膠質母細胞瘤診療研究進展

陳謙學

0 引言

膠質母細胞瘤（glioblastoma,GB）是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占所有神經(jīng)膠質瘤的57%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48%[1]。目前膠質母細胞瘤的標準治療是以手術治療為主，輔以術后同步放化療和輔助化療，但是患者預后仍然較差，1年生存率為40.6%，五年生存率僅為5.6%[2]。近年來為進一步改善患者預后，對膠質母細胞瘤進行了大量基礎與臨床研究，主要包括基于對膠質母細胞瘤基因圖譜的深入認識對膠質母細胞瘤病理類型進行了重新分類，并進一步為精準治療提供依據(jù)。多模態(tài)技術在顯微神經(jīng)外科中的應用，提高了膠質母細胞瘤的全切率。同時，靶向治療、免疫治療、腫瘤電場治療等新型治療手段也取得了一定療效。本文將對膠質母細胞瘤診斷與治療的最新研究進展進行述評，為膠質母細胞瘤的臨床診療提供指導。

1 膠質母細胞瘤診斷

1.1 病理診斷

2021年6月底，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版）》（以下簡稱《第五版》）[3]，對《2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版》（以下簡稱《第四版修訂版》）[4]進行更新與修改?！兜谒陌嫘抻啺妗氛J為對膠質母細胞瘤進行診斷須結合分子特征和病理學形態(tài)，并將其分為IDH野生型和IDH突變型，在組織學上這兩種類型的膠質母細胞瘤都具有高級別星形細胞瘤病理學特征，包括微血管增生區(qū)和（或）局灶性壞死區(qū)。然而，在IDH野生型膠質母細胞瘤中，也存在幾種特殊的組織學變異，例如，巨細胞膠質母細胞瘤包含高度多形性和多核的巨細胞；膠質細胞肉瘤具有高級別惡性星形細胞特征和肉瘤樣間質化生；上皮樣膠質母細胞瘤的特征是腫瘤細胞具有明顯上皮樣形態(tài)[5-6]。

IDH野生型膠質母細胞瘤多為原發(fā)性，沒有可識別的前驅病變，病史短而預后差。而IDH突變型膠質母細胞瘤常伴有低級別星形細胞瘤病史，這類患者約占全部膠質母細胞瘤患者的10%，一般預后較好[7]。除了IDH突變狀態(tài)外，有大量證據(jù)表明，其他遺傳和表觀遺傳變化提示了這兩個亞群發(fā)病機制的差異。例如，IDH野生型膠質母細胞瘤通常更多地出現(xiàn)表皮生長因子受體擴增、TERT啟動子突變和PTEN缺失。因此，由于IDH突變型膠質母細胞瘤與IDH野生型膠質母細胞瘤具有不同的驅動基因、分子特征以及臨床預后，《第五版》將IDH突變型的膠質母細胞瘤更改為星形細胞瘤、IDH突變型、WHO Ⅳ級，不再定義為膠質母細胞瘤[3]。

此外，《cIMPACT-NOW更新3》指出：WHOⅡ～Ⅲ級的IDH野生型彌漫性星形細胞瘤若發(fā)生EGFR擴增、第7號染色體整體獲得伴第10號染色體缺失、TERT啟動子突變等分子表型突變的情況，其生存期就會較其他類型的WHOⅡ～Ⅲ級彌漫性膠質瘤顯著縮短。這類彌漫性星形細胞瘤可稱為“具有膠質母細胞瘤的分子特征”[8]。在《第五版》中，此類成人型彌漫性星形細胞瘤分類歸為膠質母細胞瘤、IDH野生型、WHO Ⅳ級。

隨著對膠質母細胞瘤發(fā)生發(fā)展機制認識的不斷豐富，分子分型愈加精準，膠質母細胞瘤的治療將會有更多的思路。

1.2 影像診斷

磁共振成像在膠質母細胞瘤的診斷中具有重要價值，典型的圖像特征為強化的壞死樣腫塊，周圍環(huán)繞無強化的異常信號。此外，出血、囊性變或多中心強化也是常見的影像學表現(xiàn)。多種MRI序列的應用同樣可以協(xié)助診斷，動態(tài)敏感對比磁共振（DSC-MRI）測量腦血容量（CBV），CBV可以用于膠質母細胞瘤與其他腫瘤類型的鑒別，也可用于鑒別放射治療和免疫治療引起的假性進展。磁共振波譜成像（MRS）可以檢測膠質母細胞瘤內代謝物濃度的變化，典型表現(xiàn)是膽堿顯著升高，而N-乙酰天冬氨酸減少[9]，近來，MRS也用于鑒定腫瘤代謝物2-羥基戊二酸，從而預測膠質母細胞瘤IDH的狀態(tài)[10]。而使用影像學手段術前預測分子生物標志物能為膠質母細胞瘤術前診斷提供更好的依據(jù)。

2 膠質母細胞瘤治療

2.1 手術治療

手術是膠質母細胞瘤治療的重要手段，在解除腫瘤占位效應的同時，還能為病理診斷獲取組織并為進一步治療提供依據(jù)，且膠質母細胞瘤患者的生存時間與腫瘤切除程度密切相關，這就要求盡可能多的切除腫瘤。然而，由于膠質母細胞瘤浸潤性生長，邊界不清，因此，如何實現(xiàn)最大安全范圍內切除是手術治療面臨的主要挑戰(zhàn)。為解決這一難題，目前術中導航、術中B型超聲、熒光引導、術中MRI、術中喚醒等技術在手術中廣泛應用。

神經(jīng)導航被廣泛應用于腦腫瘤手術，與彌散張量成像（DTI）、腦磁圖（MEG）或功能磁共振成像（fMRI）相結合，幫助神經(jīng)外科醫(yī)生對腫瘤及大腦的功能區(qū)獲得個體化的認識，以減少個體神經(jīng)解剖變異及腫瘤占位造成的神經(jīng)功能重塑所引起的干擾。但術中漂移是神經(jīng)術中導航面臨的重要問題，其與術中B型超聲或者術中熒光相結合，可以取長補短，達到腫瘤的最大化切除，術中超聲因具有成本低、操作簡便、可反復性、受腦漂移影響小等優(yōu)點，被廣泛應用于膠質母細胞瘤的切除，但術中超聲的敏感度較低[11]，準確率更依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗。此外，熒光引導技術是一種增強腫瘤邊緣可視化的技術，術中利用熒光顯影以增加腫瘤切除的程度。5-氨基乙酰丙酸（5-Aminolevulinic acid，5-ALA）能被膠質母細胞瘤細胞特異性攝取，激發(fā)紫藍光的腫瘤熒光可以區(qū)分腫瘤浸潤區(qū)域，辨別腫瘤組織和正常腦組織，術中可更好地保護正常腦組織，提高腫瘤切除率。此外，在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，使用術中熒光的患者6個月PFS為46%，而傳統(tǒng)白光顯微手術的PFS為28.3%[12]。但術中熒光也存在缺陷，即無法準確地判斷腦功能區(qū)及神經(jīng)束走向、成本高并對專用設備要求較高。除上述技術外，還可以使用術中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術，對患者的基本運動及感覺功能進行實時監(jiān)測，而在對功能區(qū)膠質母細胞瘤進行切除時不斷進行電刺激，試探切除部位與功能區(qū)的距離，從而在保證神經(jīng)功能的前提下最大程度切除腫瘤。在有條件的情況下可開展清醒開顱術，術中可以使用皮層電極進行運動和語言定位，并且可以獲得良好的長期功能。

目前膠質母細胞瘤手術的切除范圍尚存一些爭議，如相比于考慮腫瘤切除的百分比，是否更應關注殘余腫瘤組織的絕對體積等?？紤]手術切除范圍是影響預后的重要因素，盡可能的全切膠質母細胞瘤十分必要，而預防術后出現(xiàn)新的永久性神經(jīng)功能障礙應優(yōu)先于切除程度。

2.2 放療

放療一直都是膠質母細胞瘤治療的重要手段。目前的放療方案主要是與替莫唑胺聯(lián)合，總劑量60 Gy，2 Gy/6 w。同時為避免同步化療期間所引起的放射性腦壞死，不建議使用大于60 Gy的照射劑量?？倓┝?0 Gy，2.67 Gy/3 w的低分割放療與傳統(tǒng)的方法具有相似的生存預后，低分割放療聯(lián)合替莫唑胺使患者總生存期有一定的改善[13]。因此，這種方案可能更適用于不適合常規(guī)長程放療的老年患者。

2.3 化療

標準的化療包括放療期間同步使用替莫唑胺（每天75 mg/m2），然后再進行6周期的替莫唑胺輔助化療（每天150～200 mg/m2，d1～5，每28天為一周期）[14]。MGMT在DNA修復活性中發(fā)揮重要的作用，對于一般狀況良好且MGMT啟動子甲基化的患者，同步放化療與輔助替莫唑胺是首選的治療方案。國外有研究發(fā)現(xiàn)，長程或劑量密集的替莫唑胺方案沒有使患者有更多的獲益，反而會由于藥物的毒性會影響到患者的生活質量[15]。但有國內的研究者發(fā)現(xiàn)，與替莫唑胺標準治療相比，術后早期替莫唑胺化療聯(lián)合標準治療顯示出更好的療效，說明通過改變給藥時間及給藥劑量，可以讓患者從中獲得更大的益處[16]。本研究團隊認為，國內的研究結果可能更接近中國人的實際情況，如與國外膠質瘤患者基因型的差異，都可能是產(chǎn)生結果差異的原因。

目前，二線化療尚沒有統(tǒng)一的標準治療方案，對GBM患者的療效仍不確定。近年來新發(fā)現(xiàn)一些分子標志物，這些標志物與患者的預后及放化療敏感度高度相關。以這些標志物為依據(jù)，進一步細化患者的分組，實現(xiàn)更精準的化療，可能為二線化療藥帶來新的臨床應用價值。

2.4 靶向治療

新一代測序技術的進步使人們對膠質母細胞瘤的分子基礎和基因組的全貌有了更深入的認識。在IDH野生型膠質母細胞瘤中，通常伴有PI3K/mTOR通路調控異常、PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變，但是目前相關的靶向藥物尚未顯示出相應的療效。西地尼布是在貝伐單抗之后出現(xiàn)的一種新型的針對VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，無論是單藥治療還是聯(lián)合洛莫司汀治療復發(fā)性膠質母細胞瘤，均無明顯生存獲益，說明針對VEGF的單藥靶向治療在未區(qū)分的患者中發(fā)揮的治療作用有限?；蛉诤显谀z質母細胞瘤中的發(fā)生率高達50%，主要包括FGFR、MET和NTRK融合，罕見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合[17]。拉羅替尼、恩曲替尼等NTRK酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)獲得FDA的批準，用于NTRK融合的實體腫瘤患者，且使該類膠質母細胞瘤患者具有一定獲益[18]。

盡管到目前為止許多靶向治療的試驗還沒有顯示出顯著的療效，但更加精準的分子標志物將會為未來提供更多的治療選擇。提高對潛在分子標志物的認識和了解將為聯(lián)合治療策略提供指導，因此需要設計更加合理的臨床試驗來提高評估新型靶向治療的療效。

2.5 免疫治療

免疫治療目前在多種實體腫瘤中發(fā)揮了重要的作用，但是在膠質母細胞瘤中的效果欠佳，仍在探索之中。目前，新的免疫治療方法包括疫苗治療和免疫檢查點抑制劑，對于膠質瘤的治療具有重要的意義。

Rindopepimut（曾用名CDX-110）是一種肽類腫瘤疫苗，靶點為EGFRvⅢ（表皮生長因子受體缺失性突變），然而隨機、雙盲、3期ACT Ⅳ試驗發(fā)現(xiàn)該疫苗不能延長新診斷膠質瘤患者生存時間[19]。此外，樹突狀疫苗DCVax-L與替莫唑胺聯(lián)合輔助治療的隨機3期試驗的早期結果顯示，中位生存時間比單獨使用標準治療延長了8個月[20]。還有疫苗正處于臨床開發(fā)早期試驗階段，靶標包括IDH或多肽疫苗等。

目前免疫檢查點抑制劑的主要靶點是PD-1/PD-L1和CTLA-4，相關藥物已經(jīng)開始在膠質母細胞瘤中進行臨床試驗，但治療效果不理想。近來一項Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，復發(fā)性膠質母細胞瘤患者使用納武單抗與貝伐單抗的中位總生存期相當，但是納武單抗并未改善復發(fā)性膠質母細胞瘤患者的生存期[21]。隨后一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)對于可手術切除的復發(fā)性GBM，術前使用PD-1單抗的患者（新輔助療法）較術后輔助使用者OS顯著延長，并且膠質母細胞瘤的免疫微環(huán)境得到顯著活化，說明免疫抑制劑的使用時間可能與療效有關[22]。其他免疫檢查點抑制劑的臨床研究仍在進行中。

2.6 電場治療

腫瘤治療電場（tumor-treating fields,TTF）是在腫瘤的局部解剖區(qū)域交替放置非侵入式換能器陣列產(chǎn)生的低強度中頻交變電場（1～2 V/cm，100 kHz～1 MHz）。TTF能干擾快速增殖GBM細胞的有絲分裂過程，從而誘導細胞死亡。一項隨機Ⅲ期臨床試驗（EF-14）納入新診斷的695例GBM患者，其中TTF聯(lián)合替莫唑胺組466例，單獨替莫唑胺組229例。研究結果顯示，TTF聯(lián)合替莫唑胺組較單獨使用替莫唑胺組的中位無進展生存期從4個月提高到6.7個月，而中位總生存期從16.0個月提高到20.9個月。五年生存率，也從5%提高到13%，并且無明顯不良反應[23]，但是該臨床試驗中非盲設置以及延遲的隨機化時間點都使得結論受到爭議。目前，國家衛(wèi)生健康委員會新發(fā)布的2018版《腦膠質瘤診療規(guī)范》中推薦其用于新發(fā)的GBM（1級證據(jù)）[24]。

3 小結

綜上，隨著對膠質母細胞瘤分子水平上的進一步認知，分子病理診斷的引入及持續(xù)更新為膠質母細胞瘤患者的精準診斷與治療提供更加充分的依據(jù)。近年來隨著多種治療技術的發(fā)展，多模態(tài)診療技術的使用，對復發(fā)和進展期膠質母細胞瘤顯示出新的希望，可能給患者帶來更好的治療效果。在未來，多靶點和多療法聯(lián)合應用仍將是膠質母細胞瘤診療的熱點方向。