補(bǔ)充維生素D 在新型冠狀病毒肺炎輔助治療中的作用研究進(jìn)展

雷艷 詹世淮 施小華 王水良 趙猛 張勝行

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行給全球人類(lèi)健康、醫(yī)療系統(tǒng)、公共衛(wèi)生防疫和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重的威脅。維生素D 作為免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染劑在增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答、預(yù)防呼吸道疾病及抗多種病毒感染方面發(fā)揮重要作用［1-5］。維生素D 的嚴(yán)重缺乏與呼吸道疾病的進(jìn)展和患者病死率增加密切相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 可能是預(yù)防COVID-19感染的有效措施。本文綜述了維生素D 在抗SARS-CoV-2 感染中的作用機(jī)制及其對(duì)COVID-19患者的臨床改善，旨在為COVID-19 的防治提供參考依據(jù)。

一、維生素D 的來(lái)源與分類(lèi)

維生素D 有兩種來(lái)源，一種是通過(guò)紫外線(xiàn)輻射將7-脫氫膽固醇前體合成膽鈣化醇D3，另一種是通過(guò)飲食合成膽鈣化醇D3或麥角鈣化醇D2，在肝酶CYP2R1 和CYP27A1 催化下轉(zhuǎn)化為25（OH）D，經(jīng)CYP27B1 催化為1α,25（OH）2D3。這兩種代謝物25（OH）D 和1α,25（OH）2D3都是通過(guò)載體維生素D 結(jié)合蛋白（DBP）在血液中運(yùn)輸。25（OH）D 水平被公認(rèn)為反映體內(nèi)維生素D狀態(tài)的最合理指標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家認(rèn)為：血清25（OH）D 水平10～12 ng/mL（25～30 nmol/L）為維生素D 嚴(yán)重缺乏，13～20 ng/mL（31～49 nmol/L）為 維 生 素D 缺 乏，21～24 ng/mL（50～75 nmol/L）為維生素D 不足。25～50 ng/mL（75～125 nmol/L）為維生素D 水平充足。有報(bào)道指，我國(guó)高達(dá)86%的人群存在維生素D 水平缺乏或不足［6］。

二、COVID-19 患者的病情與維生素D 缺乏的關(guān)系

多項(xiàng)觀(guān)察性和回顧性研究顯示，1α,25（ OH）2D3水平與COVID-19 發(fā)病率和病死率存在相關(guān)性。Ilie 等［7］研究顯示，歐洲20 個(gè)國(guó)家人群的維生素D水平與COVID-19 病例數(shù)呈負(fù)相關(guān)，且維生素D 水平與COVID-19 導(dǎo)致的死亡人數(shù)也呈負(fù)相關(guān)，老年人群的維生素D 水平最低，75%的患者為維生素D 嚴(yán)重缺乏。COVID-19 患者的1α,25（ OH）2D3平均水平為6.2 ng/mL，97%患者表現(xiàn)為維生素D 缺乏；而無(wú)癥狀感染者的1α,25（ OH）2D3平均水平為27.9 ng/mL，其中33%表現(xiàn)為維生素D 缺乏［8］。老年人群最容易感染COVID-19，該人群也是維生素D 水平最為缺乏的人群，前述研究建議患者根據(jù)COVID-19 癥狀的輕重進(jìn)行維生素D 水平的糾正。

導(dǎo)致COVID-19 患者體內(nèi)維生素D 水平下降的機(jī)制包括誘導(dǎo)產(chǎn)生抑制病毒復(fù)制的抗菌肽和防御素、降低產(chǎn)生炎癥和損傷肺內(nèi)膜導(dǎo)致肺炎的促炎因子水平，以及患者機(jī)體對(duì)維生素D 的需求更高［9］。D’Avolio 等［10］在對(duì)COVID-19 患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，核酸陽(yáng)性患者體內(nèi)25（OH）D 的平均水平為11.1 ng/mL，低于核酸陰性患者體內(nèi)的24.6 ng/mL。維生素D 缺乏的患者，核酸擴(kuò)增PCR檢測(cè)SARS-CoV-2 陽(yáng)性率比維生素D 正常者高出1.8倍［11］。

三、COVID-19 與炎癥因子風(fēng)暴

SARS-CoV-2 在感染呼吸道上皮后快速?gòu)?fù)制，并伴有病毒誘導(dǎo)的Ⅰ型IFN（IFN-α、IFN-β）的延遲表達(dá)，隨后增加促炎細(xì)胞的募集，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞大量流入，感染的氣道上皮細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子/趨化因子［12］。臨床研究表明，嚴(yán)重的COVID-19 可引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，患者體內(nèi)IL-1RA、IL-1B、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IFN-γ、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（MIP1A）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP1）和TNF-α水 平 均 升 高［13-14］。其 次，COVID-19 患 者T 淋 巴 細(xì)胞凋亡敏感性增加，清除病毒所需的CD8+T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)性減弱，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用減弱［15］。

COVID-19 患者炎癥因子風(fēng)暴的產(chǎn)生受腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）信號(hào)通路調(diào)節(jié)［15］。RAS 系統(tǒng)包括2 條通路，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）/血管緊張素Ⅱ（AngⅡ） /血管緊張素受體1型（AT1）信號(hào)通路（ACE/Ang Ⅱ/AT1）及ACE2/Ang（1～7）/Mas 受體［ACE2/Ang（1～7）/Mas］信號(hào)通路。這2 種途徑具有相反的作用，ACE/Ang Ⅱ/AT1 信號(hào)通路的活性與組織損傷、炎癥和纖維化有關(guān)。相反，ACE2/Ang（1～7）/Mas 信號(hào)通路的活性發(fā)揮抗炎和抗纖維化的作用，人體中ACE2/ACE 和AngⅡ/Ang（1～7）處于動(dòng)態(tài)平衡。

COVID-19 患者炎癥因子風(fēng)暴產(chǎn)生的可能機(jī)制包括：①當(dāng)SARS-CoV-2 刺突蛋白通過(guò)TMPRSS2與肺泡上皮細(xì)胞上的ACE2 受體結(jié)合入侵機(jī)體時(shí)，大量消耗ACE2 導(dǎo)致ACE2 急劇減少，ACE2/Ang（1～7）/Mas 信號(hào)通路抗炎和抗纖維化的作用降低，同時(shí)也會(huì)通過(guò)信號(hào)反饋過(guò)度激活RAS 系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床研究顯示ACE2 在嚴(yán)重COVID-19 患者的心、肺、腎等重要組織中的表達(dá)降低，而兒童和青年肺上皮細(xì)胞ACE2 受體水平升高對(duì)COVID-19 導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)有保護(hù)作用，ACE2 表達(dá)水平與COVID-19 死亡呈負(fù)相關(guān)［16］。②RAS 在機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2 的免疫反應(yīng)中起著核心作用，T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)AT1 受體，過(guò)度的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞激活可能是導(dǎo)致COVID-19 細(xì)胞因子風(fēng)暴的原因［17］。

四、維生素D 輔助治療COVID-19 的機(jī)制

維生素D 可能通過(guò)以下機(jī)制降低預(yù)防SARSCoV-2 感染或減輕COVID-19 患者病情：①通過(guò)影響ACE2/Ang（1～7）/MasR 軸信號(hào)通路，增強(qiáng)ACE2 的表達(dá)，抑制RAS 信號(hào)通路的過(guò)度激活，降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)［15］。②通過(guò)上調(diào)MAPK 信號(hào)通路和抑制p38 MAPK 激酶的活化，減少炎癥因子的釋放，并促使巨噬細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子［18］。③維生素D 誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽和防御素，降低促炎因子水平，避免肺炎的發(fā)生。

COVID-19 患者補(bǔ)充維生素D，抑制活性氧簇過(guò)量產(chǎn)生，增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，抑制NF-κB和p38 MAPK 激酶的表達(dá)以抑制促炎因子，如TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、IL-12β、IL-12、IL-17、IL-18、IL-33 和G-CSF 在免疫細(xì)胞中的表達(dá)，從而減緩RAS 過(guò)度激活造成的炎癥因子風(fēng)暴［19］。Ilie 等［7］研究顯示，服用維生素D可減少19 種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并增加巨噬細(xì)胞對(duì)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)。Izcovich 等［20］研究顯示，補(bǔ)充維生素D 可降低CRP 水平，但維生素D 的補(bǔ)充并沒(méi)有降低膿毒血癥成人患者的病死率，因?yàn)榇蠖鄶?shù)膿毒血癥患者血清25（OH）D ＜Ｍ 20 ng/mL。

五、補(bǔ)充維生素D 對(duì)COVID-19 患者臨床癥狀的改善作用

SARS-CoV-2 感染可引起輕中度或重度的呼吸道炎癥。當(dāng)25（OH）D 水平＜ 15 ng/mL 時(shí)，急性呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加；與低25（OH）D 水平的個(gè)體相比，25（OH）D 水平> 38 ng/mL 的個(gè)體急性病毒性呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)降低了2 倍，且恢復(fù)得更快［21］。Ⅱ型肺泡細(xì)胞是冠狀病毒的主要靶點(diǎn)，COVID-19 患者Ⅱ型肺泡細(xì)胞功能受損，肺泡細(xì)胞表面活性劑水平降低，表面張力增加。補(bǔ)充維生素D可刺激肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成表面活性劑，促進(jìn)維生素D 受體與表面活性劑相關(guān)蛋白B 結(jié)合，提高肺表面活性脂質(zhì)相關(guān)蛋白的表達(dá)，降低COVID-19患者的肺泡表面張力，從而減輕COVID-19 患者的呼吸窘迫癥狀［22］。ARDS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著患者年齡的增長(zhǎng)（> 70 歲）和慢性疾病的增加而升高，兩者均與較低的25（OH） D 水平有關(guān)，70 歲以上的SARS-CoV-2 陽(yáng)性患者體內(nèi)25（OH）D 水平為9.3 ng/mL，明顯低于陰性患者的23.1 ng/mL，表明維生素D 缺乏是ARDS 的原因［23］。

據(jù)報(bào)道，有20%～30%的COVID-19 住院患者患有心肌損傷；7%～33%的COVID-19 危重癥患者患有心肌?。?4%的COVID-19 ICU 患者會(huì)出現(xiàn)心律失常［15］。臨床證據(jù)表明，維生素D 不僅能抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增加膽固醇的外流來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，而且能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，還能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，減少血栓形成［24］。

六、結(jié) 語(yǔ)

恢復(fù)患者體內(nèi)的免疫平衡、防止免疫失調(diào)是COVID-19 合理、有效的治療策略。維生素D 可通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，影響ACE2/Ang（1～7）/MasR 軸信號(hào)通路，抑制RAS 信號(hào)的過(guò)度激活預(yù)防SAR-CoV-2 感染或減輕COVID-19 患者的病情，并可通過(guò)抑制炎癥因子風(fēng)暴來(lái)減輕COVID-19 引起的ARDS?？紤]到維生素D 在COVID-19 的預(yù)防或病情控制中的安全性和易用性，建議大流行期間存在COVID-19 感染風(fēng)險(xiǎn)的人群，服用10 000 IU/d 的維生素D，持續(xù)數(shù)周以迅速提高體內(nèi)25（OH）D水平，1 個(gè)月后劑量可降低到5000 IU/d，將體內(nèi)25（OH）D 水平維持在40～60 ng/mL，尤其是在25（OH）D 水 平 最 低 的 冬 季［22］。但 維 生 素D 對(duì)COVID-19 患者臨床表現(xiàn)和預(yù)后改善中的作用機(jī)制研究還很有限，仍需要更多的臨床證據(jù)支持維生素D 在COVID-19 患者輔助治療中的作用。