膽腸吻合術(shù)肝腫瘤消融患者膿腫形成綜合預(yù)防方案探討

顧東岳，秦海英，張 悅，蘆 霄，胡靖熙，張 歡，萬曉琪，何光彬

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

肝臟局部消融治療具有高效、微創(chuàng)、耐受性好等優(yōu)點[1]，已成為臨床繼手術(shù)切除、介入治療后的第三大治療方式，尤其對小肝癌的微創(chuàng)治療效果與外科手術(shù)相當(dāng)[2]。既往研究表明，微創(chuàng)消融術(shù)對人體的創(chuàng)傷和治療安全性優(yōu)于傳統(tǒng)手術(shù)[3]，關(guān)于肝癌消融的各類并發(fā)癥如感染、消化道出血、腫瘤種植、腸道穿孔等也有報道[4-6]。其中感染性并發(fā)癥主要有肝膿腫、穿刺點感染等[7]，肝膿腫形成是嚴重的消融術(shù)后并發(fā)癥[8-11]，尤其是有膽腸吻合術(shù)史的肝腫瘤消融患者肝膿腫發(fā)生率更高[10-13]。針對這一高危病種，近年來相關(guān)的對癥治療方案均有報道[14]，但抗生素應(yīng)用繁多，住院周期長，對疾病整體臨床管控還有商榷及改進之處，本研究針對該類患者的綜合預(yù)防方案(簡稱TUDB方案)在臨床實踐中的價值進行了探討。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2017年1月至2020年7月西京醫(yī)院肝膽胰脾外科收治的1 323例肝腫瘤消融患者，其中35(男15，女20)例(2.6%)患者有膽腸吻合手術(shù)史，年齡28～72(52.06±10.67)歲。所有患者均有原發(fā)病灶切除史及病理檢查，其中膽管癌8例，十二指腸癌10例，十二指腸間質(zhì)瘤2例，胰頭癌7例，壺腹周圍癌4例，膽囊癌1例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例，胃腸道間質(zhì)瘤1例，胃腸道惡性神經(jīng)外胚層腫瘤1例。每例患者病灶數(shù)目均≤3個，病灶最大直徑<5 cm，排除有活動性膽道炎癥、腹水、出血傾向的患者。

對于術(shù)前有膽腸吻合手術(shù)史的接受肝腫瘤消融的35例患者，采用TUDB方案為觀察組，18(男8，女10)例，平均年齡(51.06±11.86)歲；未采用TUDB方案治療為對照組，17(男7，女10)例，平均年齡(53.12±9.09)歲。觀察組膽管癌5例，十二指腸癌4例，十二指腸間質(zhì)瘤1例，胰頭癌3例，壺腹周圍癌2例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1例，胃腸道間質(zhì)瘤1例，胃腸道惡性神經(jīng)外胚層腫瘤1例；對照組膽管癌3例，十二指腸癌6例，十二指腸間質(zhì)瘤1例，胰頭癌4例，壺腹周圍癌2例，膽囊癌1例。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。35例患者共消融了59個病灶，其中觀察組消融了32個病灶，對照組消融了27個病灶。肝腫瘤消融手術(shù)采用美國cool-tip射頻消融儀，最大輸出功率150 W，單極電極針，針尖3 cm；或采用南京康友KF-2000微波消融治療儀，帶微波聚能天線和測溫針，頻率915 MHz。

1.2 方法

1.2.1 TUDB方案 ①患者在術(shù)前1～2周開始接受胸腺法新(日達仙)1支/次(1.6 mg)，1 mL注射用水溶解后立即皮下注射，2次/周，術(shù)后持續(xù)至少4周；②患者在術(shù)前至少1周開始口服熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)250 mg/次，1次/d；③飲食調(diào)節(jié)包括少食多餐，即每日總攝取量不變，進餐次數(shù)增多，避免或減少產(chǎn)氣食物的攝入，清淡飲食；④術(shù)前1晚做腸道準(zhǔn)備，如口服乳果糖、聚乙二醇電解質(zhì)散劑、番瀉葉或灌腸等。對照組中1例患者術(shù)前1周開始口服熊去氧膽酸膠囊250 mg/次，1次/d，2例患者術(shù)后1 d開始接受胸腺法新皮下注射1支/次(1.6 mg)，2次/周。所有患者均預(yù)防性應(yīng)用一種靜脈用廣譜抗生素。

1.2.2 手術(shù)方法 所有肝腫瘤消融手術(shù)均采用不插管全麻聯(lián)合2 g/L利多卡因5 mL進針部位局部麻醉，嚴格執(zhí)行無菌操作，患者取平臥位，在超聲引導(dǎo)下，避開肝內(nèi)血管及膽管，經(jīng)皮經(jīng)肝將消融針具置入靶病灶內(nèi)，全程超聲實時監(jiān)測消融過程，心電監(jiān)護監(jiān)測血壓、脈搏、指脈氧、呼吸等。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)心電監(jiān)測6 h，監(jiān)測體溫。術(shù)后6 h內(nèi)、術(shù)后1 d復(fù)查床旁超聲。術(shù)后第2日清晨檢查血常規(guī)、血生化。對于血檢無明顯異常、術(shù)后超聲無明顯異常、主訴無明顯不適者于術(shù)后第3日出院。

1.2.4 肝膿腫的評估及處理 對于術(shù)后有發(fā)熱、疼痛、白細胞計數(shù)升高的患者行超聲/CT檢查。一旦超聲、CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)出現(xiàn)氣液混雜包塊，明確肝膿腫形成的患者，采用局部置管引流及免疫增強劑。對感染患者行血培養(yǎng)或引流物細菌培養(yǎng)及藥敏檢查。根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整合適的抗生素。肝膿腫的引流管每日采用生理鹽水或相應(yīng)的抗生素沖洗至沖洗液清亮或呈現(xiàn)淡紅色。

1.2.5 藥物不良事件的評估 在排除其他藥物的不良事件后，考慮與TUDB方案藥物相關(guān)的副作用、毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

1.2.6 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者消融術(shù)后肝膿腫的發(fā)生率。觀察TUDB方案相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。比較兩組患者性別、年齡、術(shù)前白細胞水平、血清白蛋白水平、膽腸手術(shù)至消融術(shù)間隔時間、消融前2周內(nèi)是否化療、住院天數(shù)(住院天數(shù)為消融術(shù)住院天數(shù)+因消融并發(fā)癥再次入院后住院天數(shù))。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較

兩組患者在膽腸手術(shù)至消融術(shù)間隔時間、消融灶最大直徑、術(shù)前白細胞水平、血清白蛋白水平、消融前2周內(nèi)化療患者數(shù)方面比較，差異不顯著(P>0.05，表1)。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 肝膿腫發(fā)生情況

在6個月的隨訪期間，35例膽腸吻合術(shù)患者肝腫瘤消融后肝膿腫發(fā)生率為31.4%(11/35)。觀察組18例患者消融術(shù)后均未發(fā)生肝膿腫，對照組17例患者中11例(64.7%)消融術(shù)后發(fā)生了肝膿腫，觀察組肝膿腫發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.01)。對照組發(fā)生肝膿腫的11例患者在消融后2～30(平均15) d被診斷為肝膿腫。11例患者共消融18個病灶，14個病灶出現(xiàn)肝膿腫。經(jīng)血培養(yǎng)和/或膿腫引流液培養(yǎng)，9例患者明確病原菌類型，2例患者病原菌陰性。9例陽性患者的病原菌類型均含腸道來源菌群。根據(jù)藥敏試驗，選擇合適的靜脈用抗生素；對于膿腫最大直徑>2 cm者行置管引流(圖1)。

A～B：腹部增強CT示肝左外葉、右后葉轉(zhuǎn)移灶；C：消融后15 d肝左葉膿腫形成，置管引流后復(fù)查CT(消融后35 d)，白色箭頭處可見肝左葉膿腫內(nèi)引流管及氣液平；黑色箭頭示右葉后消融灶膿腫形成；D：肝左葉引流管；E：兩個消融灶膿腫置管拔管后復(fù)查(消融后101 d)，箭頭處顯示膿腔消失，病灶縮小，呈膿腫治療后改變。圖1 肝膿腫最大直徑>2 cm患者術(shù)前及術(shù)后CT表現(xiàn)

經(jīng)積極治療，9例肝膿腫患者康復(fù)出院，1例患者因感染并發(fā)全身多器官衰竭死亡，1例患者因治療期間腫瘤進展死亡(表2)。

表2 11例肝膿腫患者臨床資料、治療及預(yù)后情況

2.3 兩組住院天數(shù)比較

觀察組平均住院(3.28±0.45)d，均未發(fā)生因消融術(shù)相關(guān)并發(fā)癥再次入院治療的情況。對照組平均住院(11.18±7.67)d，3例患者住院期間出現(xiàn)肝膿腫，8例患者在出院后發(fā)生肝膿腫、1例患者出院后發(fā)生膽管炎而再次入院治療。觀察組住院天數(shù)明顯低于對照組住院天數(shù)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。

2.4 藥物不良事件

所有患者均未出現(xiàn)與TUDB方案藥物相關(guān)的副作用、毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等不良事件。

3 討論

隨著射頻、微波、氬氦刀等消融方式在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的臨床醫(yī)生及患者采用全身化療聯(lián)合局部消融治療肝轉(zhuǎn)移癌，這種治療方式可有效延長患者生存周期[15-17]。對于因胰頭癌、壺腹周圍癌、膽管癌等行膽腸吻合手術(shù)的患者，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移癌需要行局部消融治療，但這些患者肝臟局部消融治療后肝膿腫發(fā)生概率極高[18]。此類患者在原發(fā)灶的手術(shù)治療時造成了Oddi括約肌“閥門”功能的喪失[19]，使得腸道內(nèi)的菌群容易通過吻合口逆行進入膽道內(nèi)。肝腫瘤消融后，局部組織無菌性壞死及膽道損傷，此時逆行入膽道的腸道菌群極易定植在消融后的壞死灶內(nèi)并大量繁殖，誘發(fā)肝膿腫形成。本研究中細菌培養(yǎng)結(jié)果提示腸道來源菌群也證實了這一觀點。同時惡性腫瘤患者免疫力低下[20]，也為肝膿腫的發(fā)生發(fā)展提供了有利條件，給臨床醫(yī)生的治療提出了挑戰(zhàn)。

在我院收集的35例膽腸吻合術(shù)肝腫瘤微創(chuàng)消融患者中，接受TUDB方案的18例患者均未出現(xiàn)肝膿腫，也無藥物相關(guān)不良事件發(fā)生，對照組17例患者肝膿腫發(fā)生率高達64.7%。從兩組對比資料結(jié)果充分說明，這類患者微創(chuàng)消融后發(fā)生肝膿腫是大概率事件，而針對肝膿腫發(fā)生的可能因素在圍手術(shù)期管理就顯得十分必要，在本組研究中進一步證實，圍手術(shù)期的綜合管控對疾病的發(fā)生和發(fā)展起到了很好的預(yù)防作用，并且其安全性也得到了驗證。ELIAS等[21]回顧了一組8年間接受肝臟熱消融治療的574名患者，發(fā)現(xiàn)盡管使用了各種預(yù)防性抗生素方案，在9例有膽腸吻合術(shù)史的患者中仍有4例(44.4%)發(fā)生了膿腫，究其原因與患者疾病影響致免疫功能及抵抗力普遍低下有關(guān)。因此，我們在綜合預(yù)防方案中使用胸腺法新加強免疫調(diào)節(jié)，對疾病的管理可起到事半功倍的效果。有學(xué)者也報道了胸腺法新在控制感染、治療免疫缺陷以及腫瘤疾病等方面具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[22-26]。另外，此類患者因膽腸吻合術(shù)致消化、利膽功能障礙等，出現(xiàn)腹脹、腸壓增大是常見現(xiàn)象，腸內(nèi)菌群入肝管變得更加容易，所以，我們在這類患者的圍手術(shù)期管理中，聯(lián)合使用熊去氧膽酸膠囊和腸道準(zhǔn)備以及術(shù)前術(shù)后清淡飲食管控，對膽道系統(tǒng)消炎利膽和降低腸壓、減少腸內(nèi)容物入肝均有積極意義，與文獻[27]報道術(shù)前消炎利膽對術(shù)后控制膽道逆行感染及肝膿腫形成有良好的預(yù)防作用有相似之處。而我們的綜合方案同時加強了對胃腸道的壓力管控，更能達到綜合效果。ODISIO等[14]回顧了一組接受肝臟消融治療的12例在消融術(shù)前有膽道操作手術(shù)史的患者，10例(83.3%)接受了由4種抗生素組成的積極預(yù)防性抗生素方案的患者未發(fā)生肝膿腫，但有1例患者出現(xiàn)2級抗生素相關(guān)性腹瀉和關(guān)節(jié)痛。在本次研究中，接受TUDB方案的18例觀察組患者中無一人出現(xiàn)肝膿腫，并且沒有患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件。TAN等[28]報道了11例有膽腸吻合術(shù)史的患者消融前腸道準(zhǔn)備、圍手術(shù)期聯(lián)合使用亞胺培南西司他丁鈉和利奈唑胺未發(fā)生肝膿腫，但住院天數(shù)長達(12.3±2.4)d。在本研究中，接受TUDB方案的18例觀察組患者住院天數(shù)僅為(3.28±0.45)d。本研究顯示觀察組住院天數(shù)顯著低于對照組。觀察組有效節(jié)省了病床這一重要的醫(yī)療資源，尤其是對處于國內(nèi)病床資源分布最為不均衡的西部地區(qū)[29]，短時間的住院天數(shù)對平衡醫(yī)療資源具有重要意義。

盡管既往一些文獻報道，多種預(yù)防性抗生素方案對有膽腸吻合史的患者消融治療肝膿腫的形成收效甚微[21,28]，但我們在本次研究中仍然對所有患者均預(yù)防性使用了一種靜脈廣譜抗生素，這些抗生素是否完全對患者沒有任何預(yù)防性作用仍不能充分確定，這種情況還需要深入探討研究。

總之，本研究預(yù)防性皮下注射胸腺法新+口服熊去氧膽酸+飲食調(diào)節(jié)+腸道準(zhǔn)備，這一綜合性方案的有效性和安全性得到了臨床驗證，對減輕患者痛苦、減少經(jīng)濟負擔(dān)，縮短住院周期、加快床位周轉(zhuǎn)及平衡醫(yī)療資源具有重要意義。