基于三維重建的影像學(xué)分析在部分實(shí)性肺結(jié)節(jié)中的研究進(jìn)展

劉子成 楊赫 王鴻亞 陳亮 朱全

隨著對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）研究的不斷加深以及影像技術(shù)、人工智能的快速發(fā)展，越來越多的胸外科醫(yī)生認(rèn)識(shí)到影像學(xué)特征在NSCLC的診斷中發(fā)揮著不可替代的作用，具有相當(dāng)大的預(yù)后價(jià)值。日本臨床腫瘤學(xué)組（Japan Clinical Oncology Group,JCOG）的一系列前瞻性研究首先驗(yàn)證了影像學(xué)特征對病理侵襲性的預(yù)測作用[1]。近年來，低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low dose computed tomography, LDCT）的普及改變了中國肺癌篩查的主要方式，在中年人群體中，LDCT逐漸替代胸部X射線成為肺癌篩查的首選方式。同時(shí)，作為新型冠狀病毒篩查的手段之一，其他疾病為主訴的住院患者篩查出肺結(jié)節(jié)或肺部腫物也不占少數(shù)。磨玻璃陰影（ground glass opacity, GGO）、支氣管空氣征、胸膜牽拉征等傳統(tǒng)CT特征對NSCLC的病理侵襲程度與基因突變狀態(tài)的預(yù)測作用已被大量研究證實(shí)[2,3]；影像組學(xué)作為近年來的研究熱點(diǎn)，也有不少研究建立了NSCLC相關(guān)的預(yù)測模型[4,5]。在本篇綜述中，我們收集了近年來關(guān)于以GGO為主要特征的NSCLC的相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)關(guān)注了傳統(tǒng)二維CT和基于三維重建的影像學(xué)分析分別對早期NSCLC的診斷與預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，以總結(jié)概述其中的關(guān)系以及優(yōu)劣。

隨著腫瘤組織逐漸浸潤及侵犯程度的加深，會(huì)出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)內(nèi)纖維化或炎癥反應(yīng)等病理特征，從而在影像上表現(xiàn)一些特征。磨玻璃結(jié)節(jié)分為兩類： 純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule, pGGN）和混雜性磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule, mGGN）。其中前者磨玻璃影邊界清楚，呈圓形或類圓形，平均CT值一般較低，病理上通常表現(xiàn)為不典型腺瘤樣增生或原位腺癌為主，預(yù)后優(yōu)秀。而mGGN則是一個(gè)復(fù)雜的種類，實(shí)性成分的增多往往與腫瘤的發(fā)展相關(guān)，同時(shí)形態(tài)上也具有很多特征，病理的種類也是各不相同，因此是一類需要重點(diǎn)研究的肺癌。早期對于NSCLC的研究主要是通過胸外科醫(yī)生來肉眼評估，來評價(jià)結(jié)節(jié)的特征，如腫瘤大小、邊緣是否光滑、分葉征，毛刺征、支氣管空氣征、血管集束征、胸膜牽拉征等（圖1）。通過對這些特征也可以一定程度上反應(yīng)早期NSCLC的病理侵襲程度。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)對于部分實(shí)性結(jié)節(jié)的研究

早期NSCLC在CT上通常表現(xiàn)為具有GGO成分的小結(jié)節(jié)。近年來大量研究提出GGO成分的有無被認(rèn)為是判斷腫瘤預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。Hattori等[6-8]通過對JCOG0201數(shù)據(jù)集的分析，認(rèn)為GGO成分是NSCLC良好預(yù)后的因素之一。該研究提出將具有GGO成分的NSCLC與無GGO成分的實(shí)體NSCLC應(yīng)分為兩種腫瘤類別，并且GGO成分的有無應(yīng)作為下一版臨床T分期的重要參數(shù)。相同的結(jié)論也被證實(shí)在對于T1期NSCLC與多灶原發(fā)性NSCLC的研究中。同時(shí)，也有很多文章提出實(shí)體成分的大小對NSCLC的預(yù)后作用，但對于實(shí)體部分的測量目前并沒有一個(gè)統(tǒng)一的共識(shí)。第一，測量實(shí)型成分的窗寬窗位。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）和2017年Fleischner學(xué)會(huì)放射學(xué)肺結(jié)節(jié)測量指南，臨床T分期中，應(yīng)通過CT上的肺窗來測量亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的實(shí)體成分，本質(zhì)上是用較寬的窗寬來顯示肺實(shí)質(zhì)以及其異常的病理變化[9,10]。但是也有學(xué)者提出在肺窗上對實(shí)體成分的測量一致性較低，而縱隔窗上由于與背景有明顯區(qū)分，便不會(huì)出現(xiàn)這種問題[11]?？偟膩碚f，盡管通過縱隔窗的測量方法，一定程度上會(huì)改變部分患者的臨床T分期，但是對于預(yù)后的評價(jià)作用，就目前的研究來說沒有發(fā)現(xiàn)額外的收益[12,13]。除了臨床分期，傳統(tǒng)影像學(xué)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)也有一定的幫助，Aokage等[14]利用JCOG0201的數(shù)據(jù)庫，研究了可能與淋巴結(jié)陽性相關(guān)的影像學(xué)特征，利用腫瘤直徑、實(shí)性腫瘤比（consolidation tumor ratio, CTR）和GGO成分的有無構(gòu)建出預(yù)測模型，靈敏性和特異性分別可達(dá)到95.4%和40.5%，并通過外部隊(duì)列驗(yàn)證了其有效性。Fu等[15]的研究中，主要探究了不同腫瘤大小與GGO有無對淋巴結(jié)狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤直徑的變大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例隨之升高，而在純GGO且小于1 cm的肺結(jié)節(jié)中，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的例數(shù)為0。當(dāng)然由于該研究樣本量較少，對于純GGO且小于1 cm的肺結(jié)節(jié)，是否可以考慮不行淋巴結(jié)的清掃或采樣還有待更大樣本量的高質(zhì)量研究來證實(shí)。通過對CT上各種放射性特征的識(shí)別和隨訪CT的變化，往往就可以反映患者的預(yù)后。Hattori等[16]納入了1,181例可切除的NSCLC患者，去分析CTR，腫瘤大小以及固體成分大小與患者5年生存期的關(guān)系，對于混合磨玻璃結(jié)節(jié)的患者，結(jié)節(jié)最大徑與CTR均與較差的總生存率無關(guān)（P=0.637,0;P=0.139,5）。但是新版的腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumornode-metastasis, TNM）分期中，腫瘤大小和實(shí)性成分共同決定了患者的T分期，并且對患者的治療與預(yù)后有著決定性的影響。有研究表明，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的肺癌患者在二維實(shí)體成分大小、三維實(shí)體成分最大直徑和三維實(shí)體成分明顯高于無復(fù)發(fā)的患者（P<0.001,P<0.001,P=0.023）[17]。在病理侵襲性方面，也有多項(xiàng)研究[18,19]發(fā)現(xiàn)肺腺癌中腫瘤的實(shí)體大小或?qū)嵭猿煞直壤c腫瘤的侵襲性以及預(yù)后相關(guān)。對于可切除的NSCLC，目前有許多病理或臨床特征已被報(bào)道可以影響患者的預(yù)后，而對于亞實(shí)性結(jié)節(jié)，薄層CT上的實(shí)體成分或?qū)嶓w成分所占比往往是至關(guān)重要的。Alpert等[20]將浸潤性肺腺癌根據(jù)病理亞型分為貼壁為主型組和侵襲性更強(qiáng)的其余浸潤性腺癌組，進(jìn)行結(jié)節(jié)分析，發(fā)現(xiàn)兩組間在最大直徑，實(shí)性成分體積以及實(shí)性成分百分比上存在明顯差異，并通過多因素回歸模型計(jì)算出實(shí)體成分每增加 1%，結(jié)節(jié)出現(xiàn)非貼壁為主的浸潤性肺腺癌的概率要增加約17%，特異性高達(dá)97.7%。此外，在早期NSCLC的隨訪中，實(shí)體成分的倍增時(shí)間對患者的預(yù)后也被證實(shí)有較大的影響。Setojima等[21]在對可切除NSCLC的預(yù)后多因素回歸分析研究中，發(fā)現(xiàn)實(shí)體成分倍增時(shí)間是患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間的獨(dú)立顯著因素。因此，實(shí)體成分和實(shí)體成分倍增時(shí)間對于精準(zhǔn)規(guī)劃患者治療方式和預(yù)測總體預(yù)后意義很大，并可以為可切除NSCLC患者選擇合適的手術(shù)方式。

2 三維重建技術(shù)在傳統(tǒng)影像學(xué)分析上的突破

相比于傳統(tǒng)的X線、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等診斷方式，三維重建技術(shù)在許多方面都展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。通過對二維圖像的三維化，使得醫(yī)療診斷不再完全依賴于醫(yī)生的診斷經(jīng)驗(yàn)去估計(jì)病灶的大小和形狀。目前臨床上比較常用的有Deepinsight、Horos、Mimics、3D synapse等三維重建軟件，但是都各有利弊。在計(jì)算機(jī)上模擬出結(jié)節(jié)與周圍組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)，并通過與軟件處理工具相配合，使醫(yī)生通過旋轉(zhuǎn)、平移、結(jié)節(jié)分析等操作對病灶的性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)關(guān)系獲得準(zhǔn)確地了解，制定合理的手術(shù)方案（圖2）。

2.1 肺結(jié)節(jié)三維體積測量以及實(shí)性成分測量 實(shí)性成分對于NSCLC的預(yù)后作用已經(jīng)成為共識(shí)，然而目前，對于實(shí)體成分的表示方法尚且沒有一個(gè)共識(shí)。目前比較常見的有實(shí)性部分最大直徑、 CTR、三維實(shí)性成分比例等。在JCOG的一系列前瞻性研究中，便是以CTR作為評價(jià)指標(biāo)[1,22,23]，因此后續(xù)很多對于GGO的研究中，也都使用了CTR來作為測量指標(biāo)。Fu等[15]回顧性分析了440例NSCLC病例，認(rèn)為CTR可以用于預(yù)測病情與總生存期，且純GGO患者都有較好的5年總是生存期。同時(shí)，CTR在Tsurugai等[24]的研究中也被發(fā)現(xiàn)可有效預(yù)測NSCLC患者立體定向放療術(shù)后的無病生存期且CTR較低往往有較好的預(yù)后。但是由于受限于軟件算法等原因，多采用二維影像上通過肉眼去測量，這就導(dǎo)致了可能存在的誤差，且不同研究不同醫(yī)師之間對亞實(shí)性GGO中實(shí)體成分的判別的一致性相差較大。更重要的是，早期對實(shí)體成分的測量是二維橫截面的，而NSCLC往往在CT上并不是一個(gè)規(guī)則的結(jié)構(gòu)，很多會(huì)出現(xiàn)分葉，毛刺等不規(guī)則的特征，這就導(dǎo)致在橫截面上的最大直徑往往并非腫瘤實(shí)際的最大直徑，那其測量的實(shí)性成分往往與實(shí)際腫瘤的實(shí)性成分含量不符。當(dāng)然隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)了很多三維重建軟件，如DeepInsight重建系統(tǒng)，3D synapse重建軟件（富士公司，日本東京）等，針對臨床需要開發(fā)了針對肺結(jié)節(jié)的測量功能，可以在三維上重建出結(jié)節(jié)的同時(shí)，直接計(jì)算出GGO的實(shí)性成分與磨玻璃成分大小與比值，其真實(shí)性與準(zhǔn)確性較傳統(tǒng)的二維算法要高出許多。Kamiya等[17]對96例CT表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)的NSCLC患者進(jìn)行比較，統(tǒng)計(jì)了包括二維最大直徑，三維最大直徑，結(jié)節(jié)體積與實(shí)性部分體積等指標(biāo)，并于患者無病生存期進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)相比于其他影像學(xué)指標(biāo)，實(shí)性部分體積是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Li等[25]也收集了128例可切除腺癌患者的影像學(xué)資料，對比二維和三維的測量指標(biāo)后，發(fā)現(xiàn)非浸潤組的三維腫瘤總體積和實(shí)性成分體積均顯著大于浸潤性腺癌組，且高實(shí)性體積與肺腺癌浸潤性顯著相關(guān)。Furumoto等[26]在對Ia期肺NSCLC預(yù)后的影響因素研究中，多因素回歸分析表明實(shí)體部分體積是唯一的預(yù)測因素而實(shí)體部分直徑卻不是，并且在比較實(shí)體部分體積與實(shí)體部分直徑的受試者工作特征曲線下面積時(shí)，實(shí)體部分體積也具有一定的優(yōu)勢。這些研究充分肯定了基于三維重建的結(jié)節(jié)測量方式在對部分實(shí)性結(jié)節(jié)的診斷與治療中的意義。相似的結(jié)果在Li等[18]的回顧性研究中得到證實(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在T1N0M0的早期肺腺癌中，實(shí)性部分體積比值與貼壁為主的病理亞型百分比呈明顯負(fù)相關(guān)，而貼壁型往往預(yù)示著較好的預(yù)后，因此更高的實(shí)性部分體積比往往預(yù)示著更高的病理侵襲性。

2.2 對亞實(shí)性結(jié)節(jié)影像學(xué)特征的三維評估 在三維重建系統(tǒng)將亞實(shí)性結(jié)節(jié)在三維上重建出來后，我們可以通過在軟件中旋轉(zhuǎn)、移動(dòng)、切割后，從不同角度去觀察結(jié)節(jié)本身的形態(tài)和特征，比如對于結(jié)節(jié)的形狀是否規(guī)則、分葉、胸膜牽拉等?？戮萚27]對結(jié)節(jié)影響特征的二維表現(xiàn)和三維表現(xiàn)的比較研究中發(fā)現(xiàn)，三維重建后，在識(shí)別患者的支氣管空氣征、血管集束征、分葉征和胸膜牽拉等陽性率均高于二維CT平掃。這個(gè)原因可能是由于癌腫的生長方向往往是三維的，而且肺動(dòng)脈在胸部CT上走行角度與靜脈不同，多半為斜行的，在肺窗上往往表現(xiàn)為連續(xù)層面的高密度圓形血管影，在重建后，可以很好的體現(xiàn)非水平角度的生長方向和血管支氣管穿行情況，因此可以發(fā)現(xiàn)一部分在二維CT平掃上被疏漏的部分。

2.3 定位結(jié)節(jié)位置與深度 除了對于結(jié)節(jié)特征的定量分析，三維重建的發(fā)展使得胸外科醫(yī)師可以更好的定位結(jié)節(jié)的位置與深度。李響等[28]基于三維重建提出三維位置定義法，通過結(jié)節(jié)所在肺葉的葉支氣管開口中心為O點(diǎn)，取結(jié)節(jié)中心為A點(diǎn)，連接OA并向外延長，與臟層胸膜相交于B點(diǎn)三點(diǎn)位置，提出深度比這一概念（圖3），通過深度比0%-33.3%、33.4%-66.6%、66.7%-100%來將結(jié)節(jié)分為外區(qū)、中區(qū)、內(nèi)區(qū)，相較傳統(tǒng)的二維位置定位法更加精確，更加有利于合理地進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃和手術(shù)方式的確定。不僅如此，日本富士的3D synapse在三維重建的基礎(chǔ)上研發(fā)出支氣管鏡模擬功能，該功能在重建出肺部支氣管的同時(shí)，可以計(jì)算出與結(jié)節(jié)相距垂直距離最近支氣管開口之間的距離，從而方便臨床醫(yī)師在支氣管鏡操作時(shí)選取最合適的路徑?？偠灾?，三維重建可以使臨床醫(yī)師更加輕易而精準(zhǔn)地識(shí)別結(jié)節(jié)，定位結(jié)節(jié)，并且制定最合適的治療方案。

3 展望

我們認(rèn)為盡管近幾年影像組學(xué)飛速發(fā)展，可以從醫(yī)學(xué)影像中提取大量肉眼難以發(fā)覺的數(shù)據(jù)，但是目前依舊尚處于開發(fā)階段，對于不同數(shù)據(jù)提取工具和結(jié)果處理方式也都不同，尚未出現(xiàn)全面、公認(rèn)有效的影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫及處理方法。與此同時(shí)，傳統(tǒng)影像學(xué)分析依然是廣大臨床醫(yī)師對NSCLC患者進(jìn)行診斷和治療的最根本方式。而現(xiàn)在，隨著三維重建的發(fā)展，如同給傳統(tǒng)影像學(xué)研究配備先進(jìn)的武器，使得臨床醫(yī)師能夠?qū)Σ≡钣懈娴恼J(rèn)識(shí)，能夠更好的實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的概念。當(dāng)然目前三維重建也依舊有許多可以改進(jìn)的地方，如操作方式的簡化、對低質(zhì)量的影像資源的處理、人工智能制定手術(shù)方案等，筆者相信隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，這些都能一一改善。最后，我們認(rèn)為，目前基于三維重建的影像學(xué)研究還比較少，還有許多值得去挖掘的信息，這有待將來更多高質(zhì)量的研究去完善這方面的空缺。