射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)型心力衰竭的預(yù)測(cè)因素和預(yù)后評(píng)估

韓琳艾，田晶，丁鳳琴，王茜，張巖波3,，韓清華

心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病進(jìn)展的嚴(yán)重和終末階段，其患病率、再住院率和病死率高，給患者自身及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是評(píng)估心力衰竭的重要指標(biāo)，LVEF及其變化與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)[1,2]。射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭患者，LVEF每下降10%，病死率增加39%[3]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的提高，心衰患者的射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)受到廣泛關(guān)注[4]。近期研究者提出射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF）的一種特殊類(lèi)型，即射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)型心力衰竭（HFrecEF）。HFrecEF是指心衰治療過(guò)程中由于左心室逆向重構(gòu)以及心肌部分或完全恢復(fù)，進(jìn)而使得左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高，臨床癥狀改善的一類(lèi)心衰亞群[5]；同時(shí)定義了HFrecEF的三個(gè)要點(diǎn)：①基線測(cè)量時(shí)，LVEF＜40%；②LVEF絕對(duì)改善≥10%；③再次測(cè)量時(shí)，LVEF＞40%。雖然國(guó)外已有多項(xiàng)研究表明HFrecEF患者在病理生理機(jī)制、臨床特征、預(yù)后等方面與其他心衰亞型存在差異[6]，但目前基于國(guó)人資料的HFrecEF相關(guān)研究仍較少，導(dǎo)致對(duì)該特殊類(lèi)型的心衰認(rèn)識(shí)不足，不能有效地指導(dǎo)臨床。本研究通過(guò)分析HFrecEF患者的人口學(xué)特征以及臨床指標(biāo)，并進(jìn)一步評(píng)估其結(jié)局，旨在為HFrEF患者的早期干預(yù)提供理論依據(jù)，以改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組本課題采用多中心前瞻性研究。選取2015年1月至2018年12月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、山西省心血管病醫(yī)院以及山西省白求恩醫(yī)院，明確診斷為慢性心力衰竭（CHF）的1224例住院患者構(gòu)建研究隊(duì)列。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出HFrEF患者309例，其中男性229例（74.1%），女性80例（25.9%），年齡（68.4±11.6）歲；再根據(jù)是否符合HFrecEF的定義，將篩選出的HFrEF患者分為射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)組即HFrecEF組（119例）和射血分?jǐn)?shù)未恢復(fù)組即持續(xù)性射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（pHFrEF）組（190例）。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：HFrEF患者定義為心臟彩超提示LVEF＜40%的CHF患者。HFrecEF組的界定嚴(yán)格按照《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》中的定義[5]。pHFrEF組定義為入院后復(fù)查超聲心動(dòng)圖未提示LVEF水平較基線提高至少10%且LVEF＜40%者。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《2018中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》中關(guān)于心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，有典型的CHF癥狀（如勞力性呼吸困難、端坐呼吸、乏力）或體征（如雙下肢水腫、肺部啰音、肝頸靜脈回流征）；③院前至少有1次超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，本次入院已完善心臟超聲；④正在接受心衰藥物或其他治療；⑤簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近兩月發(fā)生急性心血管事件者；②臨床資料不全，尤其是完全缺失心臟彩超結(jié)果；③由于精神、言語(yǔ)、智力障礙等原因?qū)е聼o(wú)法溝通的患者；④拒絕參加本項(xiàng)目。

1.3 臨床資料收集采用電子化病歷系統(tǒng)，嚴(yán)格按照課題組制定的CHF患者電子病歷報(bào)告表（CRF）收集患者2015年1月至2018年12月多次住院期間的臨床數(shù)據(jù)資料，包括①一般人口學(xué)資料：性別、年齡、個(gè)人史等；②合并癥：心律失常、冠心病、高血壓、瓣膜病、高脂血癥、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全；③實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、血脂等；④相關(guān)檢查：心臟彩超、心電圖等；⑤治療措施：用藥情況、非藥物干預(yù)等。

1.4 終點(diǎn)事件的隨訪對(duì)309例入組的HFrEF患者在出院后每隔半年進(jìn)行結(jié)局事件的定期隨訪，最后一次隨訪為2020年12月，隨訪方式為電話隨訪。主要終點(diǎn)指標(biāo)為全因死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用Epidata雙機(jī)錄入，采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的定量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；定性資料用構(gòu)成比描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。參考單因素分析結(jié)果，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，采用多因素逐步Logistic回歸方法進(jìn)行射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的影響因素分析，以比值比（OR）來(lái)表示風(fēng)險(xiǎn)程度，并采用Kaplan-Meier法繪制兩組患者生存曲線，采用log-rank法進(jìn)行組間生存差異比較，探討HFrecEF患者的預(yù)后情況。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料同期住院的1224例心衰患者中，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的HFrEF患者309例（25.2%），其中男性229例（74.1%），女性80例（25.9%）。根據(jù)是否符合HFrecEF的定義，將患者分為HFrecEF組（n=119，38.5%）和pHFrEF組（n=190，61.5%）。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的年齡、性別、高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血鈉濃度、尿酸、以及使用醛固酮受體拮抗劑類(lèi)藥物和強(qiáng)心劑類(lèi)藥物均有差異（P＜0.05），表1。

表1 HFrecEF組與pHFrEF組患者基線臨床特征比較

2.2 HFrecEF影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)合單因素分析和臨床上有意義的變量，以射血分?jǐn)?shù)是否恢復(fù)為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，通過(guò)最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法（α入=0.05，α出=0.10） 篩選最初被診斷為HFrEF的患者中射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)果顯示，年齡＜65歲（OR=0.595，95%CI：0.363～0.976）、未合并冠心病（OR=0.518，95%CI：0.303～0.885）、LVEDD較低（OR=0.418，95%CI：0.248～0.705）的患者射血分?jǐn)?shù)較易恢復(fù)，表2。

表2 射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的多因素Logistic回歸分析

2.3 生存分析Kaplan-Meier法描述HFrecEF組患者與pHFrEF組患者的生存曲線，組間進(jìn)行l(wèi)ogrank檢驗(yàn)，結(jié)果表明兩組間死亡風(fēng)險(xiǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），HFrecEF組的累計(jì)生存率明顯高于持續(xù)HFrEF組（圖1）。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

本課題采用多中心前瞻性研究，探討CHF患者射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的影響因素并評(píng)估HFrecEF患者預(yù)后。研究共納入309例HFrEF患者，其中，在入院復(fù)查超聲心動(dòng)圖時(shí)，LVEF得到改善的患者約38.5%。進(jìn)一步對(duì)HFrecEF患者進(jìn)行特征分析發(fā)現(xiàn)，年齡＜65歲、LVEDD較低的患者射血分?jǐn)?shù)更易恢復(fù)，而合并冠心病的患者射血分?jǐn)?shù)不易恢復(fù)。此外，對(duì)HFrecEF組患者規(guī)律隨訪發(fā)現(xiàn)其預(yù)后優(yōu)于pHFrEF組，累計(jì)生存率更高。

心衰是多種病理生理機(jī)制參與的復(fù)雜臨床綜合征，射血分?jǐn)?shù)可反映患者心功能[1]，根據(jù)LVEF的差異分為HFrEF（LVEF＜40%）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF，40%≤LVEF＜49%）及射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）[8]。臨床診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，給予CHF患者指南指導(dǎo)的藥物治療（GDMT）或輔助裝置植入，射血分?jǐn)?shù)可得到改善甚至恢復(fù)到正常[9]。一項(xiàng)大型心衰登記研究對(duì)瑞典42 987例患者隨訪約2.2年發(fā)現(xiàn)，EF改善的患者可達(dá)四分之一[10]甚至更多，因而近年來(lái)HFrecEF的概念受到廣泛關(guān)注[5]。纈沙坦心力衰竭試驗(yàn)（Val-HeFT）[11]及韓國(guó)心衰注冊(cè)研究（KorAHF）[12]均表明，與pHFrEF患者相比，HFrecEF患者更年輕，冠心病等缺血性心臟病較少，與本研究結(jié)果一致，這可能與該類(lèi)患者基礎(chǔ)疾病少、一般狀況佳有關(guān)。不同的是，本研究提示CHF患者是否合并房顫對(duì)射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)沒(méi)有影響，可能由于本研究房顫病例納入較少，可能提示房顫是心衰自身的危險(xiǎn)因素，而非射血分?jǐn)?shù)心衰亞型之間的區(qū)別。

HFrecEF一般都會(huì)經(jīng)歷心室重構(gòu)、逆向重構(gòu)、心肌恢復(fù)等階段[13]，LVEDD為反映左室順應(yīng)性的主要指標(biāo)。研究表明[14]，LVEDD與血漿腦鈉肽呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；說(shuō)明一定范圍內(nèi)，LVEDD越小，心衰患者心衰程度越輕，經(jīng)有效抗心衰治療后，LVEF更易恢復(fù)，與本研究結(jié)果一致。大多數(shù)情況下，心衰患者左心室逆向重構(gòu)代表著心肌表型的逆轉(zhuǎn)，但并不代表其正常化[13]，即使射血分?jǐn)?shù)已恢復(fù)，HFrecEF患者仍存在生物標(biāo)志物的異常[5]，本研究分析結(jié)果也顯示HFrecEF患者的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)指標(biāo)對(duì)射血分?jǐn)?shù)改善無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究對(duì)比了兩亞組患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)HFrecEF組長(zhǎng)期生存率優(yōu)于pHFrEF組。Val-HeFT[15]研究表明LVEF的變化方向和幅度與生存時(shí)間之間存在比例的關(guān)系，LVEF由＜40%恢復(fù)至40%～55%的心衰患者較HFrEF、HFpEF患者死亡率[16]、再住院率和左室輔助裝置植入率[17]均低，進(jìn)一步說(shuō)明改善CHF患者射血分?jǐn)?shù)的臨床價(jià)值。但既往研究表明HFrecEF患者遠(yuǎn)期仍有較高的心衰復(fù)發(fā)及LVEF降低風(fēng)險(xiǎn)[18]，終止治療的HFrecEF患者心衰復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將明顯升高（＞30%）[5]。

本研究年齡＜65歲、LVEDD較低、未合并冠心病等缺血性病因的HFrEF患者射血分?jǐn)?shù)更易恢復(fù)，因此臨床工作中應(yīng)該重視HFrecEF患者的臨床特征，并針對(duì)影響因素制定干預(yù)方案，以期改善心衰患者預(yù)后。本研究仍存在一定的局限性：本研究使用二維超聲心動(dòng)圖評(píng)估LVEF值，一定程度上有分組不精確可能[17,19]，指導(dǎo)解決復(fù)雜的臨床問(wèn)題尚有爭(zhēng)議[20]；本研究樣本量有限、地域較局限、HFrecEF患者所占比例較少，因此結(jié)論仍需在更大樣本中驗(yàn)證[21]，進(jìn)一步明確患者LVEF改善的具體機(jī)制。