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    circRNA作用于急性缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

    2022-02-28 01:51:26鄭繼青龍耀斌劉云
    天津醫(yī)藥 2022年12期
    關(guān)鍵詞:腦缺血靶點(diǎn)標(biāo)志物

    鄭繼青,龍耀斌△,劉云

    急性缺血性腦卒中(AIS)由顱內(nèi)動脈閉塞或顱外頸動脈閉塞引起,約占腦卒中的85%[1],可導(dǎo)致腦組織死亡、局灶性神經(jīng)缺陷,給患者和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。目前,靜脈溶栓和血管內(nèi)治療是臨床上AIS常用的治療方法,但存在治療時(shí)間窗的限制以及神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注損傷問題[2]。AIS最常用的診斷工具是CT和MRI,但MRI檢查不適用于安裝金屬支架的患者,且價(jià)格昂貴[3],CT對大腦早期缺血變化并不敏感[1]。因此需探索靈敏、可靠、實(shí)惠的早期篩查和診斷的生物標(biāo)志物及有效治療靶點(diǎn)。環(huán)狀RNA(circRNA)是一類特殊的非編碼RNA,以閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)命名,其環(huán)狀二級結(jié)構(gòu)由單鏈線性轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物以反轉(zhuǎn)錄和共價(jià)鍵形成,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[4-5]。研究發(fā)現(xiàn),circRNA能夠作為微小RNA(miRNA)的內(nèi)源性競爭RNA(ceRNA),與mRNA競爭性地結(jié)合miRNA的位點(diǎn),通過促進(jìn)或抑制mRNA的表達(dá),調(diào)控AIS的生理功能[6]。實(shí)時(shí)熒光定量PCR和高通量測序發(fā)現(xiàn)circRNA有作為AIS生物標(biāo)志物的潛力[7-8]。本文現(xiàn)圍繞上述內(nèi)容綜述如下。

    1 circRNA作為ceRNA調(diào)控AIS的生理和病理過程

    Salmena等[9]提出ceRNA調(diào)控基因表達(dá)的假說,認(rèn)為通過miRNA反應(yīng)元件,ceRNA能形成一種大規(guī)模轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。circRNA作為一種ceRNA,在調(diào)控AIS的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、血腦屏障及神經(jīng)保護(hù)等生理病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    1.1 circRNA作用于AIS的神經(jīng)細(xì)胞凋亡AIS的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)細(xì)胞凋亡失調(diào)有關(guān),神經(jīng)細(xì)胞凋亡是造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要機(jī)制,在腦缺血早期,缺血中心區(qū)的細(xì)胞死亡以壞死為主,而缺血半暗帶細(xì)胞仍有代謝活力,可以持續(xù)數(shù)個(gè)小時(shí),其后續(xù)死亡則以神經(jīng)細(xì)胞凋亡為主[10-11]。因此抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡對減少AIS的梗死面積和改善其預(yù)后十分重要。

    Liu等[12]發(fā)現(xiàn)circ_0007865作為miR-214-3p的ceRNA可調(diào)控FK506結(jié)合蛋白5(FKBP5)的表達(dá),沉默circ_0007865可以通過調(diào)控miR-214-3p/FKBP5軸,促進(jìn)氧糖剝奪(OGD)處理的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、血管生成和抑制細(xì)胞凋亡,可能為AIS的治療靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)敲低circ-Memo1可調(diào)控miR-17-5p/非七激酶子同源物1(SOS1)信號通路,降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,減輕腦缺氧再復(fù)氧的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[13]。生長分化因子11(GDF11)是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族成員,通過結(jié)合TGF-β的Ⅰ和Ⅱ受體來激活重組人SMAD家族成員3(Smad3)信號通路,進(jìn)一步過表達(dá)Smad3蛋白來抑制腦缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),對神經(jīng)元凋亡具有保護(hù)作用[14]。Chen等[15]發(fā) 現(xiàn)circUCK2作 為 內(nèi) 源 性miR-125b-5p的ceRNA,過表達(dá)circUCK2可調(diào)控miR-125b-5p/GDF11途徑,激活下游的TGF-β/Smad3信號通路,可提高小鼠海馬神經(jīng)元存活率,改善OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。HECT結(jié)構(gòu)域E3泛素蛋白連接酶1(HECTD1)在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞[16]和小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞[17]的凋亡中發(fā)揮著重要作用。Chen等[18]發(fā)現(xiàn)circDLGAP4可通過充當(dāng)miR-143的ceRNA來激活HECTD1的表達(dá),過表達(dá)circDLGAP4會提高HECTD1的活性,從而調(diào)節(jié)腦缺血后腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞遷移,對腦缺血/再灌注損傷的修復(fù)起關(guān)鍵作用。此外,研究還發(fā)現(xiàn)外泌體circSHOC2作為miR-7670-3p的ceRNA,增強(qiáng)circSHOC2可提高去乙?;?(SIRT1)的表達(dá)來調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡,推測circSHOC2/miR-7670-3p/SIRT1軸可能是AIS潛在治療靶點(diǎn)[19]。

    1.2 circRNA作用于AIS的血腦屏障(BBB)BBB是大腦和外周循環(huán)之間的重要屏障,能嚴(yán)格調(diào)節(jié)血液和大腦間的營養(yǎng)交換和信息轉(zhuǎn)導(dǎo),以維持對神經(jīng)元回路、突觸傳遞和神經(jīng)發(fā)生精確控制的微環(huán)境[20]。AIS損傷后,BBB會被破壞,導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫、毛細(xì)血管收縮和血流阻塞[21],更為嚴(yán)重的是限制組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療[22],造成AIS預(yù)后不良,因此保護(hù)BBB是治療AIS的重要策略。

    有研究者通過對腦缺血小鼠circRNA的高通量測序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),血小板源性生長因子(PDGF)和趨化因子通路等對非破壞性腦缺血刺激有重要作用[23]。抑制PDGF通路的PDGF受體α和PDGF-CC的表達(dá)可降低腦血管通透性以及限制炎性細(xì)胞進(jìn)入大腦[24-25],表明circRNA可能通過調(diào)控PDGF通路調(diào)節(jié)腦缺血的血管生成、免疫反應(yīng)和神經(jīng)血管保護(hù)來影響B(tài)BB的完整性。沉默miR-143可增強(qiáng)凋亡調(diào)節(jié)因子(PUMA)的活性來激活p53和核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路以保護(hù)BBB的完整性[26]。在短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)的小鼠模型及AIS患者血漿中發(fā)現(xiàn)circDLGAP4的表達(dá)水平顯著下降,同時(shí)miR-143表達(dá)升高,circDLGAP4是miR-143的ceRNA,過表達(dá)circDLGAP4可通過調(diào)控miR-143顯著增加HECTD的表達(dá),從而減少神經(jīng)元和BBB損傷,降低梗死面積[27],表明circDLGAP4可以作為急性腦損傷新的生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。

    1.3 circRNA作用于AIS的自噬作用自噬是細(xì)胞中一種高度保守的分解代謝途徑,其可通過溶酶體消化來降解蛋白質(zhì)和恢復(fù)受損的細(xì)胞器[28]。自噬在腦缺血損傷后會被激活[29],可保護(hù)神經(jīng)元免受炎癥侵襲[30]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)circRNA在調(diào)控腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬中起關(guān)鍵作用[31]。

    星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞類型,通過接觸、相互作用來影響神經(jīng)細(xì)胞功能,在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[32]。研究表明自噬可提高星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,減輕腦梗死,改善神經(jīng)系統(tǒng)評分[33]。Han等[34]發(fā)現(xiàn)tMCAO小鼠模型的腦缺血組織和AIS患者的血漿中circHECTD1的表達(dá)均上調(diào),circHECTD1作為miR-142的ceRNA,敲除circHECTD1可調(diào)控miR-142來抑制TCDD誘導(dǎo)多聚核糖聚合酶(TIPARP)的表達(dá),從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和誘導(dǎo)自噬,表明circHECTD1可以作為腦缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的新生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。哺乳動物體內(nèi)的SIRT1能夠調(diào)節(jié)多種與自噬和增殖有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)及活性[35]。研究發(fā)現(xiàn)在腦缺血期間,circSHOC2作 為miR-7670-3p的ceRNA,增 強(qiáng)circSHOC2的表達(dá)能夠調(diào)控miR-7670-3p/SIRT1軸誘導(dǎo)自噬,從而抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,改善神經(jīng)元損傷,有助于AIS治療[19]。

    1.4 circRNA作用于AIS的神經(jīng)保護(hù)缺血半暗帶、梗死周圍區(qū)域擴(kuò)大和腦缺血/再灌引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)可以延遲數(shù)小時(shí)至數(shù)天,由此在使用溶栓法的基礎(chǔ)上,盡早實(shí)施神經(jīng)保護(hù)可以降低腦損傷,使AIS患者獲得最大的治療效益[36]。

    在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和小鼠多巴胺能神經(jīng)元中,過表達(dá)circDLGAP4能夠提高miR-134-5p/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)通路中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、B細(xì)胞淋巴瘤2和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α的表達(dá),從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[37]。腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3(TRAF3)是腫瘤壞死因子受體家族成員之一,其在腦缺血再灌注損傷時(shí)表達(dá)水平顯著升高,可加重神經(jīng)元損傷,擴(kuò)大腦梗死面積,抑制TRAF3表達(dá)對MCAO小鼠的腦組織具有神經(jīng)保護(hù)作用[38]。miR-133b是多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的外泌體分泌的一種miRNA,過表達(dá)miR-133b可改善腦卒中后的神經(jīng)可塑性和促進(jìn)腦功能恢復(fù)[39]。在OGD誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)元和鼠MCAO模型中發(fā)現(xiàn),circHECTD1和TRAF3表達(dá)顯著上調(diào),miR-133b表達(dá)明顯下調(diào),通過敲低circHECTD1靶向調(diào)控miR-133b來抑制TRAF3的表達(dá),從而減弱由腦缺血引起的神經(jīng)元損傷,起到神經(jīng)保護(hù)作用[40]。此外,在局灶性腦缺血再灌注的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),腦組織中circTLK1的水平顯著增加,circTLK1作為 內(nèi)源性miR-335-3p的ceRNA能夠抑制miR-335-3p活性,導(dǎo)致TIPARP表達(dá)增加,隨后加重神經(jīng)元損傷,而敲除circTLK1后,能夠顯著降低梗死體積,減少神經(jīng)元損傷,改善受損神經(jīng)功能[41],表明circTLK1的調(diào)控對AIS的神經(jīng)元損傷發(fā)揮關(guān)鍵作用。Qiu等[42]發(fā)現(xiàn)circDLGAP4可作為miR-503-3p海綿,過表達(dá)circDLGAP4可提高神經(jīng)元生長調(diào)節(jié)因子1的表達(dá),從而減輕腦缺血期間的神經(jīng)元損傷,為腦缺血提供一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。

    綜上,敲低或過表達(dá)circRNAs可調(diào)節(jié)與miRNAs的結(jié)合位點(diǎn),由此干預(yù)下游相關(guān)蛋白的表達(dá),能夠修復(fù)細(xì)胞功能,改善神經(jīng)元損傷,減輕神經(jīng)功能缺陷。此外,除充當(dāng)ceRNA外,circRNA還具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控及RNA結(jié)合蛋白的作用[43-44],今后可在circRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控及RNA結(jié)合蛋白的功能上探討對AIS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制影響。

    2 circRNA對AIS臨床診斷及預(yù)后的意義

    circRNAs的熒光定量PCR和高通量測序的快速發(fā)展對探索易于獲得和快速測量的具有AIS診斷潛力的生物標(biāo)志物具有重要意義。Peng等[45]發(fā)現(xiàn),AIS患者外周血單核細(xì)胞中circHECTD1表達(dá)水平高于正常人,此外,受試者工作特征(ROC)曲線顯示,circHECTD1表達(dá)可用于區(qū)分AIS患者與健康人,曲線 下 面 積(AUC)為0.814;在AIS患 者 中,circHECTD1的表達(dá)與NIHSS評分、CRP和炎性細(xì)胞因子呈正相關(guān),揭示了circHECTD1作為AIS診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。Zhu等[46]研究170例AIS患者和170例健康人外周血單核細(xì)胞和血清中的circDLGAP4和miR-143,發(fā)現(xiàn)與健康人相比,AIS患者外周血單核細(xì)胞和血清circDLGAP4表達(dá)下調(diào),而circDLGAP4的表達(dá)與miR-143呈負(fù)相關(guān),ROC曲線分析顯示,circDLGAP4表達(dá)的AUC為0.816,對于評估AIS風(fēng)險(xiǎn)具有較好的價(jià)值;相關(guān)分析表明,AIS患者的circ DLGAP4表達(dá)與NIHSS評分和CRP水平呈負(fù)相關(guān);此外,circDLGAP4水平也與血清中TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和IL-22的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),表明circDLGAP4可作為診斷AIS的新生物標(biāo)志物。

    Zuo等[47]發(fā) 現(xiàn),AIS患 者 與 健 康 人 比 較circFUNDC1、circPDS5B、circCDC14A的表達(dá)水平升高,circPDS5B在淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞中增加,而circCDC14A僅在粒細(xì)胞中升高,3個(gè)circRNAs聯(lián)合診斷AIS的AUC為0.875,特異度為0.910,敏感度為0.715,且3個(gè)circRNAs的表達(dá)水平均與梗死體積呈正相關(guān),表明3種circRNAs的聯(lián)合可作為診斷和預(yù)測AIS的生物標(biāo)志物。

    3 總結(jié)與展望

    circRNA作為ceRNA能夠調(diào)控AIS的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、血腦屏障及神經(jīng)保護(hù)等生物學(xué)功能,且circRNA與AIS的梗死面積、炎癥反應(yīng)以及功能障礙程度密切相關(guān),有望為防治該疾病的新藥篩選、設(shè)計(jì)或基因治療提供新的途徑和思路。盡管目前ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作用于AIS的研究較多,但仍存在問題:首先,AIS的機(jī)制較為復(fù)雜,且非編碼RNA作用的靶點(diǎn)有多個(gè),存在多個(gè)通路之間相互串?dāng)_問題;其次,目前關(guān)于circRNA的ceRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)控均為AIS的細(xì)胞和動物的研究,缺乏臨床樣本研究,仍需進(jìn)行臨床研究,探討circRNA介導(dǎo)ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在AIS的診斷及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。

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