基于“心與小腸相表里”理論的心力衰竭與腸道菌群關(guān)系探討*

張嘉禛，戴國華

1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

心力衰竭是許多心血管疾病的終末期［1］，近年來，隨著我國人口老齡化程度的加深，心力衰竭患病率呈上升趨勢［2］。然而，心力衰竭的診療體系仍不完善，總體預(yù)后難以滿足患者需求，再入院率和病死率仍然很高［3］。目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)的關(guān)鍵要素。腸道微生物區(qū)系作為一個(gè)動(dòng)態(tài)的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生過多的新陳代謝依賴和非新陳代謝依賴信號(hào)，在心血管疾病發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［4］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變與心力衰竭的進(jìn)展相互影響，這與中醫(yī)理論“心與小腸相表里”有相通之處。

1 “心與小腸相表里”的中醫(yī)學(xué)依據(jù)

中醫(yī)學(xué)以整體觀來審視人體之變化，藏象學(xué)說認(rèn)為臟腑相互影響，互為表里?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》即提出“心合小腸”理論。在解剖結(jié)構(gòu)上，心與小腸雖相距甚遠(yuǎn)，但二者可通過經(jīng)脈相互聯(lián)系。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“心手少陰之脈……出屬心系，下膈絡(luò)小腸……小腸手太陽之脈……入缺盆絡(luò)心……抵胃屬小腸?！毙慕?jīng)與小腸經(jīng)的屬絡(luò)關(guān)聯(lián)，將心與小腸密切聯(lián)系，互為表里。在生理上二者相互為用，心為陽臟，主血脈，心氣推動(dòng)血液流經(jīng)全身，小腸經(jīng)心血之濡養(yǎng)及心陽之溫煦，生理功能才能得以正常運(yùn)行，小腸將食糜化為精微與糟粕，經(jīng)脾氣將精微上輸于心，濡養(yǎng)心脈［5］?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》曰：“食物在小腸皆化為液……上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處也?！辈±砩?，心經(jīng)熱可傳至小腸，造成尿血、尿痛等癥狀；小腸之熱亦可循經(jīng)上犯于心，可見心煩不安、舌紅疼痛等癥狀［6］。心氣不足，血行不暢，小腸失養(yǎng)，致受盛化物、泌別清濁失調(diào)，引起大便稀薄、小便短?。?］?！夺t(yī)法圓通·卷之二》《醫(yī)法圓通》曰：“心與小腸為表里，心熱甚而小腸受之，熱伏小腸……流行失職，而小便遂不利也?！?/p>

2 “心與小腸相表里”理論與心力衰竭的聯(lián)系

心力衰竭的本虛主要體現(xiàn)在氣虛、陽虛，標(biāo)實(shí)主要體現(xiàn)在痰飲、血瘀［8］。西醫(yī)認(rèn)為，心力衰竭是多種心系疾病及慢性疾病的終末期，這與中醫(yī)的整體觀不謀而合。心主血脈，血液運(yùn)載營養(yǎng)物質(zhì)供養(yǎng)五臟六腑，五臟六腑的變化亦會(huì)影響氣血津液的運(yùn)行，進(jìn)而影響心的能量供應(yīng)與生理功能?！鹅`樞·本輸》篇曰：“心合小腸，小腸者，受盛之腑?！毙∧c轉(zhuǎn)化、吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，是五臟六腑大部分的能量來源，維系著各臟腑的生理功能，心與小腸互為表里，心力衰竭時(shí)心臟生理功能受損，小腸失于心陽的溫煦，受盛化物功能降低，各臟腑能量供應(yīng)減少，久而久之各臟腑功能逐漸降低，直至受損，而多臟腑功能的受損會(huì)進(jìn)一步加重心力衰竭的進(jìn)展?！吨T病源候論》曰：“心與小腸合……其水氣下行于小腸……則心絡(luò)無有停飲也?！毙∧c可為心行其水飲之邪。心與小腸通過經(jīng)脈相互聯(lián)系，小腸的病變亦可循經(jīng)上擾于心。小腸主液，若受邪氣侵襲，泌別清濁功能紊亂，可造成津液運(yùn)行不利，水飲上行干擾于心，心氣運(yùn)行不利易致血瘀，長期如此會(huì)導(dǎo)致心臟失養(yǎng)，心功能在失代償后逐漸受損。

3 中醫(yī)理論中小腸的生理功能與腸道菌群

受盛化物是小腸主要的生理功能，與腸道菌群密切相關(guān)。腸道菌群參與了食物的消化，從飲食中消化了復(fù)雜的碳水化合物［9］。結(jié)腸菌中的活性酶可以發(fā)酵復(fù)雜的碳水化合物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸等代謝物［10］。這些短鏈脂肪酸迅速被胃腸道上皮細(xì)胞吸收，在那里它們參與調(diào)控細(xì)胞過程，如基因表達(dá)、趨化、分化、增殖和凋亡［11］。腸道菌群對于宿主無法產(chǎn)生的必需維生素的合成也至關(guān)重要，例如，乳酸菌是生產(chǎn)維生素B12的關(guān)鍵生物［12］。雙歧桿菌是葉酸的主要生產(chǎn)者，葉酸是一種與重要的宿主代謝過程有關(guān)的維生素，包括DNA合成和修復(fù)［13］。老年人腸道菌群多樣性降低，新陳代謝降低，這與老年人小腸受盛化物功能降低有密切聯(lián)系［14］。

泌別清濁作為小腸重要的生理功能，需建立在小腸正常的生理環(huán)境之上。腸道菌群能維持腸道屏障的完整性并保護(hù)腸道免受病原體侵襲，對維持小腸泌別清濁功能至關(guān)重要。丁酸鹽作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可以通過影響緊密連接組裝和黏蛋白合成來減弱細(xì)菌移位和增強(qiáng)腸道屏障功能［15］。T17細(xì)胞是CD4+輔助T細(xì)胞的一個(gè)亞型，對機(jī)體抵御病菌尤為重要。研究表明，腸道菌群中的分段絲狀菌對小鼠T17細(xì)胞的分化具有促進(jìn)作用［16］。腸道菌群對免疫系統(tǒng)的發(fā)育也很重要，無菌動(dòng)物表現(xiàn)出的幾種免疫細(xì)胞類型和淋巴結(jié)構(gòu)的缺陷證明了這一點(diǎn)。無菌動(dòng)物表現(xiàn)出的一個(gè)主要免疫缺陷是CD4+T細(xì)胞群體缺乏擴(kuò)增，這種缺陷可以通過用脆弱芽孢桿菌莢膜中的多糖A治療而完全逆轉(zhuǎn)［17］。

4 腸道微生物與心力衰竭

4.1 心力衰竭過程中腸道菌群構(gòu)成的變化腸道菌群的構(gòu)成受到寄主和環(huán)境選擇壓力的影響［18］。相關(guān)研究表明，心力衰竭患者心排血量的減少和體循環(huán)的重新分布會(huì)導(dǎo)致腸道灌注減少和黏膜缺血，從而出現(xiàn)缺氧和高碳酸血癥狀態(tài)，腸黏膜pH值降低，被動(dòng)載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)活性減弱，進(jìn)而導(dǎo)致腸屏障功能障礙，腸道通透性增加，細(xì)菌移位增加［19］。PASINI等［20］研究表明，慢性心力衰竭患者致病性腸道菌數(shù)量明顯增加，并與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)。LUEDDE等［21］基于16SrRNA測序的研究，心力衰竭患者腸道菌群多樣性顯著降低，以及關(guān)鍵腸道細(xì)菌群的下調(diào)，觀察到紅蝽菌科、丹毒絲菌科、疣微菌科的個(gè)體豐度顯著減少，與之一致的是，布勞特氏菌屬、柯林斯氏菌屬及隸屬丹毒絲菌科和疣微菌科的兩個(gè)未知屬的細(xì)菌顯著減少。CUI等［22］通過宏基因組和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)脂多糖生物合成和參與氧化三甲胺生成的微生物基因上調(diào)，丁酸-乙酰乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶（生成丁酸的關(guān)鍵酶）基因下調(diào)。另一項(xiàng)基于12名心力衰竭住院患者的16SrDNA分析報(bào)告表明，心力衰竭患者產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少［23］。短鏈脂肪酸可以為腸上皮細(xì)胞提供能量，也可以作為信號(hào)分子參與代謝、免疫和炎癥反應(yīng)［24］。總而言之，心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展會(huì)造成腸道菌群有益菌減少，致病群增加。

4.2 腸道菌群失調(diào)對心力衰竭發(fā)展的影響雖然許多心力衰竭是特發(fā)性的，但高血壓、糖尿病和冠心病是常見的前驅(qū)疾?。?5］。相關(guān)研究表明，腸道菌群的失調(diào)，會(huì)導(dǎo)致血壓升高、血糖改變和冠心病發(fā)展［26］，而心力衰竭前驅(qū)疾病的發(fā)展會(huì)促使心力衰竭的產(chǎn)生和進(jìn)展。多項(xiàng)研究證實(shí)，腸道菌群失衡后，可導(dǎo)致腸道屏障受損、引發(fā)炎癥、腸黏膜免疫障礙，促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展，其產(chǎn)生的代謝物如氧化三甲胺、短鏈脂肪酸，亦可影響心力衰竭的發(fā)病機(jī)制。心力衰竭患者的心排血量減少導(dǎo)致腸道血流量減少和腸壁增厚，并因腸缺血而對腸上皮細(xì)胞造成損害，這使得細(xì)菌易位，導(dǎo)致內(nèi)毒素濃度增長，如已在水腫性心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)的脂多糖［27］。腸道細(xì)菌細(xì)胞壁產(chǎn)物脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合，引起信號(hào)級聯(lián)增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。TNF-α已被證明，通過促進(jìn)全身炎癥對心力衰竭的進(jìn)展有不利影響［28］。在主動(dòng)脈弓橫斷縮窄致心力衰竭大鼠實(shí)驗(yàn)中，高膽堿飲食的小鼠具有更高的氧化三甲胺水平和更嚴(yán)重的心室重構(gòu)，氧化三甲胺可促進(jìn)心室重構(gòu)，降低左心室泵血功能，增加心肌纖維化［29］。短鏈脂肪酸是腸道微生物發(fā)酵活動(dòng)的主要產(chǎn)物，可通過抗炎［30］及影響腎素分泌、調(diào)節(jié)血壓［31］來改善心力衰竭。

通過腸道菌群與心力衰竭的聯(lián)系，一方面，腸道菌群可能成為治療心力衰竭的新方向。另一方面，腸道菌群對心力衰竭前驅(qū)疾病的影響，為預(yù)防心力衰竭提供了新思路。這同心與小腸表里相合、經(jīng)脈互傳密切相關(guān)。

4.3 改善腸道菌群干預(yù)心力衰竭腸道菌群的改善或逆轉(zhuǎn)已成為心力衰竭研究的熱點(diǎn)，包括飲食干預(yù)、益生菌治療、糞便微生物區(qū)系移植等。短期內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整可以改變腸道微生物區(qū)系的數(shù)量和種類，同時(shí)腸道菌群會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的變化以適應(yīng)飲食的變化［32］。相關(guān)研究表明，接受控制高血壓飲食方式，與接受傳統(tǒng)心力衰竭治療方案的患者相比，3個(gè)月后有更好的6 min步行測試距離和生活質(zhì)量［33］。MARQUES等［34］發(fā)現(xiàn)，與喂食對照飼料的過量鹽皮質(zhì)激素小鼠相比，高纖維飲食和補(bǔ)充乙酸均可顯著減輕心臟纖維化和左心室肥厚。益生菌主要包括雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等，具有抑制炎癥、保護(hù)和修復(fù)腸黏膜屏障、改善腸功能的作用［35］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，布氏酵母菌可以改善慢性心力衰竭患者的左心房內(nèi)徑和左心室射血分?jǐn)?shù)［36］。糞便移植包括采集自己或捐贈(zèng)者的糞便樣本，并將其移植到接收器中，將有益的微生物群落引入患病的腸道中，可恢復(fù)改善腸道的生態(tài)失調(diào)。許多研究正在檢驗(yàn)糞便微生物區(qū)系移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）在治療慢性病方面的有效性，并發(fā)現(xiàn)可能存在超級捐贈(zèng)者現(xiàn)象，也就是說，來自特定捐贈(zèng)者的糞便比來自其他捐贈(zèng)者的糞便更有可能使FMT成功［37］。雖然目前缺乏FMT治療心力衰竭的相關(guān)的臨床研究，但可作為未來研究的一個(gè)方向。

中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，可以調(diào)理腸道菌群，保護(hù)腸黏膜屏障，恢復(fù)腸道微生物多樣性，增強(qiáng)免疫功能。一些含有多糖的中藥具有類似益生菌的作用，可以刺激共生益生菌的生長，如乳桿菌、雙歧桿菌和類桿菌。人參多糖可以增加人體對人參皂苷的吸收，并加快乳桿菌和類桿菌的生長。中藥亦可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，防治腸黏膜損傷。例如，石斛多糖可調(diào)節(jié)腸道免疫屏障功能。相關(guān)研究證實(shí)，小青龍湯可以抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化，并通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系的組成，減輕腸黏膜損傷，緩解心力衰竭的進(jìn)展。黃芪和丹參具有良好的降壓作用，其機(jī)制與改善失衡菌群的結(jié)構(gòu)和組成，增加菌群的豐富度和多樣性有相關(guān)性。

5 小結(jié)

心為君主之官，主血脈、主藏神，心氣推動(dòng)和調(diào)控血液運(yùn)行，營養(yǎng)全身臟腑。若心的生理功能減弱，營養(yǎng)物質(zhì)難以維系小腸正常的生理功能，則容易導(dǎo)致其發(fā)生一系列的病理變化，腸道菌群也因其生理的改變而出現(xiàn)紊亂失調(diào)。小腸為受盛之官，對水谷精微進(jìn)行吸收以維持各臟腑的能量需求，若小腸的生理功能長期受損，心所能攝入的能量難以維持其正常的生理功能時(shí)，其功能會(huì)逐漸降低，進(jìn)而達(dá)到病理狀態(tài)。通過對心力衰竭時(shí)腸道菌群的變化情況、腸道菌群失調(diào)在心力衰竭發(fā)展中的相關(guān)作用及干預(yù)腸道菌群對心力衰竭發(fā)展影響的研究，發(fā)現(xiàn)心力衰竭與腸道菌群在生理與病理上具有一定相關(guān)性，直接影響心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。心與小腸的表里關(guān)系為探討心力衰竭與腸道菌群的關(guān)聯(lián)提供了理論基礎(chǔ)。心力衰竭可破壞腸道菌群的平衡，而腸道菌群的失衡亦可反作用于心力衰竭，進(jìn)一步誘發(fā)或加重心力衰竭，二者的相互作用充分體現(xiàn)和證實(shí)“心與小腸相表里”的中醫(yī)理論。在堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)理論及大量科學(xué)研究的支持下，為臨床進(jìn)一步探索心力衰竭的防治，提供了新思路。