基于CT影像特征預(yù)測(cè)模型對(duì)急性胰腺炎患者感染性包裹性壞死的預(yù)測(cè)

王鐵功 李晶 曹凱 方旭 劉芳 李娜 孟英豪 馮小晨 邵成偉 邊云

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

AP每年發(fā)病率為(4.9～73.4)/10萬(wàn)，且呈上升趨勢(shì)[1-2]，其中5%～20%的AP會(huì)進(jìn)展為MSAP和SAP，胰腺或胰周組織發(fā)生壞死[3-5]，出現(xiàn)胰周壞死性積聚(acute necrotic collections，ANC)，且隨著病程發(fā)展，約一半患者會(huì)進(jìn)展為包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)[3,6]。WON可以是無(wú)菌性WON(sterile walled-off necrosis，SWON)，也可以是細(xì)菌和(或)真菌感染所致的感染性WON(infected walled-off necrosis，IWON)。約1/3的SAP患者病程后期會(huì)出現(xiàn)IWON，此時(shí)病死率可高達(dá)30%～39%[7]，需及時(shí)對(duì)感染性壞死組織進(jìn)行引流或行清除術(shù)，通過(guò)經(jīng)皮細(xì)針穿刺引流液培養(yǎng)明確致病菌，而這種侵入性操作有可能造成醫(yī)源性感染[3]。因此，有必要尋求無(wú)創(chuàng)的方法來(lái)預(yù)測(cè)是否出現(xiàn)IWON，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。本研究基于CT影像特征建立并驗(yàn)證預(yù)測(cè)IWON的模型，旨在評(píng)估CT影像特征列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)IWON的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2020年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1 322例MSAP和SAP伴WON形成且行經(jīng)皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)壞死物培養(yǎng)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病入院的MSAP、SAP患者；(2)入院3 d后行胰腺CT增強(qiáng)掃描；(3)發(fā)病4周后CT掃描證實(shí)出現(xiàn)WON，WON的診斷參照2021版中國(guó)急性胰腺炎診治指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性胰腺炎急性發(fā)作或既往有AP發(fā)作病史者；(2)入院距發(fā)病時(shí)間超過(guò)3 d者；(3)合并妊娠AP者。所有伴WON的MSAP、SAP患者符合2012年修訂的AP分級(jí)和分類(lèi)系統(tǒng)(美國(guó)亞特蘭大)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。最終納入63例MSAP患者和63例SAP患者，其中男性83例，女性43例，年齡(51±14)歲。根據(jù)首次PCD引流液培養(yǎng)是否陽(yáng)性[8]將患者分為SWON組(31例)和IWON組(95例)；依據(jù)國(guó)際預(yù)測(cè)模型建模共識(shí)[9]，按照納入的時(shí)間順序，將2015年1月至2018年12月間18例SWON和74例IWON患者歸為訓(xùn)練集，2019年1月至2020年12月間13例SWON和21例IWON患者歸為驗(yàn)證集。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、CT掃描方法

采用320排(Aquilion ONE，日本佳能醫(yī)療)和128排(Brilliance-iCT Elite，美國(guó)飛利浦醫(yī)療)CT儀行螺旋掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，矩陣350×350，層厚1.0 mm。先行CT平掃，再采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以5.5 ml/s速率團(tuán)注對(duì)比劑碘普胺(355 mg I/ml)90～95 ml進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描獲取動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期和延遲期圖像。掃描范圍自橫膈膜水平至腎臟下緣水平。

三、觀察指標(biāo)

1．臨床資料：年齡，性別，改良亞特蘭大分級(jí)(revised Atlanta criteria，RAC)，病因(膽源性、高脂血癥性、酒精性、其他)，有無(wú)糖尿病，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、肌酐及CA125水平。

2．CT資料：由2名具有10年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)發(fā)病3 d后的胰腺CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行閱片，診斷結(jié)果不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商達(dá)成共識(shí)。記錄改良CT嚴(yán)重指數(shù)(modified CT severity index，MCTSI)評(píng)分[2]，胰腺壞死程度(<30%、30%～50%、>50%)，有無(wú)膽總管結(jié)石，有無(wú)主胰管斷裂。根據(jù)MCTSI評(píng)分的計(jì)分方式及本研究患者胰腺壞死范圍的差別在于≤30%或>30%，將MCTSI評(píng)分分為8分和10分兩組。此外，對(duì)首次行PCD前的最近一次CT平掃圖像中的WON進(jìn)行評(píng)估，包括WON囊壁是否完整、有無(wú)WON囊內(nèi)出血(CT平掃測(cè)量胰周壞死物最大CT值高于55 HU判定為出血)、WON最低CT值(避開(kāi)壞死脂肪灶及氣體)、有無(wú)WON氣泡征(CT平掃示胰周壞死物出現(xiàn)游離氣體，排除PCD術(shù)后或胃腸瘺導(dǎo)致的游離氣體)。

3．治療情況：記錄首次PCD距患者發(fā)病時(shí)間，行單純PCD術(shù)還是行PCD聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)(經(jīng)竇道清創(chuàng)術(shù)、外科腹膜后入路壞死物清除術(shù)等)，PCD次數(shù)及清創(chuàng)次數(shù)。

4．隨訪(fǎng)及預(yù)后：所有患者出院后90 d內(nèi)進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，主要終點(diǎn)事件為死亡，次要終點(diǎn)事件為總住院時(shí)間和主要并發(fā)癥(胰瘺、胃腸瘺、腹腔間隔室綜合征、腹腔出血、靜脈血栓)發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者的基線(xiàn)資料比較

126例伴WON形成的MSAP、SAP患者中，膽源性60例(47.62%)，高脂血癥性42例(33.33%)，酒精性9例(7.14%)，其他病因15例(11.91%)。SWON組和IWON組的臨床資料及CT影像特征的比較見(jiàn)表1，訓(xùn)練集的病因、CA125、WON囊壁是否完整和有無(wú)WON氣泡征的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均< 0.05)。與SWON組比較，IWON組中膽源性胰腺炎更常見(jiàn)，CA125升高更明顯，WON囊壁不完整占比更高，且氣泡征僅見(jiàn)于IWON組。兩組間其他特征的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 無(wú)菌性包裹性壞死組和感染性包裹性壞死組患者的臨床及CT影像特征的比較

SWON組和IWON組治療及預(yù)后的比較見(jiàn)表2，訓(xùn)練集IWON組總住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于SWON組(65.5 d比39.0 d，P=0.043)，而兩組的PCD次數(shù)，清創(chuàng)次數(shù)及胰瘺、胃腸瘺、腹腔間隔室綜合征、腹腔出血、靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 無(wú)菌性包裹性壞死組和感染性包裹性壞死組患者的治療及預(yù)后的比較

二、兩組患者臨床及CT影像特征的單因素logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示，年齡[OR值(95%CI)為1.03(1.00～1.06)，P=0.036]，病因中高脂血癥性[0.34(0.13～0.92)，P=0.034]、酒精性[0.19(0.04～0.87)，P=0.032]、其他[0.23(0.06～0.82)，P=0.024]，WON氣泡征(OR值無(wú)窮大，P<0.001)和WON最低CT值[1.10(1.01～1.19)，P=0.029]均與IWON有顯著相關(guān)性；而男性[1.12(0.47～2.65)]，MSAP[0.65(0.29～1.47)]，糖尿病[0.83(0.35～2.00)]，WBC[1.00(0.94～1.07)]，CRP[1.00(1.00～1.01)]，肌酐[1.00(1.00～1.00)]，CA125[1.00(1.00～1.01)]，MCTSI 8分[0.88(0.39～2.00)]，胰腺壞死程度[30%～50%為1.21(0.30～4.82)、>50%為0.75(0.32～1.81)]，膽總管結(jié)石[5.62(0.71～44.46)]，主胰管斷裂[0.65(0.28～1.47)]，WON囊壁完整[0.42(0.16～1.10)]和WON囊內(nèi)出血[1.52(0.31～7.43)]均與IWON無(wú)顯著相關(guān)性(P值均>0.05)。

三、預(yù)測(cè)模型的建立、驗(yàn)證及模型診斷效能

將單因素logistic回歸分析中P<0.10的變量納入多變量logistic回歸分析，最終年齡、病因、WON氣泡征、WON最低CT值4個(gè)因素進(jìn)入預(yù)測(cè)模型(表3)。預(yù)測(cè)IWON概率的公式為0.12+0.01×年齡-0.75×高脂血癥性-1.62×酒精性-2.62×其他病因+19.18×WON氣泡征+0.10×WON最低CT值?？梢暬癁榱芯€(xiàn)圖(圖1)。

圖1 基于CT影像特征預(yù)測(cè)感染性包裹性壞死概率的列線(xiàn)圖

表3 感染性包裹性壞死的多因素logistic回歸分析

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集預(yù)測(cè)模型列線(xiàn)圖的ROC曲線(xiàn)見(jiàn)圖2，訓(xùn)練集AUC值為0.85(95%CI0.76～0.94)，驗(yàn)證集的AUC值為0.78(95%CI0.62～0.94)。預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為67.57%、88.89%和71.74%，在驗(yàn)證集的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為66.67%、84.62%和73.53%，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型對(duì)于IWON和SWON的鑒別具有良好的診斷效能。

圖2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集預(yù)測(cè)模型列線(xiàn)圖的受試者工作特征曲線(xiàn)

四、臨床效能評(píng)估

臨床決策曲線(xiàn)表明，如果用列線(xiàn)圖鑒別WON有無(wú)感染的概率>0.38時(shí)，使用列線(xiàn)圖診斷兩類(lèi)疾病，比將“所有的患者視為IWON”或?qū)ⅰ八谢颊咭暈镾WON”更能讓患者獲益(圖3)。該模型用于臨床鑒別WON有無(wú)感染如圖4～5所示。

圖3 列線(xiàn)圖鑒別包裹性壞死有無(wú)感染的決策分析曲線(xiàn)

圖4 無(wú)菌性包裹性壞死患者CT圖像。胰腺CT增強(qiáng)示胰頭部胰腺實(shí)質(zhì)壞死程度<30%(黑↑，4A、4B)，胰周包裹性壞死內(nèi)密度不均勻，見(jiàn)極低密度的脂滴(白↑，4A、4C)，未見(jiàn)氣泡征，經(jīng)皮穿刺引流，胰周包裹性壞死最低CT值為11 HU(4D)。依據(jù)列線(xiàn)圖，該患者診斷為感染性胰周包裹性壞死的概率約0.2?；颊咭饕号囵B(yǎng)結(jié)果陰性，為無(wú)菌性胰周包裹性壞死

圖5 感染性包裹性壞死患者CT圖像。入院8 d胰腺CT增強(qiáng)見(jiàn)胰體部少量胰腺實(shí)質(zhì)壞死(黑↑)，胰周少量液體積聚(5A)；入院24 d增強(qiáng)CT示胰體部實(shí)質(zhì)壞死無(wú)增加(黑↑)，胰周液體積聚增多(5B)；入院35 d行經(jīng)皮穿刺引流時(shí)CT平掃示胰周包裹性壞死內(nèi)見(jiàn)氣泡征(白↑)，WON最低CT值為10 HU(5C、5D)。依據(jù)列線(xiàn)圖，該患者診斷為感染性胰周包裹性壞死的概率>0.9?；颊咭饕号囵B(yǎng)結(jié)果為糞腸球菌及肺炎克雷伯菌，為感染性胰周包裹性壞死

討 論

WON是MSAP和SAP患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，先前的研究表明IWON比SWON預(yù)后更差[8]。一旦存在IWON，則需進(jìn)行積極的外科干預(yù)以改善預(yù)后[10-11]。IWON的診斷主要依據(jù)典型癥狀和CT掃描發(fā)現(xiàn)的氣泡征或細(xì)針穿刺活檢細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性確定。然而出現(xiàn)WON的患者病程早期通常難以發(fā)現(xiàn)氣泡征，采用細(xì)針穿刺活檢細(xì)菌培養(yǎng)雖然有助于明確有無(wú)感染以及感染的類(lèi)型，但存在一定的假陰性率，且可能對(duì)SWON造成醫(yī)源性感染，此外大部分感染癥狀很重的患者(如發(fā)熱、菌血癥、膿毒癥)可能無(wú)需明確感染類(lèi)型[12]。本研究以首次PCD引流液培養(yǎng)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析了伴有WON的MSAP和SAP患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素，并建立了一種無(wú)創(chuàng)的評(píng)估WON有無(wú)感染的預(yù)測(cè)模型，該模型對(duì)鑒別SWON和IWON具有較好的預(yù)測(cè)效能。通過(guò)該模型預(yù)測(cè)為IWON的患者，不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡早進(jìn)行PCD引流，以減輕感染癥狀，還可通過(guò)引流液微生物培養(yǎng)指導(dǎo)抗生素的選擇。

本研究單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IWON組年齡顯著大于SWON組，這可能是因?yàn)槟挲g大者更易發(fā)生腸道菌群異位，從而大大增加了WON感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外本研究觀察到膽源性是IWON的主要病因，而高脂血癥性是SWON的主要病因，多因素回歸分析結(jié)果表明，相對(duì)于膽源性，高脂血癥性、酒精性以及其他病因是IWON的保護(hù)因素，這提示膽源性的MSAP、SAP患者中更易出現(xiàn)IWON。

既往研究中關(guān)于生物化學(xué)指標(biāo)如CRP、尿素氮、降鈣素原等對(duì)IWON的預(yù)測(cè)也存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道[13]，CRP預(yù)測(cè)IWON的AUC為0.68，臨界值為430 mg/L，靈敏度為40%，特異度為100%。也有學(xué)者[14]認(rèn)為CRP在AP發(fā)病后3～4 d才達(dá)到高峰，無(wú)法做到早期預(yù)測(cè)，此外其他急性炎癥性疾病也會(huì)導(dǎo)致CRP的升高，限制了CRP對(duì)IWON評(píng)估的特異性[15]。本研究未發(fā)現(xiàn)生物化學(xué)指標(biāo)與IWON的相關(guān)性，一方面可能受限于SWON組病例數(shù)少，另一方面本研究關(guān)于WON有無(wú)感染的兩組數(shù)據(jù)的生物化學(xué)指標(biāo)的基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也符合對(duì)疑似存在IWON的患者進(jìn)行PCD的干預(yù)指征，避免了PCD的濫用。

WON內(nèi)發(fā)現(xiàn)氣泡征通常提示存在感染性壞死，是由產(chǎn)氣細(xì)菌(包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和酵母菌)或胃腸道不完整引起的[16]。一項(xiàng)荷蘭團(tuán)隊(duì)的研究[17]通過(guò)對(duì)MSAP和SAP患者住院期間的CT圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)氣泡征可見(jiàn)于疾病的每個(gè)階段，而非僅發(fā)生在發(fā)病4周以后，氣泡征約占所有MSAP和SAP患者的18%(113/639)，占存在IWON的MSAP和SAP患者的56%(113/202)。本研究中氣泡征僅出現(xiàn)在IWON組中，占IWON的25.26%。雖然氣泡征診斷IWON的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是100%，但是其靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值均較低，觀察氣泡征時(shí)需結(jié)合患者有無(wú)PCD手術(shù)史、有無(wú)胃腸瘺等導(dǎo)致的外源性氣體進(jìn)入。

本研究選取了首次CT引導(dǎo)下進(jìn)行PCD引流的CT圖像進(jìn)行分析，測(cè)量WON內(nèi)除氣體和脂肪灶的最低CT值。文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)關(guān)于WON最低CT值與IWON的相關(guān)性研究。由于部分MSAP和SAP患者可因假性動(dòng)脈瘤破裂引起WON出血，因此未選擇WON最高CT值或平均值進(jìn)行分析。此外測(cè)量CT值還需排除WON中脂滴及氣體，此時(shí)所測(cè)量的WON最低CT值才最大程度地反映了WON內(nèi)的壞死物與液體成分的不同比例。本研究單因素分析結(jié)果表明，WON最低CT值與IWON顯著相關(guān)，可能與IWON中成分更復(fù)雜、實(shí)性的壞死物比例更多有關(guān)。

修訂的亞特蘭大分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了影像學(xué)檢查的重要性，尤其是增強(qiáng)CT在AP的診斷及預(yù)后判斷方面作用越來(lái)越大[3,18]。胰腺壞死程度主要依靠增強(qiáng)CT判定，研究表明[19-21]，有無(wú)胰腺壞死以及壞死的程度是IWON的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且胰腺實(shí)質(zhì)壞死較單純胰周脂肪壞死發(fā)生感染的概率明顯增加(47%比16%)。本研究未發(fā)現(xiàn)胰腺壞死程度與IWON的相關(guān)性，可能與入組的病例均為伴WON的MSAP和SAP患者而未納入無(wú)WON的患者有關(guān)，因?yàn)闊o(wú)WON者多為癥狀較輕的間質(zhì)性水腫性AP，而感染多發(fā)生在MSAP和SAP患者中。

臨床上有多種評(píng)分系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)IWON，如基于影像的Balthazar′s CTSI評(píng)分、MCTSI評(píng)分以及基于臨床的APACHEⅡ評(píng)分。但CTSI評(píng)分未與臨床指標(biāo)相結(jié)合，且尚無(wú)預(yù)測(cè)IWON的臨界值及準(zhǔn)確率；APACHEⅡ評(píng)分雖然可以在入院24 h內(nèi)完成評(píng)估，也可以動(dòng)態(tài)評(píng)估病情變化，但評(píng)分系統(tǒng)過(guò)于復(fù)雜，且預(yù)測(cè)IWON的特異度較低[15]。本研究所建立的預(yù)測(cè)IWON的模型同時(shí)結(jié)合了臨床和影像資料，且通過(guò)列線(xiàn)圖可以快速預(yù)測(cè)WON有無(wú)感染，訓(xùn)練集的AUC值為0.85(95%CI0.76～0.94)，驗(yàn)證集的AUC值為0.78(95%CI0.62～0.94)，提示該模型預(yù)測(cè)IWON的效能較好。

本研究尚有一些局限性。首先，本研究只探討了WON出血和WON最低CT值與IWON的相關(guān)性，未對(duì)WON壞死物與出血比例進(jìn)行分層分析，這是由于在CT圖像上WON出血的CT值有時(shí)很難與壞死物區(qū)分。雖然本研究定義了CT值高于55 HU為WON出血，但出血也會(huì)與壞死物混合而稀釋?zhuān)珻T值可能會(huì)低于55 HU。出血在MR上呈典型T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，與壞死物可鑒別，在以后的研究中可對(duì)AP患者的MR資料進(jìn)一步分析。其次，本研究納入的SWON病例較少，是因?yàn)檫x擇了更為嚴(yán)格的經(jīng)皮穿刺引流液培養(yǎng)作為入組標(biāo)準(zhǔn)，排除了未行PCD引流的疑似IWON患者，這可能會(huì)導(dǎo)致樣本選擇偏倚。最后，本研究?jī)H在本中心進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，尚需多中心外部驗(yàn)證其預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，本研究基于年齡、病因、WON氣泡征和WON最低CT值所建立的列線(xiàn)圖對(duì)IWON有較好的預(yù)測(cè)效能，可作為一種預(yù)測(cè)WON有無(wú)感染的無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、可行且高效的方法，并為臨床治療和判斷預(yù)后提供依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王鐵功、李晶：研究醞釀、論文撰寫(xiě)；曹凱、方旭、劉芳：研究設(shè)計(jì)與實(shí)施；李娜、孟英豪、馮小晨：采集數(shù)據(jù)、分析數(shù)據(jù)；邵成偉、邊云：研究指導(dǎo)、論文修改、經(jīng)費(fèi)支持