代謝綜合征在相關(guān)皮膚病中的研究進展

宋萌萌 李曦芝 駱志成

皮膚覆蓋全身表面，是人體最大的器官，參與全身機能活動，皮膚狀態(tài)可在一定程度上反映機體的內(nèi)部情況。有些皮膚病不僅累及皮膚，還與機體系統(tǒng)密切聯(lián)系，可作為疾病的外在表現(xiàn)。代謝綜合征（MS）是一組以血脂異常、高血壓、腹型肥胖、胰島素抵抗（IR）為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其與皮膚病之間的關(guān)系引起了越來越多的關(guān)注。研究表明，MS 與多種皮膚病相關(guān)，機體代謝障礙導(dǎo)致一系列病理生理變化進而誘發(fā)皮膚病。本文主要從胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、IR 以及慢性炎癥3 個方面對MS 在相關(guān)皮膚病發(fā)病機制中的研究進展做一綜述，以期為MS 及相關(guān)皮膚病的診治提供新思路。

一、MS 定義及發(fā)病機制

MS 使用最廣泛的定義是美國國家膽固醇教育計劃成人治療專家組第3 次報告提出的標準［1］。目前由脂肪相關(guān)細胞因子介導(dǎo)的IR 是公認的MS發(fā)病機制，普遍認為IR 主要是由胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損導(dǎo)致的。正常情況下，胰島素與其受體結(jié)合，導(dǎo)致受體自體磷酸化，繼而募集并結(jié)合下游銜接分子，如胰島素受體底物（IRS）或生長因子結(jié)合蛋白2，激活細胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［2］。這些通路不僅影響三大營養(yǎng)物質(zhì)（糖類、脂類和蛋白質(zhì)）代謝，還通過調(diào)節(jié)基因表達控制細胞增殖、分化和凋亡。任意環(huán)節(jié)異常都可能造成胰島素生物學(xué)效應(yīng)下降，導(dǎo)致IR 的發(fā)生。TNF-α 和多種脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素等）可分別通過其受體激活多種磷酸激酶，致使IRS 蛋白質(zhì)絲氨酸殘基磷酸化。異常磷酸化的IRS 不能與胰島素受體β 亞基相互作用，從而影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

IR 是由于外周靶器官（如骨骼肌和脂肪細胞等）對胰島素的敏感性下降，對葡萄糖的攝取利用率降低，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，機體代償性分泌，細胞對胰島素的敏感性進一步降低，加劇代謝障礙，從而引起高胰島素血癥、高血糖、血脂異常。機體處于IR 狀態(tài)時，內(nèi)皮細胞胰島素受體表達減少，同時抑制PI3K 信號通路，一氧化氮生成減少，內(nèi)皮細胞功能紊亂，誘發(fā)高血壓［3］。這些最終引起MS、動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生。

二、MS 與皮膚病

1. MS 與銀屑病

銀屑病的發(fā)生、進展與一些細胞因子密切相關(guān)，如TNF-α、IL-6、脂肪細胞因子等，而這些因子又可通過多種途徑導(dǎo)致IR，引發(fā)MS。這種MS 狀態(tài)又反過來促進慢性炎癥加重和血管生成，導(dǎo)致銀屑病的易感性和嚴重性進一步加重。

TNF-α 是銀屑病發(fā)病的主要因素之一，于患者血液中和皮損處高表達，誘導(dǎo)T 淋巴細胞募集于皮損和關(guān)節(jié)處，TNF-α 通過調(diào)節(jié)核因子κB1（可控制多種炎癥基因轉(zhuǎn)錄并誘導(dǎo)細胞程序性凋亡）致使血管再生及表皮過度增生［4］。TNF-α 也可通過作用于脂肪和肌肉細胞引起胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，影響胰島素受體/IRS/PI3K 途徑中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并抑制脂肪細胞分泌脂聯(lián)素。脂聯(lián)素的下降增加TNF-α、IL-6 等炎性因子的分泌，加重銀屑病表皮細胞功能障礙和慢性炎性反應(yīng)［5］。瘦素不僅能通過影響胰島素通路和糖脂代謝的方式調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，還可加重Th1?Th17/Th2相關(guān)細胞因子的表達失衡，即增強Th1 細胞功能并抑制Th2 細胞功能，促進角質(zhì)形成細胞增殖并分泌TNF-α、IL-6 等炎性因子［6］。同樣，過表達的IL-6 不僅會刺激角質(zhì)形成細胞過度增殖并抑制其凋亡，還可抑制IRS 酪氨酸磷酸化及胰島素受體表達，加快胰島素激活絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT），AKT 信號通路功能異常與細胞失常的增殖和分化有關(guān)。此外，有研究認為銀屑病易感基因PSORS2-4、CDKAL1、PTPN22、APOE 等與代謝性疾病相關(guān)［7］。

一些傳統(tǒng)的銀屑病藥物已被證明對機體代謝有負面影響，如環(huán)孢素可加重高血壓，阿維A 可引起血脂異常。因此，在給予銀屑病患者系統(tǒng)用藥之前應(yīng)監(jiān)測其代謝情況。近年來有研究報道，一些降糖藥物（噻唑烷二酮類和雙胍類化合物等）也可以通過多途徑調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以減輕炎癥反應(yīng)從而改善銀屑病患者的癥狀［8］。有研究表明，病態(tài)肥胖銀屑病患者通過減肥手術(shù)減輕體質(zhì)量，與銀屑病嚴重程度的明顯降低相關(guān)［9］。因此，超重或肥胖的人群適當控制體重也可以改善銀屑病的癥狀。

2. MS 與痤瘡

MS 和痤瘡的共同發(fā)病機制可能是雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）機制靶點活性增強。西方飲食（高糖、高碳水化合物及高乳制品）和青春期是發(fā)生痤瘡的兩個主要危險因素，可促進胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）參與的PI3K/AKT 信號通路活化，活化的AKT 通過抑制結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）2 刺激mTORC1 活性［10］。核糖體蛋白S6 激酶1（S6K1）是mTORC1 的下游靶點，可促進IRS 的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，通過拮抗酪氨酸磷酸化從而誘導(dǎo)IR。mTORC1 還可刺激固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）加速脂質(zhì)產(chǎn)生，促進痤瘡丙酸桿菌在皮膚定植以及生物膜的生成，誘發(fā)或加重痤瘡［11］。IGF-1 不僅對雄激素合成有刺激作用，還能調(diào)節(jié)雄激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)二氫睪酮生成增多，促進皮脂腺細胞生長和增殖［10］。值得注意的是，胰島素以及IGF-1 激活的PI3K/AKT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使叉頭盒蛋白O1 磷酸化后轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)而失去活性，減弱對雄激素受體的抑制，促進脂質(zhì)合成。此外，低表達的脂聯(lián)素可增強mTORC1 信號和mTORC1/S6K1 介導(dǎo)的IR。內(nèi)分泌失調(diào)的多囊卵巢綜合征患者會產(chǎn)生痤瘡，而多囊卵巢綜合征本身也與MS 有關(guān)［12］。

二甲雙胍通過抑制mTORC1 活性來改善痤瘡。一項隨機對照研究也提示二甲雙胍可作為一種治療痤瘡的輔助用藥［13］。另外，有研究報道了血糖指數(shù)低和低血糖負荷飲食可以縮小皮脂腺、減少痤瘡患者IGF-1 和SREBP-1 表達、降低炎癥反應(yīng)，從而延緩皮脂生成并改善痤瘡的臨床癥狀［14］。因此痤瘡不應(yīng)只進行單純治療，應(yīng)共同干預(yù)飲食和代謝。

3. MS 與化膿性汗腺炎（HS）

HS 病變區(qū)域的大量巨噬細胞和樹突狀細胞表達Toll 樣受體，包括TNF-α 和IL-1β 等，促炎細胞因子數(shù)量增加［15］。許多炎癥通路參與HS 的發(fā)病機制，如TNF-α 等炎癥因子通路失調(diào)改變胰島素受體的下游信號通路，推測這是導(dǎo)致HS 發(fā)生IR 和MS 的機制之一。最新研究發(fā)現(xiàn)mTORC1在HS 中過表達，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR 的發(fā)生，與痤瘡部分機制一致［16］。

HS 患者常合并MS，可能與慢性炎癥、過多脂肪累積相關(guān)，這也提示肥胖是加重MS 的因素之一［16］。在超重或肥胖的HS 患者中，皮膚皺褶處易摩擦，更易發(fā)生汗液潴留，進一步加重HS病情。因此HS 患者應(yīng)積極進行體質(zhì)量管理。有研究發(fā)現(xiàn)，治療IR 和高血糖的藥物二甲雙胍對于控制HS 癥狀有一定的療效，進一步證實胰島素和葡萄糖在HS 發(fā)病機制中的重要作用［17］。

4. MS 與黑棘皮病

黑棘皮病是最常與IR、MS、糖尿病、多囊卵巢綜合征、內(nèi)臟惡性腫瘤等相關(guān)的皮膚病之一。在伴有高胰島素血癥的肥胖人群中，IR 和代償性高胰島素血癥可抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的表達，促使血漿游離IGF-1 水平升高，導(dǎo)致過度角化和乳頭瘤樣增生［18］。此外，在IR 狀態(tài)下，機體分泌大量胰島素，可直接激活角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞上IGF-1 受體促進黑棘皮病的發(fā)生，表現(xiàn)為皮膚色素沉著、天鵝絨樣增生、形成疣狀贅生物［19］。黑棘皮病色素沉著并非黑素細胞增加，而是繼發(fā)于棘層肥厚和表皮乳頭瘤樣增生。

有研究發(fā)現(xiàn)伴有肥胖的黑棘皮病患者較正常對照組的胰島素水平明顯升高，因此認為黑棘皮病是IR 的皮膚標志之一［20］。降糖藥物二甲雙胍通過增加胰島素受體數(shù)量提高機體對胰島素的敏感性進而改善IR。此外，減肥（低熱量飲食、適當體育鍛煉）也可改善IR，從而緩解患者的皮膚癥狀。

5. MS 與扁平苔蘚

扁平苔蘚是一種T 淋巴細胞介導(dǎo)的針對基底細胞的自身免疫性疾病。扁平苔蘚發(fā)病機制復(fù)雜，可能是對表皮某些抗原的異常遲發(fā)性過敏反應(yīng)導(dǎo)致基底層角質(zhì)形成細胞凋亡。T 淋巴細胞接收到經(jīng)抗原提呈細胞加工處理后的信息，釋放相關(guān)細胞因子，使T 淋巴細胞活化、過度增殖，并向表皮層移動?；讓蛹毎患毎蜃?、淋巴毒素以及細胞毒性T 細胞損傷和破壞，從而形成扁平苔蘚樣皮損?；罨腡 淋巴細胞觸發(fā)IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ 和TNF-α 等促炎細胞因子釋放，這些細胞因子可通過與自身細胞因子受體結(jié)合，激活多個下游通路，如JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和調(diào)節(jié)核因子κB1 通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致全身慢性炎癥，從而促進IR、肥胖、高血壓和MS 的發(fā)生與發(fā)展［21］。目前扁平苔蘚和MS 的具體相關(guān)機制尚不完全明確，仍需進一步研究。

扁平苔蘚臨床分型較多，治療方法多樣。有學(xué)者根據(jù)發(fā)病機理，嘗試應(yīng)用JAK 抑制劑等藥物。托法替尼可抑制下游通路，即抑制角化形成細胞和淋巴細胞的JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，又減輕炎癥反應(yīng)，改善癥狀［22］。Kumar 等［23］發(fā)現(xiàn)扁平苔蘚與血脂異常、糖尿病明顯相關(guān)，因此篩查扁平苔蘚患者的血脂、血糖等代謝指標有助于扁皮苔蘚的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。

6. MS 與雄激素性脫發(fā)（AGA）

目前研究認為，遺傳和雄激素是AGA 的主要發(fā)病因素。關(guān)于AGA 和MS 之間的發(fā)病機制可能與以下因素有關(guān)：①血清高雄激素水平，重度AGA 患者頭皮毛囊雄激素受體過表達，血清中存在高濃度的游離睪酮和總睪酮，可促進高血壓、高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生［24］。同時雄激素也可能有加重IR、內(nèi)皮功能障礙和炎癥的作用。②高胰島素血癥，高水平的胰島素可誘發(fā)雄激素局部產(chǎn)生和增多并通過5α-還原酶轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，二氫睪酮與毛囊內(nèi)雄激素受體相結(jié)合，降低腺苷酸環(huán)化酶活性，刺激毛囊微型化相關(guān)基因表達。另外，由IR 產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)可造成血管內(nèi)皮細胞功能障礙，微循環(huán)紊亂，毛囊周圍毛細血管收縮，毛囊營養(yǎng)供給不足，導(dǎo)致毛囊退化（微型化），最終表現(xiàn)為脫發(fā)［25］。③慢性炎癥，AGA 患者毛囊及其周圍的微炎癥在脫發(fā)的發(fā)生和進展中有著重要的作用，前炎癥細胞因子（如IL-1、TNF-α）介導(dǎo)長期慢性炎癥，其中IL-1與IR 相關(guān)，TNF-α 導(dǎo)致毛囊退行性變和脫發(fā)［26］。

有研究證實MS 與AGA 相關(guān)，AGA 患者發(fā)生高血壓和高血脂的風險相對正常對照組較高，因此應(yīng)對AGA 患者人群中潛在的MS 進行篩查，以早期防治或減少并發(fā)癥的發(fā)生［24］。

7. MS 與其他

普遍認為罹患糖尿病易引發(fā)皮膚細菌和真菌感染，如丹毒、蜂窩織炎及體癬等。有學(xué)者提出肥胖和糖尿病與丹毒的復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，是其發(fā)生及復(fù)發(fā)的危險因素［27］。Cheong 等［28］認為無論代謝表型如何，肥胖是蜂窩織炎的獨立危險因素。同時，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓和高脂血癥是復(fù)發(fā)性蜂窩織炎的危險因素［29］。另外，Cheikhrouhou 等［30］的研究顯示糖尿病患者合并真菌性皮膚病高達79.34%。關(guān)于MS 與感染性皮膚病的關(guān)系有待進一步研究。

三、總結(jié)和展望

綜上所述，MS 與許多皮膚病之間存在共同的發(fā)病機制，其中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、IR 和慢性炎癥等參與多種皮膚病的發(fā)生和發(fā)展，提示某些皮膚病可能是全身疾病的皮膚表現(xiàn)。對MS 與相關(guān)皮膚病的病因及發(fā)病機制的不斷探索和研究，有助于正確認識和早期診斷、早期治療相關(guān)疾病，同時早期預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，并為開發(fā)新的治療策略提供思路。在臨床工作中，應(yīng)充分認識某些皮膚病并發(fā)代謝性疾病的可能，注重對患者代謝情況（如血糖、血壓及血脂）進行篩查，及時關(guān)注患者代謝紊亂導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)并進行及早干預(yù)。同時也需警惕MS 患者罹患皮膚病的潛在風險，在調(diào)整代謝異常的同時治療皮膚病。此外，調(diào)整飲食和代謝評估等輔助治療措施也可減輕患者痛苦、提高生活質(zhì)量。