真實(shí)世界研究中隨訪面臨的問題及解決策略

王琳琳，趙瑞霞，符 宇，劉奕兵，張容容，呂蘭青，崔鴻雁，邵明義

(河南中醫(yī)藥大學(xué)： 1第一臨床醫(yī)學(xué)院， 2第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450099； 3河南中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心，河南 鄭州 450099)

真實(shí)世界研究(real world study，RWS)是指基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real world data，RWD)進(jìn)行分析獲得真實(shí)世界證據(jù)的研究過程[1]。其研究的價(jià)值立足于真實(shí)可靠的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，但目前通過住院或門診病歷不能滿足對患者真實(shí)診療或疾病情況的掌握，比如生存情況、服藥時間、不良反應(yīng)，等等，需要進(jìn)行隨訪工作，完善數(shù)據(jù)內(nèi)容。所以隨訪工作具有重要意義，其真實(shí)性、完整性對能否得到真實(shí)世界證據(jù)起著決定性作用。

本研究選取2015年1月至2017年12月在河南省5家三級甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院治療的原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，采用被動隨訪(病史查閱)與主動隨訪(電話隨訪)相結(jié)合的模式[2]，查閱并記錄2015—2018年的住院和門診病歷獲得診療信息及就診時間，于2018年11月至12月對所有患者進(jìn)行集中電話隨訪。若電話隨訪成功，就將電話隨訪日期作為末次隨訪時間；若電話隨訪失敗，需將2018年中的末次就診時間作為末次隨訪時間；若電話隨訪失敗，又無2018年就診記錄，則視為失訪。此研究共納入患者2 068例，死亡664人，生存846人，隨訪1 510人，失訪558人，隨訪率73.02%。其中主動隨訪(電話隨訪)956人，占比46.23%；被動隨訪(門診+住院)554人，占比26.79%。電話失訪原因包括：①患者或家屬手機(jī)停機(jī)、空號、關(guān)機(jī)、無人接聽；②患者或家屬拒絕接受隨訪；③醫(yī)院首頁記錄電話錯誤、無電話；④研究者未標(biāo)明原因和錄入誤差?；诖耍疚膶WS隨訪過程中遇到的問題進(jìn)行分析與總結(jié)，并對解決方法提出相應(yīng)的探討。

1 RWS隨訪過程中的常見問題

隨訪作為RWS結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)收集的重要一環(huán)，其隨訪率的高低，數(shù)據(jù)收集的完整性、準(zhǔn)確性，隨訪工作的安排，都將影響RWS的質(zhì)量。具體問題分析如下。

1.1 失訪率偏高

失訪率偏高的原因可從患者、隨訪者、研究方式3個方面分析。

患者方面包含：①客觀因素?；颊咭阉劳觯蚧颊呒凹覍俑鼡Q聯(lián)系方式，或拒絕接聽電話，導(dǎo)致無法聯(lián)絡(luò)。②主觀因素?；颊呋蚣覍僖虻赜颉⒔?jīng)濟(jì)、就診體驗(yàn)等因素選擇其他醫(yī)院，導(dǎo)致被動隨訪失?。换蛞?qū)︶t(yī)院醫(yī)療服務(wù)不滿；或因?qū)﹄S訪的意義不重視[3]；或因親屬已逝心情悲痛；或因家屬不了解具體情況，導(dǎo)致電話隨訪失敗。

隨訪者方面包含：①客觀因素。原始病歷中聯(lián)系方式的空缺與錯誤，或者隨訪人員所采集的聯(lián)系方式錯誤。②主觀因素。隨訪問題設(shè)置不當(dāng)，不足以得到清晰的答案；隨訪人員溝通方式不當(dāng)，對患者或家屬情緒照顧不周，不能進(jìn)行良性溝通[3]；隨訪人員專業(yè)性不足[4]，且非患者的直屬醫(yī)生，無法獲得患者及家屬信任。

研究方式方面包含：①電話隨訪方式的局限性。隨訪內(nèi)容不宜過多，只能設(shè)計(jì)較為簡潔的問題[3]，一方面復(fù)雜問題會使患者或家屬對問題理解不清，無法做出準(zhǔn)確回答；另一方面若隨訪時間過長，患者或家屬會產(chǎn)生厭煩心理，致使不愿回答或應(yīng)付回答。受電信詐騙的影響，受訪者不愿接聽陌生電話，尤其是老年人，導(dǎo)致無人接聽的情況較多。②被動隨訪方式的局限性[5]?；颊呤艿乩砦恢?、醫(yī)保因素或個人選擇影響，會更換就診醫(yī)院，而各個醫(yī)院之間信息并不互通，導(dǎo)致數(shù)據(jù)空缺。③研究設(shè)計(jì)的局限性。此次研究的隨訪目的是為了收集數(shù)據(jù)，對患者的治療而言沒有益處，患者或家屬的配合性較差。對部分患者而言隨訪時間設(shè)定距離患者出院日期久遠(yuǎn)。

1.2 隨訪內(nèi)容不完整、不準(zhǔn)確

隨訪的目的是獲得患者生存情況和相關(guān)治療措施，即便聯(lián)系到患者或家屬，但未能完整、準(zhǔn)確地獲得所需信息，隨訪仍為失敗。比如，對于已逝患者的家屬，受情緒影響，患者家屬給予死亡信息后不再愿意回答其他問題，導(dǎo)致部分隨訪內(nèi)容缺失。而隨訪時間距離出院時間久遠(yuǎn)，或者受訪人對具體治療情況不清楚，則會導(dǎo)致出現(xiàn)死亡時間模糊，服用藥物不詳、時間不詳，具體治療經(jīng)過不清，產(chǎn)生回憶偏倚[6]等問題。尤其中醫(yī)治療更加復(fù)雜，需要患者不斷地到門診復(fù)診調(diào)整用藥，而受限于湯藥口感、居住地較遠(yuǎn)等問題，患者往往處于間斷服用中藥的狀態(tài)，難以精確統(tǒng)計(jì)中藥的服用時長。

1.3 隨訪的時間和人力成本高

RWS的特點(diǎn)為大樣本量，無論是查找復(fù)診記錄，還是電話隨訪，都需要耗費(fèi)大量的人力、時間，當(dāng)樣本數(shù)量極大、觀察時間較長時，隨訪工作則難以進(jìn)行或隨訪質(zhì)量下降，影響研究結(jié)果。

2 隨訪問題對RWS的影響

RWD來源多樣，但無論是門診電子病歷系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、還是來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)[1]，都只是患者診療數(shù)據(jù)的一部分，且系統(tǒng)之間無法相互關(guān)聯(lián)，因此，加強(qiáng)隨訪工作，有利于：①獲取關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果：通過隨訪患者本人及家屬獲取研究需要的重要節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)，使研究具有完整性，增加證據(jù)可信度；②提高數(shù)據(jù)準(zhǔn)確度：通過詢問患者在家的服藥情況或在其他醫(yī)院的相關(guān)治療情況，明確患者的治療過程，彌補(bǔ)住院病歷數(shù)據(jù)的不足；③關(guān)鍵數(shù)據(jù)溯源：對于重要的關(guān)鍵變量可通過隨訪的方式進(jìn)行核對修改，確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。然而RWS是立足于患者診療過程數(shù)據(jù)全面性與真實(shí)性的研究，失訪率高、不完整、不準(zhǔn)確的隨訪數(shù)據(jù)將使研究價(jià)值大打折扣。例如：①關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失[7-8]：關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失對RWS的影響與臨床試驗(yàn)研究相似，對于部分疾病，患者需要經(jīng)歷漫長的治療過程，在患者失訪的情況下，將面臨結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的缺失，影響結(jié)論的真實(shí)性，不能產(chǎn)生證據(jù)，且當(dāng)電子病歷數(shù)據(jù)作為RWD來源時，研究者默認(rèn)這份數(shù)據(jù)是真實(shí)而準(zhǔn)確的，但實(shí)際上電子病歷書寫質(zhì)量一直是影響數(shù)據(jù)真實(shí)性的重要因素，比如首頁中患者基本信息的缺失[9];②數(shù)據(jù)嚴(yán)重誤差：藥物暴露的時間無法準(zhǔn)確測量或被記錄[6]，由于記憶偏差，患者提供的可能是錯誤的服藥時長，若將該患者歸到服用藥物組，就會產(chǎn)生嚴(yán)重的數(shù)據(jù)誤差。

3 基于RWS的隨訪方式探索

RWS的臨床隨訪數(shù)據(jù)來源豐富，數(shù)據(jù)量巨大，涉及患者人數(shù)多，且研究目的各有不同，對隨訪內(nèi)容的要求也隨之不同，需要根據(jù)需求設(shè)計(jì)不同的隨訪方式。針對臨床診療方面的RWS，研究原則都是要盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐，隨訪的根本目的是盡可能完整地掌握患者的真實(shí)診療信息、療效反應(yīng)及結(jié)局指標(biāo)。故如何才能更完整、準(zhǔn)確、高效、長期地收集數(shù)量巨大的隨訪數(shù)據(jù)是進(jìn)行臨床診療方面RWS需要解決的問題。借鑒以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記研究[10]相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，從隨訪的必要內(nèi)容和隨訪質(zhì)量兩方面進(jìn)行探索，以期得到醫(yī)患雙贏的局面。

3.1 真實(shí)世界隨訪研究的必要內(nèi)容探索

3.1.1 多樣化隨訪方式探索 沒有任何一種單一的隨訪方式能做到全面收集完整的隨訪信息，均各有利弊[2]，故針對全面收集數(shù)據(jù)的目標(biāo)，仍需要結(jié)合被動與主動模式。信息化的快速發(fā)展為隨訪方式的改革提供可能。①醫(yī)院出院隨訪系統(tǒng)的開發(fā)與應(yīng)用[11-13]。利用住院與門診病歷信息，建立患者出院隨訪系統(tǒng)，系統(tǒng)功能應(yīng)包含該患者是否需要隨訪或復(fù)診，生成需要隨訪的患者名單，隨訪時間提醒，隨訪方式選擇，隨訪信息填寫等，搭設(shè)醫(yī)患APP端口，系統(tǒng)化進(jìn)行隨訪管理，建立隨訪檔案；②互聯(lián)網(wǎng)平臺隨訪[14-15]。充分利用微信等互聯(lián)網(wǎng)通訊平臺，定期向所有患者發(fā)送信息提示患者按時復(fù)診，或發(fā)送隨訪問卷，對沒有復(fù)診或者未作答問卷的患者及家屬再進(jìn)行單獨(dú)發(fā)送微信信息或電話隨訪，降低通信隨訪基數(shù)；③大數(shù)據(jù)平臺的建立[16]。通過不同醫(yī)院就診信息的匯總，開發(fā)以患者為主導(dǎo)的開放式隨訪大數(shù)據(jù)云平臺是未來信息化的趨勢，可解決被動隨訪方式的局限性。通過有效地安排與管理隨訪工作，可大大提高隨訪效率，降低人力、物力、時間、資金成本。

3.1.2 設(shè)定合理的隨訪時間與頻率 做隨訪研究要設(shè)置明確的時間作為觀察起點(diǎn)，終止時間和隨訪頻率根據(jù)疾病情況和研究目的不同進(jìn)行選定[17]，可考慮疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[18]、疾病階段特點(diǎn)[19](腫瘤患者隨訪信息平臺的構(gòu)建與應(yīng)用)、治療方式及藥物特點(diǎn)[20]等因素。徐宇明、溫登瑰等[21-22]的研究提示隨訪距出院時間越長，隨訪率越低，所以需要平衡出院后隨訪間隔時間、隨訪頻率、隨訪人力、時間成本等因素，以提高隨訪率。

3.1.3 設(shè)計(jì)周全的隨訪內(nèi)容 臨床診療方面的RWS，應(yīng)根據(jù)研究目的設(shè)計(jì)隨訪量表，確保問題精確、簡練，不會引起歧義，量表的項(xiàng)目及答案應(yīng)由相關(guān)疾病臨床專家討論決定，并進(jìn)行信度、效度檢驗(yàn)[17]。比如以治療腫瘤的療效評價(jià)為目的的研究，隨訪應(yīng)明確詢問患者是否生存，患者的死亡時間，患者具體在哪一個時間段內(nèi)做了怎樣的治療，服用了什么藥物，藥物的服用方式，條件允許的情況下可進(jìn)行生命體征測量、相關(guān)檢驗(yàn)、檢查、生活質(zhì)量量表的評價(jià)，明確是否有并發(fā)癥、不良反應(yīng)或出現(xiàn)其他疾病等。

3.2 提高隨訪成功率的注意事項(xiàng)

3.2.1 隨訪過程要體現(xiàn)人文關(guān)懷 人文關(guān)懷體現(xiàn)在對患者、家屬、隨訪人員三個方面[23]，目的是使患者與家屬愿意積極配合隨訪工作，隨訪人員愿意積極進(jìn)行隨訪工作。無論是哪種疾病的患者，都飽受著身體和精神的雙重折磨，面臨各方面的壓力，而危重癥患者面臨死亡威脅，則痛苦更甚[24-27]。家屬是患者最主要的照顧者和情感支持者，也忍受著巨大的心理痛苦和精神壓力，生活質(zhì)量受到極大影響[28]。因此，隨訪者不管是面對患者還是家屬都需要注意言行舉止，給予對方尊重、安慰、鼓勵與關(guān)懷，甚至是諒解。隨防人員在隨訪過程中可能會遇到患者疾病惡化或者死亡，家屬無比悲痛，會拒絕隨訪甚至遷怒于隨訪人員，所以也需要積極地對隨訪人員進(jìn)行心理疏導(dǎo)與培訓(xùn)。

3.2.2 使患者在隨訪中受益 配合隨訪需要耗費(fèi)患者及家屬的時間、精力甚至是金錢，若能使患者在隨訪過程中受益則會大大提高配合隨訪的積極性。比如：①提供延續(xù)性護(hù)理服務(wù)[29]，指導(dǎo)患者回家后的用藥治療，促進(jìn)患者康復(fù)；②提供專業(yè)的疾病、護(hù)理知識咨詢、心理疏導(dǎo)等服務(wù)，可借助網(wǎng)絡(luò)平臺發(fā)布相關(guān)知識，幫助患者和家屬正確地了解疾?。虎廴粲谐渥愕恼n題經(jīng)費(fèi)，可對配合隨訪的患者及家屬提供獎勵，以資鼓勵；④提倡構(gòu)建親密和諧的醫(yī)患關(guān)系，使患者和家屬出于友好的心態(tài)分享患者的診療經(jīng)驗(yàn)。

3.2.3 隨訪人員的安排與培訓(xùn) 真實(shí)世界隨訪研究往往需要相對長期頻繁地隨訪患者，隨訪人員的固定性和專業(yè)性將影響患者對醫(yī)院和治療方案的信任度，影響隨訪率[3]。固定人員[4,30]：設(shè)立固定的隨訪人員長期頻繁地與患者溝通更容易建立相互信任友好的隨訪關(guān)系。專業(yè)性要求[4]：隨訪過程中不可避免地會遇到患者或家屬咨詢有關(guān)疾病或者用藥的相關(guān)知識的情況，若能及時解答并給予指導(dǎo)，會使患者自覺受益，增加信任度，積極配合隨訪。規(guī)范化培訓(xùn)：無論隨訪者是臨床醫(yī)師、護(hù)士還是學(xué)生，都需要通過專業(yè)知識、心理疏導(dǎo)、溝通技巧、問答統(tǒng)一等相關(guān)內(nèi)容的規(guī)范化培訓(xùn)提高隨訪技巧。

3.2.4 尊重患者、保護(hù)隱私及數(shù)據(jù)安全 臨床隨訪禮儀基本的原則是尊重為本 、平等交流 、真誠關(guān)懷[31]。隨訪者需要尊重患者的人權(quán)和知情權(quán)，并有義務(wù)保護(hù)患者的隱私。未來隨訪檔案會普遍以數(shù)據(jù)的形式存在，而在信息化時代數(shù)據(jù)代表著利益[32]，一旦疾病相關(guān)的隱私遭到泄露，患者及家屬將承受巨大的痛苦，故在未來能否保護(hù)患者的隱私不被泄露，將成為患者是否愿意接受隨訪的重要影響因素。

4 結(jié)語

RWS的隨訪方式尚處于探索過程中，作為獲取RWD的重要一環(huán)，需要進(jìn)一步完善操作流程。本研究發(fā)現(xiàn)通過查閱病歷和電話隨訪相結(jié)合的模式，仍面臨著失訪率較高，數(shù)據(jù)內(nèi)容不完整、不準(zhǔn)確，隨訪時間長，人力不足等諸多問題。提出利用信息技術(shù)手段發(fā)展多樣化、規(guī)范化、準(zhǔn)確化隨訪途徑的同時，強(qiáng)調(diào)隨訪作為醫(yī)患溝通的一種情景，需要從人文關(guān)懷的角度密切關(guān)注醫(yī)患雙方的需求，在以患者為中心的前提上實(shí)現(xiàn)互利共贏，提高RWS真實(shí)性、可靠性。相信隨著高科技技術(shù)的發(fā)展和以患者為中心的人文主義精神的發(fā)揚(yáng)，隨訪將不僅作為數(shù)據(jù)收集的方式，還將為提高治療療效，改善醫(yī)患關(guān)系做出貢獻(xiàn)。