丹參川芎嗪注射液對冠心病合并糖尿病療效及血脂改善的Meta分析

朱雪萍，張麗梅，毛信心，周妍，賈秋蕾，胡元會，杜宜航，段城林

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦枪跔顒用}（冠脈）管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺氧或壞死而引起的心臟病，嚴重危害人類健康。近年來，全球發(fā)病率呈明顯升高趨勢[1]，2018年我國心血管病患病率約2.9億人次，冠心病患者約1100萬，已成為普通人群發(fā)病率和死亡率的主要原因[2-4]。調(diào)查顯示，糖尿病能顯著增加心血管病死亡率，我國10.9%的成年人患有糖尿病[5]。20世紀80年代以來，我國心血管和糖尿病患者住院費用快速增加，已成為重大公共問題[2]。

血脂異常，尤其是低密度脂蛋白（LDL）水平升高，是導致心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素[6]。降低血脂水平，穩(wěn)定或消退粥樣硬化斑塊，能顯著降低主要不良心血管事件的發(fā)生率[7]。然而，我國急性冠脈綜合征患者的血脂管理達標率不足50%[8,9]，≥18歲人群血脂異常知曉率、治療率和控制率分別為31.0%、19.5%和8.9%[10]。研究表明，2016～2030年開展調(diào)脂治療可以避免970萬例急性心肌梗死事件、340萬心血管病死亡[11]的發(fā)生。

丹參川芎嗪注射液（國藥準字H52020959，下稱“丹川”）有效成分是丹參素和鹽酸川芎嗪，有活血化瘀之效，是冠心病的推薦用藥[1,12]。目前雖有丹川治療冠心病相關系統(tǒng)評價的報道，但多側(cè)重其有效性和安全性，尚未發(fā)現(xiàn)丹川對冠心病合并糖尿病患者血脂影響的相關報道。本文運用Meta分析對其進行評價，以期為臨床提供有效循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（RCT），不限盲法，限中、英文文獻。

1.1.2 研究對象符合冠心病、糖尿病診斷標準，臨床明確診斷為冠心病合并糖尿病的患者，不限性別，不限地域，不限種族。

1.1.3 干預措施對照組予抗凝、抗血小板聚集、擴冠、抑制心肌重塑等基礎治療；實驗組單獨或在對照組基礎上聯(lián)合使用丹川，基礎治療同對照組。

1.1.4 結(jié)局指標療效指標：總療效、心電圖T波及ST段改善情況、尿微量白蛋白（UMA）中的一種或多種；血脂指標：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）中的一種或多種；不良反應。

1.1.5 排除標準回顧性分析、動物實驗、重復發(fā)表、Meta分析、綜述、干預措施不符、結(jié)局指標不符等。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索用計算機檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞有：Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection、Salvia miltiorrhiza ligustrazine injection、Danshen Chuanxiongqin Zhusheye、coronary heart disease、coronary artery disease 、diabetes 、diabetes mellitus、Hyperlipidemia、Hyperlipemia、dyslipidemia、cholesterol、cholesterin、triglyceride、triacylglycerol、low density lipoprotein、high density lipoprotein、TC、TG、HDL、LDL等。中文檢索詞：丹參川芎嗪、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血脂、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。檢索時限截止至2021年1月30日。以Pubmed為例，檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.2.2 資料提取與偏倚風險評價2名研究者根據(jù)Cochrane Handbook指南獨立提取文獻、評估質(zhì)量并進行交叉核對。如有爭議，則通過第三方討論決定。提取內(nèi)容包括：①文獻基本情況：研究題目、作者、發(fā)表年份等；②研究對象特征：年齡、性別、病程、診斷標準等；③干預方法：包含基礎治療、干預措施、療程等；④偏倚風險評價：包括隨機序列的產(chǎn)生方式、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)資料完整度等；⑤結(jié)局指標：包括總療效、心電圖T波改善情況、心電圖ST段改善情況、尿微量白蛋白水平、TC、TG、LDL、HDL、不良反應等。納入研究的偏倚風險按Cochrane Handbook指南進行評價。

1.2.3 統(tǒng)計學方法采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比（OR）、計量資料采用均數(shù)差（MD）為效應分析統(tǒng)計量，各效應量均提供為95%可信區(qū)間（CI）。納入研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗（檢驗水準為α=0.1）。各研究間若存在同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），進一步分析可能導致異質(zhì)性的原因，并采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析水準設為α=0.05。使用漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初步檢索到文獻53篇，篩選后納入14篇RCT[13-26]，均為中文文獻，共1620例心絞痛患者，其中實驗組821例，對照組799例。具體文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價具體見圖2～3。

圖2 風險偏倚比例圖

2.3 丹川治療冠心病合并糖尿病的療效評價

2.3.1 總療效評價共有11個RCTs[13,15-21,23,25,26]比較了丹川治療冠心病合并糖尿病的總療效，各研究間未見異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示：丹川組治療總療效優(yōu)于對照組（OR=3.53，95%CI：2.51～4.97，P＜0.00001），圖4。敏感性分析未對結(jié)果產(chǎn)生影響。

圖4 丹川治療后總療效的評價

2.3.2 心電圖T波改善情況的比較共有4個RCTs[13,15,20,21]比較了丹川治療后心電圖T波改善情況，各研究間存在異質(zhì)性（P＜00001，I2=91%）。隨機效應模型Meta分析顯示：丹川組心電圖改善優(yōu)于對照組（MD=0.02，95%CI：-0.01～0.06，P=0.15），圖5。敏感性分析顯示：剔除一項研究[20]后整體異質(zhì)性下降（P=0.11，I2=56%）。

圖5 心電圖T波改善情況的比較

2.3.3 心電圖ST段改善情況的比較共有4個RCTs[13,15,20,21]比較了丹川治療后ST段改善情況，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川治療后心電圖ST段改善情況優(yōu)于對照組（MD=0.03，95%CI：0.02～0.04，P＜0.00001），圖6。敏感性分析對結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯影響。

圖6 心電圖ST段改善情況的比較

2.3.4 UMA水平的比較共有3個RCTs[13,20,21]比較了治療后UMA水平，各研究間存在同質(zhì)性（P=1.00，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組UMA水平低于對照組（MD=-24.08，95%CI：-33.55～-14.61，P＜0.00001），圖7。敏感性分析對結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生顯著影響。

圖7 UMA水平的比較

2.4 丹川改善血脂水平的評價

2.4.1 TC水平的比較共有14個RCTs[13-26]對治療后TC水平進行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%）。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組TC水平低于對照組（MD=-1.33，95%CI：-1.69～-0.87，P＜0.00001）。根據(jù)對照組藥物的不同分為3個亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.95，I2=0%），圖8。敏感性分析對整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖8 TC水平的比較

2.4.2 TG水平的比較共有14個RCTs[13-26]對治療后TG水平進行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=92%）。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組TG水平低于對照組（MD=-0.47，95%CI：-0.64～-0.29，P＜0.00001）。根據(jù)對照組藥物的不同分為3個亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性降低（P=1.00，I2=0%），圖9。敏感性分析顯示：剔除1篇研究[14]后，整體異質(zhì)性降低（P＜0.00001，I2=78%），空白亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.77，I2=0%）。

圖9 TG水平的比較

圖3 風險偏倚匯總圖

2.4.3 LDL水平的比較共有14個RCTs[13-26]對治療后LDL水平進行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=85%）。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組LDL水平低于對照組（MD=-0.77，95%CI：-0.89～-0.64，P＜0.00001）。根據(jù)對照組藥物的不同分為3個亞組，曲美他嗪亞組異質(zhì)性明顯降低（P=1.00，I2=0%），圖10。敏感性分析顯示：剔除1篇研究[14]后整體異質(zhì)性降低（P=0.01，I2=53%），空白亞組異質(zhì)性明顯降低（P=0.34，I2=11%）。剔除2篇文獻[14,24]后整體異質(zhì)性明顯下降（P=0.04，I2=47%）。

圖10 LDL水平的比較

2.4.4 HDL水平的比較共有13個RCTs[13-23,25,26]對治療后HDL水平進行比較，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=75%）。隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組HDL水平高于對照組（MD=0.18，95%CI：0.11～0.24，P＜0.00001）。根據(jù)對照組藥物的不同分為3個亞組，空白亞組異質(zhì)性降低（P=0.03，I2=49%）；曲美他嗪亞組異質(zhì)性降低（P=1.00，I2=0%），圖11。敏感性分析對整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化。

圖11 HDL水平的比較

2.5 不良反應發(fā)生率的比較有3個RCTs[14,25,26]對不良反應發(fā)生率進行了比較，各研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示：丹川組不良反應發(fā)生率低于對照組（OR=0.58，95%CI：0.21～1.65，P=0.31），圖12。敏感性分析對整體結(jié)果及異質(zhì)性無明顯影響。

圖12 不良反應發(fā)生率的比較

2.6 發(fā)表偏倚對總療效這一結(jié)局指標繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，結(jié)果顯示：各研究集中分布在漏斗的中上部，均在95%CI以內(nèi)，但以中間豎線為中心呈不對稱分布，說明可能存在發(fā)表偏倚，圖13。

圖13 丹川治療總療效漏斗圖

3 討論

冠心病是指冠脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的疾病。冠脈分為左、右兩支，分別位于主動脈竇的左、右開口。左主干下緣分出前降支和回旋支。冠脈粥樣硬化可同時或分別累及各主要的冠脈，管腔狹窄＜50%時，心肌供血一般不受影響；管腔狹窄50%～70%時，靜息時心肌供血不受影響，而在運動、心動過速或激動時，心肌耗氧量增加，可引起心肌暫時性供血不足，引發(fā)慢性穩(wěn)定型心絞痛；當粥樣斑塊破裂出血，形成血栓堵塞血管時，可引發(fā)急性心肌梗死[1]。

冠心病屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，臨床表現(xiàn)為本虛標實：本虛有氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰；標實有瘀血、寒凝、痰濁和氣滯，且可相兼為病，互為因果，如氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)等。輕者胸中氣塞、呼吸不暢，重者胸痛徹背，眠不得臥。

丹川為復方制劑，其組分為丹參100 mg、鹽酸川芎嗪100 mg；輔料為甘油、注射用水。丹參，色赤屬火，味苦而寒，故入手少陰（心）經(jīng)，以療諸般血證?？绅B(yǎng)神定志，破結(jié)除徵，排膿止痛，破宿血，補新血[27]。川芎，味辛，微溫，入足厥陰肝經(jīng)。行經(jīng)脈之閉澀，達風木之抑郁，止痛切而斷瀉利，散滯氣而破淤血[28]。兩藥合用，相輔相成，共奏行氣活血，祛瘀止痛之效?，F(xiàn)代藥理表明，丹參含有多種水溶性和脂溶性化合物，能多因子協(xié)同改善血管損傷。水溶性化合物，如原兒茶醛（PAl）、3，4-二羥基苯基乳酸（DLA）和丹酚酸B（SalB），能清除過氧化物，抑制血管內(nèi)皮和白細胞中粘附分子的表達。脂溶性化合物能延緩血管進一步損傷，如丹參酮ⅡA和丹參酮ⅡB分別抑制NADPH氧化酶和血小板聚集，隱丹參酮和15，16-二氫丹參酮Ⅰ抑制肥大細胞脫顆粒[29,30]。川芎嗪通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路，抑制平滑肌增殖和炎癥，明顯減輕右室收縮壓、右室肥厚[31]。有研究表明，丹參、川芎需相互作用，才能通過復雜的“神經(jīng)免疫代謝/內(nèi)分泌”機制產(chǎn)生廣泛的生物學功能，從而更好地發(fā)揮抗血栓作用[32]。

本文納入的14篇RCTs，3篇[14,24,25]采用了隨機數(shù)字表法，2篇[13,25]采用抽簽方式，9篇[15-23,26]提及隨機分組而未描述具體方法。14篇RCTs數(shù)據(jù)均完整，1篇[23]實施雙盲，其余均未交待分配隱藏、盲法、選擇性報道。倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻均為中文文獻，研究地點均在國內(nèi)，對照組為曲美他嗪或阿托伐他汀。各研究的地點、時間、人群、藥物、劑量、療程的不同，均可能擴大異質(zhì)性。本文首選根據(jù)對照組藥物的不同進行亞組區(qū)分。采用逐一剔除單個研究的方法對所有結(jié)局指標進行敏感性分析。

在總療效的評價中，丹川組療效優(yōu)于對照組且異質(zhì)性較低，但由于文獻數(shù)量和質(zhì)量，本文一定程度上認可丹川治療冠心病的療效，仍需更多高質(zhì)量的文獻補充。總療效、心電圖ST段改善情況、尿微量白蛋白、TC、HDL水平、不良反應發(fā)生率的比較中，敏感性分析，整體結(jié)果及異質(zhì)性未產(chǎn)生明顯變化，提示分析結(jié)果可靠。心電圖T波改善情況的比較中，整體異質(zhì)性較高，剔除一項研究[20]后整體異質(zhì)性下降，提示受試者人數(shù)可能是造成其異質(zhì)性的原因。TG、LDL水平的比較中，剔除1篇研究[14]后，整體及空白亞組異質(zhì)性明顯降低，提示該文獻可能是造成整體及空白亞組異質(zhì)性的主要原因。不良反應發(fā)生率異質(zhì)性較低，認為單獨或聯(lián)合使用丹川治療期間不增加不良反應發(fā)生率，但因文獻數(shù)量和質(zhì)量有限，仍需更多高質(zhì)量文獻補充。本文對丹川治療冠心病合并糖尿病的臨床療效及血脂改善情況進行系統(tǒng)客觀的收集和評價，為臨床決策提供幫助，但限于文獻質(zhì)量和數(shù)量，建議補充更多高質(zhì)量的研究。

綜上所述，丹川治療冠心病合并糖尿病療效明確，能有效改善血脂水平，且不增加不良反應發(fā)生率，推薦聯(lián)合使用。本結(jié)論仍待更多高質(zhì)量文獻補充和支持。