可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑治療心力衰竭的療效和安全性的Meta分析

武鋒超，藍(lán)慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王嬌，吳波，姚亞麗

心力衰竭（心衰，HF）是一種常見的臨床綜合征，給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。最新流行病調(diào)查顯示，我國年齡≥35歲人群中，心衰患病率為1.3%（約1370萬人），且發(fā)病人數(shù)逐年增加[1]。盡管過去我們在HF治療上取得了很大進(jìn)展[2]，但HF患者的心血管事件負(fù)擔(dān)仍然顯著[3]。因此，開發(fā)新的改善HF預(yù)后的藥物尤為重要。一氧化氮（NO）-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）信號通路在血管收縮、組織纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥等在心血管疾病中起到重要作用[4-6]。sGC刺激劑為解決HF時cGMP相對缺乏提供了一種新的途徑。sGC刺激劑與其他靶向cGMP途徑的藥物不同，它不依賴于NO而增加sGC的活性[6]。且多項試驗試圖探索sGC刺激劑治療HF的有效性和安全性[7-12]，但治療效果存在分歧。因此，為了進(jìn)一步明確sGC刺激劑治療不同類型HF的有效性及安全性，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)，我們進(jìn)行本Meta分析。

1 資料與方法

本報告中的數(shù)據(jù)來源和檢索策略、數(shù)據(jù)獲取、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評估和統(tǒng)計方法都是按照系統(tǒng)評價和Meta分析（PRISRM）指南進(jìn)行的[13]。PROSPERO databas注冊號：42021218619。

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對照試驗（RCT）；②納入射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%]，及射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（LVEF＜45%）試驗；③報告療效或安全性相關(guān)結(jié)果的研究，包括：HF住院率、HF住院或心血管死亡率復(fù)合事件、心血管死亡率、全因死亡率、堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表（KCCQ）評分、6分鐘步行距離、心臟超聲指標(biāo)[左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）]、安全性（不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、癥狀性低血壓、昏厥、急性腎損傷）等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③動物研究、綜述及系統(tǒng)評價、個案報道；④缺乏感興趣的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 數(shù)據(jù)來源和檢索策略文獻(xiàn)檢索由2名研究員進(jìn)行，分歧通過與第三位研究員協(xié)商解決。計算機(jī)檢索PubMed、Web of science、EMbase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于sGC刺激劑治療HF的RCT，檢索時限均從建庫至2021年3月31日，未對語言、出版類型、地區(qū)或樣本大小進(jìn)行限制。檢索詞為“heart failure”“HFrEF”“HFpEF”，“soluble guanylate cyclase stimulators” “randomized controlled trial”等。以pubmed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價對于每個符合條件的研究，數(shù)據(jù)由2名研究員獨(dú)立提取，任何分歧均通過與第三位研究員協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、隨訪時間、藥物類型、參與者數(shù)量和臨床特征及療效和安全結(jié)果：HF住院率、HF住院或心血管死亡率復(fù)合事件、心血管死亡率、全因死亡率及不良反應(yīng)等。

2名研究員使用Cochrane手冊獨(dú)立評估偏倚風(fēng)險[14]，并在以下領(lǐng)域進(jìn)行評估：隨機(jī)化方法，分配隱藏方法，盲法，結(jié)果完整性，選擇性報道結(jié)果，其他偏倚來源。每項均分為低風(fēng)險、不確定和高風(fēng)險。由第三位研究員裁定偏倚評估風(fēng)險中的任何差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法提取數(shù)據(jù)后，由2名研究員決定將哪個結(jié)果包括在Meta分析中，該結(jié)果由Review Manager軟件（版本5.4.1）執(zhí)行。對于計數(shù)資料，使用危險度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）；對于連續(xù)性變量，使用加權(quán)差值（MD）和95%CI。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用I2檢驗和Q檢驗評價異質(zhì)性。I2＞50%或P≤0.10表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息文獻(xiàn)檢索最初檢測到246篇文章，經(jīng)逐步篩選，最終納入6篇文章[7-12]。包括7154例HF患者[4024例接受sGC刺激劑治療的患者（試驗組）和3130例接受安慰劑治療的患者（對照組）]符合預(yù)先定義的納入標(biāo)準(zhǔn)，并被納入最終的Meta分析（文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究基本信息

2.2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果所有研究均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的RCT試驗[7-12]；高風(fēng)險比例最大的領(lǐng)域是不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，6項研究[7-12]均報道了隨機(jī)化方法及分配隱藏，6項研究[7-12]均提及盲法，6項研究[7-12]明確無其他偏倚來源及選擇性報告風(fēng)險，詳見圖2～3。

圖2 偏倚風(fēng)險條形圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管死亡率共納入4個RCT[8-11]，包含6456例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組患者的心血管死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.96，95%CI：0.81～1.14，P=0.65）。以左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑均不能降低HFrEF（RR=0.91，95%CI：0.76～1.09，P=0.32）及HFpEF（RR=1.79，95%CI：0.92～3.49，P=0.09）的心血管死亡率，見圖4。

圖3 偏倚風(fēng)險圖

圖4 sGC刺激劑與安慰劑心血管死亡率的森林圖比較

2.3.2 全因死亡率共納入6個RCT[7-12]，包含6839例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組患者的全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.98，95%CI：0.89～1.09，P=0.78）。亞組分析結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑均不能降低HFrEF（RR=0.96，95%CI：0.86～1.07，P=0.48）及HFpEF（RR=1.79，95%CI：0.97～3.30，P=0.06）的全因死亡率，見圖5。

圖5 sGC刺激劑與安慰劑全因死亡率的森林圖比較

2.3.3 心衰住院率共納入4個RCT[7-9,11]，包含5868例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.59，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑可降低心衰患者的心衰住院率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P=0.0005）。亞組分析結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑僅能降低HFrEF的心衰住院率（RR=0.91，95%CI：0.86～0.96，P=0.0005），而對HFpEF（RR=1.37，95%CI：0.09～21.48，P=0.82）無效，見圖6。

圖6 sGC刺激劑與安慰劑HF住院率的森林圖比較

2.3.4 心衰住院或心血管死亡復(fù)合事件共納入4個RCT[7-9,11]，包含5861例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑可降低心衰患者的心衰住院或心血管死亡復(fù)合事件（RR=0.91，95%CI：0.85～0.98，P=0.01），表2。亞組分析結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑僅能降低HFrEF的心衰住院（RR=0.91，95%CI：0.85～0.98，P=0.01），而對HFpEF（RR=0.78，95%CI：0.24～2.56，P=0.68）無效，見圖7。

圖7 sGC刺激劑與安慰劑心衰住院或心血管死亡復(fù)合事件的森林圖比較

2.3.5 KCCQ評分共納入3個RCT[9,10,12]，包含950例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑不能改善HF的KCCQ評分（MD=5.42，95%CI：-0.60～11.44，P=0.08），表2。

2.3.6 6分鐘步行距離共納入3個RCT[7,10,12]，包含889例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.02，I2=68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑不能增加患者的6分鐘步行距離（MD=2.34，95%CI：-9.73～14.40，P=0.70），表2。

2.3.7 LVEDV共納入3個RCT[7,9,12]，包含379例患者。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.22，I2=34%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：使用sGC刺激劑可改善患者的LVEDV（MD=-3.82，95%CI：-5.87～-1.76，P=0.0003），表2。

2.3.8 LVESV共納入3個RCT[7,9,12]，包含379例患者。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組LVESV的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-2.81，95%CI：-6.55～0.92，P=0.14），表2。

2.3.9 安全性6項研究[7-12]包括7348例患者評估了安全性。使用sGC刺激劑后不良反應(yīng)（RR=0.99，95%CI：0.97～1.02，P=0.65）及嚴(yán)重不良反應(yīng)（RR=0.95，95%CI：0.88～1.02，P=0.13）分別減少1%和5%，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。使用sGC刺激劑后癥狀性低血壓（RR=1.17，95%CI：0.99～1.39，P=0.07）、暈厥（RR=1.18，95%CI：0.90～1.54，P=0.23）和急性腎損傷（RR=1.06，95%CI：0.84～1.33，P=0.62）的發(fā)生率分別增加7%、18%和6%，但均無統(tǒng)計學(xué)意義，表2。

表2 其他各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析采用逐一剔除單個研究的方式進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)剔除單個研究后，結(jié)果未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗由于單個結(jié)局指標(biāo)納入的研究數(shù)較少，本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗。

3 討論

目前HF的治療藥物主要包括β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、利尿劑等[1]。通過指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后，部分患者的預(yù)后仍較差[15,16]。因此仍需要更優(yōu)的治療藥物。NO-sGC-cGMP通路是心血管系統(tǒng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（ENOS）介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性NO。ENOS產(chǎn)生的NO擴(kuò)散到鄰近組織，如血管平滑肌細(xì)胞或心肌細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，其內(nèi)源性NO與sGC結(jié)合，催化鳥苷三磷酸（GTP）轉(zhuǎn)化為cGMP，cGMP作為第二信使，可以激活cGMP依賴的蛋白激酶G（PKG）、PDE以及環(huán)核苷酸門控離子通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鈣減少，血管平滑肌細(xì)胞舒張，是心血管系統(tǒng)的主要生理效應(yīng)之一[17]。此外，cGMP具有抗炎作用，通過抑制P-選擇素的表達(dá)和白細(xì)胞募集而發(fā)揮抗炎以及抗心肌纖維化作用[18]。HF時，炎癥和血管功能障礙導(dǎo)致NO生物利用度降低，導(dǎo)致下游cGMP合成減少[19]。這種cGMP缺乏導(dǎo)致全身、冠狀動脈和腎臟微循環(huán)功能障礙，可能導(dǎo)致進(jìn)行性心肌損傷和進(jìn)一步的炎癥[20-22]。因此，NO-sGC-cGMP通路是HF的治療靶點(diǎn)。外源性NO供體（硝酸鹽），長期以來一直被用于治療心血管疾病，后來被證明受到耐受性和低血壓等副反應(yīng)增加的限制[23]。而sGC刺激劑是一種新型口服藥，不依賴于NO的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC來增強(qiáng)cGMP途徑，并通過穩(wěn)定與結(jié)合位點(diǎn)的NO結(jié)合而sGC對內(nèi)源性NO敏感[24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用sGC刺激劑能降低HFrEF的HF住院及HF住院或心血管死亡復(fù)合事件9%，但對心血管死亡及全因死亡無效，這種改善主要來自于改善HF住院風(fēng)險，但對HFpEF無效?？紤]其中的原因主要是：①HFpEF患者的劑量使用不足；②患者選擇不能識別出NO-sGC-cGMP信號受損的HFpEF患者；③可能反映了NO-sGCcGMP信號在HFpEF進(jìn)展中不是一個關(guān)鍵的影響因素[10]。

6分鐘步行距離及KCCQ評分是評估HF患者生活質(zhì)量和運(yùn)動耐量的主要指標(biāo)[25,26]，本研究發(fā)現(xiàn)，使用sGC刺激劑不能改善HF的運(yùn)動耐量及生活質(zhì)量。LVEDV及LVESV作為超聲心動圖評價HF患者心功能的重要指標(biāo)，與HF預(yù)后不良有關(guān)[27]，本研究發(fā)現(xiàn)，使用sGC刺激劑可改善LVEDV，但不能改善LVESV。

在安全性方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，使用sGC刺激劑增加了癥狀性低血壓及昏厥發(fā)生風(fēng)險，但均無統(tǒng)計學(xué)意義，與鄭曉宇等[28]Meta分析中得出的結(jié)果相一致，考慮與舒張血管有關(guān)。在不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)及急性腎損傷等方面無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，使用sGC刺激劑安全性較好。這項Meta分析為sGC刺激劑治療HF提供了證據(jù)，仍有以下局限性：①納入人群多為白種人，故在亞洲或國人的使用中可能存在一些差異；②由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚評估；③由于納入文獻(xiàn)限制，將HFrEF定義為EF＜45%，HFpEF定義為LVEF≥45%；④由于納入研究中使用了不同的藥物且劑量不同，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；⑤部分結(jié)局指標(biāo)如NT-proBNP、sST2等文獻(xiàn)較少，并且部分使用對數(shù)表示，無法合并，因此未在本文中進(jìn)行分析；⑥由于納入人群的基線特征（71.2%的男性患者等），在HF的普適性方面還需進(jìn)一步驗證。

我們的研究證實，在其他藥物的基礎(chǔ)上加用sGC刺激劑，HF患者的心衰住院率、心衰住院或心血管死亡率復(fù)合事件降低，LVEDV得到改善，并且安全性良好，但對心血管死亡率、全因死亡率等風(fēng)險均沒有影響，并且不能改善HF患者的運(yùn)動耐量。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。