DM-AMI患者525例（不良終點事件203例，38.7%），對于決策樹危險因素進行更多深度或更寬的分層構建可能會影響預測質量；③納入的影響因素多為入院時的基線水平生化資料及隨訪的臨床藥物資料。因此，多中心、前瞻性的試驗亟待進行。

綜上所述，采用決策樹分析結果能更為直觀、形象地反映DM-AMI行急診PCI手術人群的術后生存風險特征，還能直觀比較各種不良因素對終點事件的影響強度，自動分層和切割亞組、并明確重要決策點。應用分層因素對AMI患者分類可快速找到對不良終點事件影響最大的因素組合；我們使用了之前較少的三維分組立方圖展示了分層、亞組的患者風險，有利于臨床醫(yī)師對高危人群進行PCI術后風險預測和制定隨訪方案。本研究旨在評估不良終點事件并提供一種較新的直觀預測方法，未來將通過進一步追蹤患者的動態(tài)資料以完善對終點事件的預后評估，從而為院外治療的防治提供更有價值的臨床指導方案。

利益沖突聲明：本文作者均無利益沖突。