發(fā)達國家疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展經(jīng)驗與啟示

金學(xué)慧 李夢茹 徐建群

1.北京市科學(xué)技術(shù)研究院，北京， 100044；2.武漢市第三醫(yī)院，湖北，武漢，430074

疫苗是人類在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最偉大的發(fā)明，接種疫苗是預(yù)防傳染病最有效、最經(jīng)濟的方式。從“牛痘”疫苗開始，疫苗產(chǎn)業(yè)在歐美國家逐漸興起并壯大，發(fā)展至今已經(jīng)形成成熟的疫苗產(chǎn)業(yè)，締造出了英國葛蘭素史克、法國賽諾菲巴斯德、美國默沙東和美國輝瑞等疫苗產(chǎn)業(yè)巨頭。

隨著全球氣候變暖，熱帶傳染病逐步向溫帶和寒帶擴散，同時，人口流動頻繁也加快了疾病傳播蔓延的速度，人們對疫苗的期待和依賴程度越來越高。然而，受制于研發(fā)的復(fù)雜程度、高失敗率以及病毒傳播與疫苗的“時差”等因素，疫苗研發(fā)面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。

習(xí)近平總書記多次強調(diào)要保護人民健康、保障國家安全，把生物安全納入國家安全體系，系統(tǒng)規(guī)劃國家生物安全風(fēng)險防控和治理體系，全面提升國家生物安全治理能力。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步較晚，雖然從市場需求和產(chǎn)業(yè)要素來說，我國是疫苗大國，但由于一些核心技術(shù)、生產(chǎn)工藝、原始創(chuàng)新、國際影響力等方面存在不足[1]，發(fā)達國家疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展經(jīng)驗值得我國借鑒。

一、我國疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的主要問題

從創(chuàng)新鏈與產(chǎn)業(yè)鏈安全角度出發(fā)，我國疫苗產(chǎn)業(yè)面臨的主要問題既體現(xiàn)在基礎(chǔ)研究上，也體現(xiàn)在產(chǎn)業(yè)集中度以及國際化等方面。

第一，重大基礎(chǔ)理論不足，原創(chuàng)性成果少。我國生物技術(shù)藥物研發(fā)起步較晚，同時，基礎(chǔ)研究穩(wěn)定性支持方面也存在不足。例如，從2003年暴發(fā)非典型肺炎（SARS）到2022年，我國關(guān)于冠狀病毒的基礎(chǔ)研究止步不前，沒有繼續(xù)保持穩(wěn)定的研發(fā)經(jīng)費投入，生物學(xué)特征、感染過程、致病性、免疫應(yīng)答等方面的基礎(chǔ)研究隨著SARS疫情的結(jié)束而沒有持續(xù)深入。新冠疫情期間，我國仍然比較偏重產(chǎn)品（如檢測、疫苗、藥物等）開發(fā)，對病毒的病理機制研究還不夠充分。

第二，高等級生物安全實驗室不足。早在2020年便有報道稱，美國約有1495套P3實驗室[2]，而截至2022年，我國P3實驗室約為兩位數(shù)，且整體布局不均衡，主要集中分布于中央在京科研機構(gòu)，布局在新型研發(fā)機構(gòu)、高校、高科技企業(yè)等市屬創(chuàng)新主體中的數(shù)量較少，且用于科研的實驗室多，而用于應(yīng)急反應(yīng)的實驗室較少。

第三，高端人才不足。疫苗研發(fā)涉及多學(xué)科知識，需要高層次、復(fù)合型、創(chuàng)新型人才，目前我國聚集了陳薇、王軍志等學(xué)術(shù)帶頭人，在國內(nèi)具有領(lǐng)先地位，但與發(fā)達國家相比，高端人才數(shù)量仍顯不足。例如，截至2021年11月，英國在生物醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域已有20多位科學(xué)家獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎[3]，而葛蘭素史克一家企業(yè)截至2021年3月就有5位科學(xué)家獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，全球研發(fā)團隊超過15 000名科學(xué)家。[4]

第四，企業(yè)集中度不高。截至2022年5月，我國國內(nèi)有疫苗相關(guān)企業(yè)1.9萬余家[5]，是世界上擁有疫苗企業(yè)最多的國家之一，但與國際疫苗市場CR4（行業(yè)前四名份額集中度指標(biāo)）高達90%相比，國內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)集中度低，產(chǎn)業(yè)大而不強，且企業(yè)存在同質(zhì)化競爭，研發(fā)實力也需要進一步提高。

第五，國際化程度不高。我國具有多品種研發(fā)能力的企業(yè)少，只有少數(shù)疫苗品種獲得世界衛(wèi)生組織預(yù)認證，疫苗產(chǎn)業(yè)與世界水平差距雖然在逐步縮小，但產(chǎn)品層次不高，臨床國際評價體系有待完善，國際合作水平需要進一步提高。

二、發(fā)達國家疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要特點

疫苗研發(fā)是一個非常科學(xué)和嚴謹?shù)倪^程，是一項耗時久、高風(fēng)險、高投入的工作。一般來說，一款疫苗研制從前期研發(fā)到動物試驗再到人體試驗，其過程平均大約需要10年的時間，有的可能需要20年，甚至可能經(jīng)過幾十年的努力仍沒有取得成功。全球疫苗研發(fā)的三次革命史，確切說是西方發(fā)達國家疫苗研發(fā)的三次革命史，以美、法、英等國為代表，其疫苗研發(fā)主要做法和特點值得我國關(guān)注。

（一）協(xié)作機制：聯(lián)合與競爭相結(jié)合

1.公共衛(wèi)生事件的快速響應(yīng)與政策支持

疫苗帶有公共物品屬性，在推進不以經(jīng)濟效益為目的的研發(fā)任務(wù)中，政府的政策扶持和經(jīng)費投入是加快推進企業(yè)研發(fā)的有效手段。面對公共衛(wèi)生事件時，美國健康與社會服務(wù)部、國立衛(wèi)生院、食品藥品監(jiān)督管理局和國防部等部門往往會聯(lián)合開展工作，針對疫情出臺“動物規(guī)則”、同情用藥、緊急采取授權(quán)等一系列措施，以激勵企業(yè)開發(fā)傳染病新藥。以甲型H1N1流感為例，自該傳染病流行以來，美國政府總計撥款約10億美元，用于采購疫苗相關(guān)物資，充實國家疫苗儲備庫，同時給疫苗企業(yè)提供數(shù)百萬美元撥款，資助企業(yè)進行人體安全和有效性試驗，為下一次流感大暴發(fā)做準(zhǔn)備。

2.建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)生物實驗室，完善生物安全應(yīng)急體系

重大傳染病病原體研究都需要生物安全三級（P3）和四級（P4）實驗室防護設(shè)施。據(jù)公開資料顯示，截至2021年8月，全球建成及在建的P4實驗室超過50家（含動物實驗室），其中美國已達到15個[6]，生物安全三級實驗室多達1300多個。美國政府將生物安全能力建設(shè)納入國家安全戰(zhàn)略，建設(shè)了大量生物實驗室，不斷完善生物安全防御體系，為其國家安全提供強力支撐。

3.構(gòu)建開放系統(tǒng)，以強監(jiān)管模式應(yīng)對不良反應(yīng)

對待疫苗研發(fā)，西方發(fā)達國家政府的手段主要兩種：支持與監(jiān)管。除了通過立法、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、審批程序等手段強化源頭控制，構(gòu)建開放系統(tǒng)迅速應(yīng)對不良反應(yīng)也是一種重要手段。例如，美國有較為發(fā)達的疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAERS），由美國疾病控制和預(yù)防中心與食品藥品監(jiān)督管理局共同管理。建立這個報告系統(tǒng)的目的在于查明最新的、獨特或罕見的疫苗不良事件，查明特定不良事件中蘊含的風(fēng)險因素，評估新疫苗的安全性等。通過被動監(jiān)測和主動監(jiān)測相結(jié)合的開放報告系統(tǒng)，實現(xiàn)對上市后的疫苗安全性的廣泛和高效監(jiān)測。

（二）巨頭企業(yè)引領(lǐng)發(fā)展，中小企業(yè)研發(fā)活躍

1.企業(yè)賠償風(fēng)險降低，疫苗領(lǐng)域吸引眾多“新加盟者”

1986年，里程碑式的《國家兒童疫苗傷害法案》（簡稱《法案》）將美國的疫苗監(jiān)管推向了一個新高度。為了減少疫苗生產(chǎn)商承擔(dān)的風(fēng)險和公眾對公共衛(wèi)生領(lǐng)域的擔(dān)憂，《法案》規(guī)定每支疫苗的銷售要繳納0.75美元的稅收，并將其作為救濟基金的來源。1988年，美國在此基礎(chǔ)上又通過了《疫苗傷害賠償程序》，受害人可以向美國聯(lián)邦法院衛(wèi)生和公眾服務(wù)部提出索賠，疫苗信托基金賠償?shù)淖罡哳~度達到25萬美元，由此對疫苗廠商和衛(wèi)生保健人員的昂貴訴訟幾乎已經(jīng)停止，這才讓疫苗廠商重新投入疫苗生產(chǎn)的進程。[7]巨額利潤的誘惑、技術(shù)的進步、巨大的市場空間以及政府支持力度的日益加大，導(dǎo)致美國疫苗領(lǐng)域吸引了眾多“新加盟者”，其中既有新興的生物技術(shù)公司，也不乏老牌企業(yè)。疫苗也被看作是促進制藥行業(yè)增長的一個重要途徑。

2.疫苗市場競爭充分，“并購+營銷”提升研發(fā)實力

國際上一種新型疫苗的平均開發(fā)周期為10～12年，投入為5億～10億美元，其間要解決諸多科學(xué)難題，只有研發(fā)企業(yè)集中度高、經(jīng)濟實力強才能生存下來。例如，美國輝瑞公司（簡稱“輝瑞”）在專注制藥主業(yè)后，通過“并購+營銷”的商業(yè)策略彌補了其自身研發(fā)的相對弱勢。2008年，通過并購，輝瑞得以依托惠氏的研發(fā)平臺和實力，參與到生物制藥領(lǐng)域并登上全球制藥企業(yè)龍頭寶座。面對群體性研發(fā)困境，更多企業(yè)跟輝瑞一樣，采取了并購的方式破局，這樣一方面可以補充完善產(chǎn)品線，另一方面通過資源整合降低成本還能獲得既有研發(fā)平臺。

3.寡頭企業(yè)確立絕對競爭優(yōu)勢，引領(lǐng)疫苗研發(fā)方向

疫苗是典型的知識、技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，準(zhǔn)入門檻高，前期研發(fā)、廠房、設(shè)備等固定支出較多，而后期研發(fā)也需要持續(xù)高投入，常常會阻礙小型生物技術(shù)公司的進一步發(fā)展，于是全球疫苗產(chǎn)業(yè)逐漸形成寡頭壟斷的競爭格局。根據(jù)Nature披露，截至2020年，全球大多數(shù)處于臨床1期的疫苗79%由公共機構(gòu)和私營企業(yè)提供資助，臨床2期資助比例為44%，臨床3期下降至29%。進入臨床2期、3期及后續(xù)臨床研發(fā)階段，投資大戶主要集中在葛蘭素史克（GSK）、輝瑞、賽諾菲巴斯德、默沙東這四家行業(yè)巨頭上。[8]

（三）產(chǎn)學(xué)研合作密切，疫苗產(chǎn)業(yè)化程度高

1.創(chuàng)新和合作是疫苗研發(fā)的關(guān)鍵

頂級科研和人才資源能為疫苗研發(fā)提供強大的創(chuàng)新能力。美國是疫苗科研產(chǎn)出大國，其論文數(shù)量和專利數(shù)量在全球中的占比均超過30%，均比第二位的中國高出約10%。[1]通過搜索美國化學(xué)文摘社（CAS）文獻和物質(zhì)庫數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，美國國立衛(wèi)生研究院、加州大學(xué)、得克薩斯大學(xué)、美國國防部、哈佛大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)、馬里蘭大學(xué)等疫苗科研相關(guān)的論文發(fā)文量遙遙領(lǐng)先。美國疫苗專利也居全球第一位，美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部、默沙東、輝瑞、加州大學(xué)等都是疫苗專利產(chǎn)出大戶。由此可見，美國在疫苗基礎(chǔ)研究上占絕對優(yōu)勢

波士頓地區(qū)是全球最具活力的生物產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)，涵蓋新藥研發(fā)和生產(chǎn)、醫(yī)療健康產(chǎn)品等領(lǐng)域，截至2021年，區(qū)域內(nèi)生物技術(shù)與制藥企業(yè)超過200家。波士頓地區(qū)有麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)等世界一流的高校資源，還有麻省總醫(yī)院、新英格蘭醫(yī)學(xué)中心等優(yōu)質(zhì)臨床醫(yī)學(xué)資源，以及眾多在生命科學(xué)、分子生物學(xué)、新材料和化學(xué)等相關(guān)研究領(lǐng)域引領(lǐng)世界的優(yōu)勢學(xué)科群和實驗室。這三大基礎(chǔ)與全球制藥企業(yè)巨頭、初創(chuàng)公司積極互動，形成引領(lǐng)當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域最新發(fā)展趨勢的研發(fā)模式“Bed-Bench-Bed”，即“臨床-實驗室-臨床”，簡稱“BBB”。

2.公益組織積極參與，建設(shè)穩(wěn)健疫苗產(chǎn)業(yè)鏈

事實上，醫(yī)藥巨頭們多占據(jù)高端疫苗市場，對低利潤傳統(tǒng)疫苗市場往往并不關(guān)心，發(fā)展中國家和落后地區(qū)傳統(tǒng)疫苗需求量卻越來越大，發(fā)展中國家的疫苗需求占全球疫苗總需求的80%。但像瘧疾、登革熱這樣出現(xiàn)在熱帶、亞熱帶發(fā)展中國家的疾病早已不是發(fā)達國家生產(chǎn)疫苗的重點。按年銷售金額計，超過10億美元的“重磅炸彈”疫苗產(chǎn)品主要集中在4種疫苗上：肺炎球菌結(jié)合疫苗、水痘帶狀皰疹疫苗、流感疫苗、HPV疫苗。因此，建立穩(wěn)健的傳染病疫苗產(chǎn)業(yè)鏈，需要科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新、資本投資和公私伙伴關(guān)系相結(jié)合，尤其是公益組織的投入。

2000—2009年，比爾及梅琳達·蓋茨基金會（簡稱“蓋茨基金會”）聯(lián)手默沙東制藥基金會共出資1億美元，承諾無償捐助4種疫苗，通過與非洲博茨瓦納政府和各國際醫(yī)療慈善機構(gòu)合作，在艾滋病的預(yù)防、測試診斷和治療方面全方位地改善和提升服務(wù)。博茨瓦納的新增艾滋病和因艾滋病死亡的人數(shù)出現(xiàn)大幅下降。

2020年，蓋茨基金會針對新型冠狀病毒斥資數(shù)十億美元建立新工廠，用于研發(fā)和生產(chǎn)7種對預(yù)防新型冠狀病毒有效的疫苗?；饡訂T資源的速度比政府部門要快，即可以同時快速測試和確保多種有前途的疫苗盡快投產(chǎn)。同時，基金會在應(yīng)對傳染病方面有很強的專業(yè)知識背景，其早期的資助可以加速疫苗研發(fā)工作，將至少一種疫苗盡快推向市場。

三、啟示與建議

當(dāng)今世界正經(jīng)歷百年未有之大變局，也孕育著百年未有之大機遇。伴隨著世界局勢和國情的深刻變化，我國對科技與經(jīng)濟的關(guān)系有了更深的認識，對政府與市場的關(guān)系有了更深的理解。舉國體制需要繼承和發(fā)揚，更需要與時俱進、推陳出新，加快形成適應(yīng)新時代科技創(chuàng)新發(fā)展需要的實踐載體、制度安排和良好環(huán)境，以科技創(chuàng)新支撐國家治理體系和治理能力現(xiàn)代化。

（一）加強疫苗行業(yè)戰(zhàn)略布局

第一，研究布局“后疫情時代”疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃。2011年12月，國家七部門聯(lián)合制定了《疫苗供應(yīng)體系建設(shè)規(guī)劃》。面對當(dāng)前的新情況，亟須從疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、流通、接種、儲備、監(jiān)管、應(yīng)急保障、國際化等全視野，謀劃“后疫情時代”疫苗產(chǎn)業(yè)規(guī)劃。第二，加強政策保障。從基礎(chǔ)研發(fā)條件平臺、科研立項、成果落地、國際合作、資金支持、技術(shù)改造以及土地、廠房、設(shè)備等方面提供條件支持和保障。第三，加強高標(biāo)準(zhǔn)生物實驗室等科研條件平臺建設(shè)。生物安全四級（P4）實驗室造價昂貴，數(shù)量稀少，被稱為病毒學(xué)研究領(lǐng)域的“航空母艦”。截至2022年，我國P4實驗室只有兩個（中國科學(xué)院武漢國家生物安全實驗室和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所），北京沒有P4實驗室，高校和研究機構(gòu)的P3實驗室也寥寥無幾（我國P3實驗室主要集中在國家和地方疾控中心），建議國家與地方要加強部署P3、P4實驗室建設(shè)。

（二）加強源頭創(chuàng)新，夯實基礎(chǔ)性研究

雖然我國疫苗相關(guān)基礎(chǔ)研究論文數(shù)量和申請專利數(shù)量居全球第二，排在美國之后。但從技術(shù)流向來看，我國疫苗產(chǎn)業(yè)國際市場布局仍然非常薄弱，境外專利申請量與發(fā)達國家相比差距較大，專利仍局限于在本國受保護為主，原創(chuàng)性研究和專利質(zhì)量有待加強。

北京擁有中國科學(xué)院、中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國疾病預(yù)防控制中心、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院等原始創(chuàng)新和優(yōu)質(zhì)臨床醫(yī)學(xué)資源，有中國生物、科興生物、民海生物、智飛綠竹等一批疫苗骨干企業(yè)，還有葛蘭素史克、默沙東、賽諾菲巴斯德等跨國藥企中國區(qū)總部和研發(fā)中心等，有實力對標(biāo)波士頓生物技術(shù)聚集區(qū)、英國劍橋科技園、法國里昂生物科技園、新加坡啟奧生命科學(xué)園等發(fā)達國家生物技術(shù)超級集群，要加強基礎(chǔ)研究和關(guān)鍵核心技術(shù)研究累積與突破，強化專利質(zhì)量導(dǎo)向，著力培育一批具有產(chǎn)業(yè)引領(lǐng)性的高質(zhì)量專利，掌握更多具有自主知識產(chǎn)權(quán)的核心科技，拿出更多硬核產(chǎn)品。

（三）加速疫苗產(chǎn)業(yè)集中發(fā)展，打造龍頭藥企

北京疫苗企業(yè)在創(chuàng)新研發(fā)上有天然的資源優(yōu)勢，在我國已經(jīng)通過WHO預(yù)認證的4個疫苗品種中就有3個與北京疫苗企業(yè)相關(guān)。2019年，我國疫苗行業(yè)政策法規(guī)文件密集出臺，包括《中華人民共和國疫苗管理法》《國家藥監(jiān)局綜合司 國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于做好疫苗信息化追溯體系建設(shè)工作的通知》《預(yù)防用疫苗臨床可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，多項政策疊加必然進一步加速疫苗行業(yè)規(guī)模化、集約化發(fā)展。北京應(yīng)以此為契機，逐步淘汰規(guī)模較小、產(chǎn)品單一、缺乏技術(shù)優(yōu)勢的疫苗企業(yè)，支持創(chuàng)新研發(fā)能力強、產(chǎn)品多樣化的骨干企業(yè)做大做強，并加強供給側(cè)改革，加快傳統(tǒng)疫苗更新迭代和多價多聯(lián)疫苗開發(fā)，加速治療性疫苗和新型疫苗研發(fā)，建立以企業(yè)為主體、產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化體系。

（四）加強創(chuàng)新人才隊伍建設(shè)，引進優(yōu)秀海外人才

人才隊伍建設(shè)首先需要從體制機制上釋放人才活力，不片面以論文、專利、課題、獎勵等數(shù)量作為評價醫(yī)學(xué)人才的主要標(biāo)準(zhǔn)，強化以成果原創(chuàng)性、學(xué)科影響力、轉(zhuǎn)化效益、工作業(yè)績、社會貢獻等作為重要指標(biāo)。結(jié)合新冠肺炎疫情科研實際需求和表現(xiàn)，要在“后疫情時代”著力支持一批學(xué)術(shù)基礎(chǔ)扎實、具有突出創(chuàng)新能力和發(fā)展?jié)摿Φ膬?yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，形成一批優(yōu)秀的創(chuàng)新型團隊。近年來，中美摩擦不斷加劇，民粹主義抬頭，海外亞裔尤其是華裔科學(xué)家屢遭排擠，我國應(yīng)抓住當(dāng)前有利時機，加大海外醫(yī)學(xué)人才招攬力度和廣度，不僅引進華裔科學(xué)家，也歡迎亞裔科學(xué)家，不僅吸納海外高端人才，也歡迎海外青年人才。

（五）加強多方多國合作，主動部署國際科技創(chuàng)新合作項目

合作研發(fā)既有利于分散風(fēng)險又能利用全球資源。埃博拉疫苗研發(fā)的背后，是全球多個國家無數(shù)科研人員、醫(yī)務(wù)工作者齊心協(xié)力艱辛付出的結(jié)果。2013年，葛蘭素史克以3.2億英鎊收購瑞士疫苗開發(fā)商Okairos而獲得博拉疫苗研發(fā)相關(guān)技術(shù)，考慮到埃博拉疫情的緊迫性，威康信托基金會、英國醫(yī)學(xué)研究委員會、英國國際發(fā)展部等多家國際機構(gòu)給予葛蘭素史克撥款資助，葛蘭素史克、牛津大學(xué)詹姆納研究所、美國國家過敏和傳染病研究所、美國國家衛(wèi)生研究院疫苗研究中心以及監(jiān)管機構(gòu)等多國多方緊密合作加速疫苗早期開發(fā)，并于2014年進入臨床1期試驗，2015年首批實驗性埃博拉病毒疫苗被送往西非。

為應(yīng)新冠肺炎疫情，我國已經(jīng)加強了與發(fā)達國家公共衛(wèi)生部門、國際組織、學(xué)術(shù)機構(gòu)、臨床試驗機構(gòu)、疫苗企業(yè)的聯(lián)系，建議后續(xù)可加強與蓋茨基金會等國際公益組織合作，也可積極尋求與賽諾菲巴斯德、葛蘭素史克、強生等國際巨頭企業(yè)以及Inovio、CureVac等“專家型”小型生物技術(shù)公司合作，著重加強與拓展周邊國家及“一帶一路”沿線國家醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的合作交流。