藥物治療梅尼埃病有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析再評(píng)價(jià)

王晶晶吳子明張迪張佳梁張亞男湯勇*

1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)院（長(zhǎng)春 130118）

2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（北京 100036）

3長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（長(zhǎng)春 130117）

梅尼埃?。∕eniere’s Disease,MD）是一種以內(nèi)耳膜迷路積水為主要病理特征的特發(fā)性內(nèi)耳病，表現(xiàn)為發(fā)作性眩暈、波動(dòng)性聽力下降、耳鳴及耳悶脹感。MD長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，有研究表明，MD患者抑郁癥的發(fā)病率近50%[1]，因此臨床干預(yù)預(yù)防和控制發(fā)作尤為重要。因病因未明，醫(yī)患在臨床治療中面臨多種選擇，藥物治療是目前控制MD發(fā)作的主要方式之一，但藥物控制病情的有效性仍受質(zhì)疑，因藥物的毒副作用所致的并發(fā)癥也為醫(yī)患所憂慮。MD治療的國(guó)際共識(shí)及指南推薦將利尿劑、倍他司汀作為一線藥物以控制眩暈、減少發(fā)作頻率，鼓室內(nèi)注射類固醇激素作為二線治療緩解癥狀，而鼓室內(nèi)注射慶大霉素作為破壞性治療以根除眩暈[2,3]，但臨床研究結(jié)論頗具爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)關(guān)于藥物治療MD療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic reviews,SR）/Meta分析，但結(jié)論各異，尚缺乏系統(tǒng)性評(píng)估。本研究以AM‐STAR 2條目、PRISMA清單及GRADE分級(jí)對(duì)藥物治療MD療效的SR/Meta分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以期為相關(guān)臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已公開發(fā)表的與藥物治療MD相關(guān)的Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)；（2）結(jié)局指標(biāo)需包含藥物治療的有效性和/或安全性；（3）僅納入中/英文研究，不限制SR/meta分析納入原始研究的研究類型及對(duì)照組的干預(yù)措施。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非SR/meta分析，或SR的計(jì)劃方案；（2）納入人群并存其他疾?。唬?）干預(yù)組為非藥物治療；（4）其他：無法獲取全文，非中文/英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、OVID、The Cochrane Library、Webscience、Embase，中文數(shù)據(jù)庫知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），篩選MD藥物治療相關(guān)的SR及Meta分析，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年07月26日，并審查補(bǔ)充納入研究的參考文獻(xiàn)以確保檢索全面。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)以主題詞+自由詞方式擬定檢索策略，由兩名研究者獨(dú)立采取以下檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索：（1）中文檢索式：主題:(梅尼埃病+美尼爾病+美尼爾氏綜合征+美尼爾綜合征)*主題:(meta分析+薈萃分析+系統(tǒng)評(píng)價(jià)+系統(tǒng)綜述+整合分析+元分析)*主題:(藥物治療+利尿劑+噻嗪類+氫氯噻嗪+乙酰唑胺+呋塞米+速尿+倍他司汀+激素+糖皮質(zhì)激素+類固醇激素+地塞米松+甲潑尼龍+甲基潑尼松龍+甲強(qiáng)龍+慶大霉素)；（2）英文檢索式：('drug therapy'OR'pharmacotherapy'OR'medication'OR'diuretic'OR'Hydrochlorothiazide'OR'Hydrodiuril'OR'Hypothiazide'OR'acetazolamide'OR'acetazolae'OR'Acetadiazol'OR'Lasix'OR'Frusemide'OR'Frusemid'OR'Fusid'OR'Furantral'OR'Betahistine'OR'Aequamen'OR'steroid hormone'OR'Corticos‐teriods'OR'Sreroid Hormones'OR'Dexamethasone'OR'Dex'OR'DXM'OR'Dexamethasonum'OR'Methylprednisolone'OR'Medrol'OR'Metipred'OR'Gentamicin'OR'Garamycin'OR'Gentamycins')AND('meta analyses'OR'meta-analysis'OR'systematic review'OR'clinical trial overview'OR'meta-analysis'OR'meta-analyses'OR'metaanalysis')AND('Me‐nieres Syndrome'OR 'Menieres Disease'OR'Ménière Disease'OR'Ménières Disease')；依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索式。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將獲取的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X8，剔除重復(fù)后，兩名研究者依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)資料提取，第三名研究者協(xié)助判斷，以評(píng)估決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)籍、納入研究類型、納入原始文獻(xiàn)量、原始研究樣本量、干預(yù)及對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)工具、主要結(jié)論等。

1.4 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)研究問題提前制定質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃，并對(duì)擬參加評(píng)價(jià)的研究者進(jìn)行培訓(xùn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)各部分均由2名研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)。

1.4.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用AMSTAR 2量表[4]對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。AMSTAR 2包括16個(gè)條目，評(píng)價(jià)結(jié)果包括是（Y）、部分是（PY）、否（N）。其中2、4、7、9、11、13和15為關(guān)鍵條目，余為非關(guān)鍵條目，依據(jù)是否符合條目?jī)?nèi)容將可信度評(píng)為高、中、低或極低。

1.4.2 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用PRISMA聲明[5]對(duì)納入研究的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。該聲明包含27個(gè)條目，根據(jù)研究是否作出報(bào)告評(píng)分，“完全報(bào)告”1分，“部分報(bào)告”0.5分，“未報(bào)告”0分。21～27分“報(bào)告相對(duì)完全”為高質(zhì)量；15～21分“報(bào)告有一定缺陷”為中等質(zhì)量；＜15分“有相對(duì)嚴(yán)重的信息缺失”為低質(zhì)量。不同條目報(bào)告完整度≤50%為報(bào)告信息缺失。

1.4.3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADE系統(tǒng)[6]對(duì)納入研究結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。GRADE分級(jí)包含5個(gè)降級(jí)因素：局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚；分為高級(jí)、中級(jí)、低級(jí)、極低級(jí)4個(gè)等級(jí)。預(yù)設(shè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）初始質(zhì)量為高級(jí)，降1級(jí)為中級(jí)，降2級(jí)為低級(jí)，降3級(jí)為極低級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

檢索共獲取文獻(xiàn)2681篇，經(jīng)除重、初篩、二次篩選，最終將16篇研究納入分析，其中11篇內(nèi)容包含meta分析[9-12,14,16,18-22],3篇包含網(wǎng)狀meta分析[9,10,16]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature screen process

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

研究納入2003-2021年間發(fā)表的文獻(xiàn)共16篇，其中英文文獻(xiàn)14篇，中文文獻(xiàn)2篇，8篇只納入研究類型RCT的原始研究，余包含其他觀察性研究。納入原始文獻(xiàn)量1-49篇，原始研究樣本量220-2344例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information of the included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

結(jié)果顯示，16篇文獻(xiàn)中3篇可信度低，另13篇可信度極低。所有納入研究均強(qiáng)調(diào)了“由兩人獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選”，均未能“提供排除文獻(xiàn)的清單”，5篇研究問題及納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PICO要素描述不全，僅4篇研究提前注冊(cè)并發(fā)表了研究計(jì)劃，5篇未調(diào)查偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)總效應(yīng)的影響，5篇未調(diào)查異質(zhì)性來源，并分析其對(duì)研究結(jié)果的影響，13篇未提及“納入研究的資金來源”。納入文獻(xiàn)AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Methodological quality results based on AMSTAR 2 of the included studies

2.3.2 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

結(jié)果顯示納入研究得分7.5-26.5分，平均分為18.2分，無1篇完全符合PRISMA條目要求。16篇文獻(xiàn)中6篇為“高質(zhì)量”，6篇為“中等質(zhì)量”，4篇為“低質(zhì)量”，報(bào)告符合率為100%的僅有3項(xiàng)，分別為“標(biāo)題”“理論基礎(chǔ)”“結(jié)論”，存在的主要問題為多數(shù)研究未提前計(jì)劃及注冊(cè)研究方案（11篇未提及），大多研究歸因于原始研究局限未能描述并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析（11篇未提及）。評(píng)價(jià)結(jié)果顯示以下5個(gè)條目存在報(bào)告缺失：條目5：方案與注冊(cè)（31%）；條目12：?jiǎn)蝹€(gè)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（50%）；條目16：其他分析（34%）；條目19：研究?jī)?nèi)部偏倚風(fēng)險(xiǎn)（47%）；條目23：其他分析（31%），余報(bào)告完整度均較好。納入文獻(xiàn)PRISMA報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

表3 納入研究基于PRISMA(2009)聲明報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 3 Report quality results based on PRISMA(2009)statement of the included studies

上接表3

2.3.3 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

16篇文獻(xiàn)共涉及結(jié)局指標(biāo)53項(xiàng)，結(jié)果顯示1項(xiàng)證據(jù)級(jí)別為中級(jí)，29項(xiàng)為低級(jí)，另23項(xiàng)為極低級(jí)，主要降級(jí)因素為發(fā)表偏倚，其次為不精確性、研究局限性。納入文獻(xiàn)GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)見表4。

表4 納入研究GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 4 Evidence quality results based on GRADE classifications of the included studies

上接表4

3 討論

MD發(fā)作可引起患者強(qiáng)烈不適，反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的身心健康，因此減少、控制和預(yù)防發(fā)作尤為必要。藥物治療為MD最常用的干預(yù)方式，常用藥物包括利尿劑、倍他司汀、糖皮質(zhì)激素、慶大霉素等。有研究總結(jié)MD膜迷路積水的病理機(jī)制與水鹽代謝相關(guān)激素有關(guān)[23]，理論上利尿劑和糖皮質(zhì)激素可干預(yù)調(diào)節(jié)水鹽代謝平衡，ITS可破壞部分前庭暗細(xì)胞分泌功能[24]，改善內(nèi)淋巴積水狀態(tài)，倍他司汀可改善內(nèi)耳血供以控制癥狀，但臨床研究結(jié)局較之存在差異。基于大量MD藥物治療研究，近年來相關(guān)meta/SR亦增多，但因原始研究異質(zhì)性大，所得結(jié)論并不確切。本研究以meta/SR再評(píng)價(jià)的方式，總結(jié)評(píng)論現(xiàn)有meta/SR質(zhì)量及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的可信度。

本文所納入研究中，僅1項(xiàng)[7]分析了利尿劑的療效。該研究AMSTAR評(píng)估可信度極低，PRISMA聲明評(píng)價(jià)為中等質(zhì)量，研究提示口服利尿劑可能有助于減少M(fèi)D眩暈發(fā)作頻率，但聽力改善證據(jù)缺乏說服力。

2項(xiàng)研究[8,19]分析了倍他司汀的療效，PRISMA聲明評(píng)價(jià)均為高質(zhì)量，AMSTAR評(píng)估一項(xiàng)研究可信度低[8]，另一項(xiàng)為極低[19]。Devantier L等人[19]僅納入1項(xiàng)研究分析，結(jié)果提示無論高劑量或低劑量倍他司汀較安慰劑在MD患者癥狀改善方面均無顯著差異，不良反應(yīng)亦無明顯差異。

12項(xiàng)研究[9-15,18,20-22]分析了鼓室內(nèi)注射藥物的療效，6項(xiàng)[10,14,15,20-22]對(duì)比了ITG與ITS的效果，AM‐STAR評(píng)估均為可信度極低，PRISMA聲明評(píng)價(jià)5項(xiàng)為高質(zhì)量，1項(xiàng)為低質(zhì)量，其中3項(xiàng)[20-22]提示ITG眩暈控制效果優(yōu)于ITS，2項(xiàng)[10,14]提示二者無顯著差異，1項(xiàng)[10]提示ITS聽力改善優(yōu)于ITG，另有5項(xiàng)[14,15,18,20-22]提示二者對(duì)聽力影響無顯著差異；4項(xiàng)[9,10,13,18]研究涉及ITS/ITG對(duì)比安慰劑治療MD的療效，PRISMA聲明評(píng)價(jià)均為高質(zhì)量，除1項(xiàng)研究[13]質(zhì)疑ITS有效性（AMSTAR評(píng)估可信度低），余均提示ITS/ITG療效優(yōu)于安慰劑（AMSTAR評(píng)估1項(xiàng)[9]可信度低，另2項(xiàng)[10,13,18]極低）。另有一項(xiàng)研究[12]提示ITG滴定對(duì)MD眩暈控制效果最佳，且前庭消融程度與眩暈控制或聽力損失均無明顯相關(guān)性。

僅1項(xiàng)研究[16]分析了藥物聯(lián)合治療的療效，AMSTAR評(píng)估該研究可信度低，PRISMA聲明評(píng)價(jià)為高質(zhì)量，研究提示ITS+高劑量倍他司汀可能為保持聽力和控制眩暈的最佳藥物治療選擇，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。

6項(xiàng)研究擬定結(jié)局指標(biāo)中包含了藥物不良反應(yīng)，但僅有3篇[8,9,19]研究結(jié)論提及，AMSTAR評(píng)估1項(xiàng)[8]可信度低，另2項(xiàng)[9,19]極低，PRISMA聲明評(píng)價(jià)均為高質(zhì)量。主要不良反應(yīng)包括聽力損失、鼓膜穿孔、耳內(nèi)感染、胃腸道不適等，各藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，藥物與安慰劑相比亦無明顯差異。

綜其所述，ITS、ITG治療MD具有一定優(yōu)勢(shì)，可減少眩暈發(fā)作頻率、控制眩暈，ITS可一定程度改善聽力，口服利尿劑及倍他司汀療效較安慰劑無顯著差異，各類藥物相比于安慰劑不良反應(yīng)發(fā)生率亦無顯著差異，這與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有所不同。關(guān)于其他結(jié)局指標(biāo)，納入研究在結(jié)論中未詳細(xì)提及。研究納入的16篇文獻(xiàn)均未得出肯定結(jié)論，均強(qiáng)調(diào)藥物療效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。由于相關(guān)SR/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量參差不齊，證據(jù)強(qiáng)度低，因此需謹(jǐn)慎看待結(jié)果。

關(guān)于結(jié)論的局限性，原始研究藥物用法用量、結(jié)局指標(biāo)等差別明顯，研究間異質(zhì)性大，僅有部分?jǐn)?shù)據(jù)可定量合成，余僅能按原始研究結(jié)論進(jìn)行描述性分析；部分研究納入原始文獻(xiàn)量少，或原始研究自身樣本量少，合并后效應(yīng)值過小或異質(zhì)性過大，均可影響結(jié)果的可信度。另外，本研究?jī)H描述性分析了納入研究的結(jié)果，未進(jìn)一步進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析比較不同藥物間的療效差異，無法明確結(jié)論。

4 結(jié)論

基于AMSTAR 2、PRISMA質(zhì)量評(píng)價(jià)及GRADE分級(jí)，本研究結(jié)果顯示現(xiàn)有藥物治療MD療效的SR/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量及結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量均較低，未來研究應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)，公正客觀的發(fā)表結(jié)果，確保研究高質(zhì)量，SR/Meta分析應(yīng)計(jì)劃并注冊(cè)方案信息，規(guī)范實(shí)施研究，撰寫成文，以保證SR的報(bào)告質(zhì)量及報(bào)告透明度。

詳細(xì)數(shù)據(jù)信息見鏈接https://kdocs.cn/l/coQgf‐JOgRzXS。